Alpelisibi rintasyövän hoidossa: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Introduction

Rintasyöpä on johtava syöpäsairauksien aiheuttaja ja toiseksi johtava syöpäkuolemien syy naisilla.1 Hormonireseptoripositiivinen, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 -negatiivinen (HR+/HER2-negatiivinen) rintasyöpä muodostaa yli 70 % kaikista rintasyövistä.1 HR+/HER2-negatiivisen metastaattisen rintasyövän hoidossa on viime aikoina tapahtunut paradigman muutos, kun on kehitetty kohdennettuja hoitoja, joiden ansiosta potilaat elävät pidempään ja vähemmän toksisia. Sykliiniriippuvaisen kinaasi 4/6:n estäjät (CDK 4/6i), mukaan lukien palbosiklibi, ribosiklibi ja abemasiklibi, yhdessä joko aromataasinestäjän tai fulvestrantin kanssa ovat mullistaneet HR+/HER2-negatiivisen rintasyöpäkasvaimen hoidon, ja niistä on tullut tavanomainen ensilinjan hoito tässä hoidossa.2-5 Muita hoitovaihtoehtoja HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoidossa ovat estrogeenireseptorin (ER) antagonisti fulvestrantti yksinään ja mTOR:n (mammalian target of rapamycin) estäjä everolimuusi, jotka molemmat ovat osoittautuneet tehokkaiksi hoitomuodoiksi HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoidossa.6,7 Resistenssiä endokriinisille ja kohdennetuille hoidoille esiintyy kuitenkin viime kädessä, ja sen vuoksi tarvitaan uusia hoitostrategioita. Tässä katsauksessa käsittelemme fosfatidylinositoli-3-kinaasi (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) -reitin roolia rintasyövässä ja PI3K:n estäjien kehittämistä rintasyöpäpotilaiden hoitovaihtoehtona. Keskustelemme myös yksityiskohtaisesti Alpelisibistä, ensimmäisestä hyväksytystä PI3K:n estäjästä HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoitoon.

PI3K/AKT/mTOR-reitti ja rintasyöpä

PI3K/AKT/mTOR-reitillä on kriittinen rooli solujen proliferaation, kasvun ja eloonjäämisen säätelyssä. Rintasyövässä on kehitetty terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat näihin kolmeen tärkeään kohtaan tässä reitissä. BOLERO-2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumelääkekontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin mTOR:n estäjää everolimuusia yhdessä eksemestaanin kanssa eksemestaaniin ja lumelääkkeeseen HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoidossa.7 Keskitetyn arvioinnin mukainen etenemisvapaa elossaoloajan mediaani parani 4,1 kuukaudesta 10,6 kuukauteen (HR 0,36, p<0,001).7 AKT:n estäjää kapivasertibia tutkittiin vaiheen II FAKTION-tutkimuksessa.8 Tässä tutkimuksessa verrattiin kapivaseribia ja fulvestranttia sekä fulvestranttia ja lumelääkettä HR+/HER2-negatiivisessa MBC:ssä. PFS:n mediaani oli 10,3 kuukautta kapivasertibiryhmässä verrattuna 4,8 kuukauteen lumelääkeryhmässä (HR 0,58, p= 0,0018).8

PI3K:t ovat lipidikinaasien perhe.9 Reseptorityrosiinikinaasin stimulaatio aktivoi tämän reitin, joka puolestaan käynnistää PI3K:n aktivaation (kuva 1).10 Luokan I PI3K jaetaan edelleen alaluokkiin IA ja IB.11 Luokan IA PI3K:t ovat heterodimeerejä, jotka koostuvat p110α-katalyyttisestä alayksiköstä ja p85-säätelyalayksiköstä.11 PI3K:lla on neljä katalyyttistä isomuotoa, mukaan lukien α, β, γ ja Δ.11 . 11

Kuva 1 On kehitetty terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat PI3K/AKT/mTOR-reitin eri vaiheisiin ja estävät siten solujen proliferaatiota, kasvua ja eloonjäämistä.

PIK3CA on onkogeeni, joka koodaa p110α:n katalyyttistä isomuotoista.11 Kolme yleistä mutaatiota PIK3CA:ssa ovat E545K ja E542K eksonilla 9 ja H1047R eksonilla 20.11 PIK3CA:n mutaatio johtaa p110α:n katalyyttisen isoformin gain of function -aktivoitumiseen, mikä aiheuttaa downstream-vaikutuksen, joka lopulta johtaa solujen sääntelemättömään kasvuun, proliferaatioon ja eloonjäämiseen.11

PIK3CA:n on todettu olevan yksi kolmesta somaattisesta mutaatiosta, joita esiintyy yleisesti rintasyövässä.12 Noin 20-50 prosentissa kaikista rintasyövistä on PIK3CA-mutaatio.11 HR-positiiviset ja HER2-positiiviset rintasyövät ovat kaksi alatyyppiä, joissa tätä mutaatiota esiintyy yleisimmin, ja niiden esiintyvyys on 35 % ja 23 %.11,13 Parempi ymmärrys PIK3CA-mutaation roolista syöpäsolujen kasvussa ja eloonjäämisessä on johtanut sellaisten kohdennettujen terapeuttisten lääkkeiden kehittämiseen, joilla pyritään estämään suoraan PI3K-reittiä.

PI3K:n estäjät

Pan-PI3K:n estäjät

Varhaisiin PI3K:n estäjästrategioihin on kuulunut kaikkien neljän PI3K-isoformin pan-estäminen. Pan-inhibitio voi mahdollisesti olla tehokas useissa eri kasvaintyypeissä, mutta siihen voi liittyä myös suurempi toksisuus.

Buparlisibi

Buparlisibi on suun kautta otettava pan PI3K:n estäjä.14 BELLE-2-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkokontrolloitu lumelääkekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus, jossa arvioitiin buparlisibin tehoa rintasyövässä.14 Tutkimukseen otettiin mukaan 1147 potilasta, joilla oli HR+/HER2-negatiivinen, leikkauskelvoton paikallisesti edennyt syöpä tai MBC ja joiden tauti oli edennyt AI:lla tai sen jälkeen ja jotka olivat saaneet enintään yhden aikaisemman solunsalpaajahoitolinjan. Potilaat satunnaistettiin saamaan fulvestranttihoitoa buparlisibin kanssa tai ilman sitä. Buparlisibin lisääminen paransi PFS:n mediaania koko potilasjoukossa 5,0 kuukaudesta 6,9 kuukauteen (HR 0,78, p=0,00021). Potilailla, joilla PI3K-reitti oli aktivoitunut, PFS:n mediaani oli 6,8 kuukautta yhdistelmäryhmässä verrattuna 4,0 kuukauteen pelkän fulvestrantin ryhmässä (HR 0,76, p=0,014). Yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset yhdistelmäryhmässä olivat kohonneet maksan toimintakokeet (LFT), hyperglykemia ja ihottuma.14

Vaiheen III BELLE-3-tutkimuksessa 432 postmenopausaalista naista satunnaistettiin saamaan fulvestranttihoitoa buparlisibin kanssa tai ilman sitä. Potilailla oli HR+/HER2-negatiivinen paikallisesti pitkälle edennyt tai MBC, joka oli uusiutunut endokriinisen hoidon ja mTOR-inhibiittorin aikana tai sen jälkeen. Buparlisibin lisääminen paransi PFS:n mediaania 1,8 kuukaudesta 3,9 kuukauteen (HR 0,67, p=0,00030). Yleisimpiä asteen 3-4 haittavaikutuksia buparlisibiryhmässä olivat LFT-arvojen kohoaminen, verenpainetauti ja väsymys.15 Toksisuuksien ja turvallisuusongelmien sekä vain vaatimattoman PFS-parannuksen vuoksi tämä lääke ei edennyt jatkokehityksessä.

Piktilisibi

Piktilisibi on niin ikään pan PI3K:n estäjä. Vaiheen II PEGGY-tutkimuksessa satunnaistettiin 183 pre- ja postmenopausaalista potilasta, joilla oli HR+/HER2-negatiivinen MBC, saamaan solunsalpaajahoitoa (paklitakselia) ja joko piktilisibiä tai lumelääkettä. Piktilisibin lisääminen ei parantanut PFS:ää tilastollisesti merkitsevästi. Hoitotarkoituksessa (ITT-populaatiossa) PFS:n mediaani oli lumelääkeryhmässä 7,8 kuukautta verrattuna 8,2 kuukauteen, kun siihen lisättiin piktilisibiä (HR 0,95, p = 0,83). Potilailla, joilla oli PIK3CA-mutaatio, PFS:n mediaani oli 5,8 kuukautta lumelääkeryhmässä verrattuna 7,3 kuukauteen piktilisibin lisäyksellä (HR 1,06, p = 0,88). Piktilisibiin liittyi useammin vakavia AE:itä ja annoksen pienentämisiä/keskeytyksiä lumelääkkeeseen verrattuna.16

Isoformispesifiset PI3K:n estäjät

Isoformispesifiset PI3K:n estäjät voivat tarjota mahdollisuuden suurempiin annoksiin ja mahdollisesti suurempaan tehoon pienemmällä toksisuudella verrattuna pan PI3K:n estäjiin.11 Taselisibi on beetaa säästävä PI3K:n estäjä, jota tutkittiin vaiheen III kliinisessä SANDPIPER-tutkimuksessa.17 Tässä tutkimuksessa 516 postmenopausaalista naista satunnaistettiin saamaan fulvestrantti ja lumelääke tai fulvestrantti ja taselisibi. Yhdistelmähoitoryhmä paransi tutkijan arvioimaa PFS:ää 5,4 kuukaudesta 7,4 kuukauteen (HR 0,70, p = 0,0037). Yleisimpiä asteen 3/4 haittavaikutuksia olivat ripuli, hyperglykemia, koliitti ja stomatiitti.17

Alpelisibi (NVP-BYL719) on suun kautta biologisesti käytettävissä oleva selektiivinen PI3K-alfan estäjä.10 Tämän lääkkeen turvallisuus ja siedettävyys kuvattiin ensimmäisen kerran in vivo PIK3CA-mutaation omaavissa kiinteissä kasvaimissa.10 Tämä johti jatkotutkimuksiin, joissa arvioitiin alpelisibin roolia PIK3CA-mutaation omaavassa rintasyövässä.

Alpelisibi PIK3CA-mutaation omaavan rintasyövän hoidossa

Alpelisibin siedettävyyden ja tehon osoittaneiden prekliinisten tietojen jälkeen tehtiin ensimmäinen ihmisillä tehty vaiheen Ia tutkimus, jossa osoitettiin alpelisibin teho ja siedettävyys PIK3CA:n muuttuneissa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa.18 Tutkimukseen osallistui 134 potilasta, joilla oli leikkauskelvoton pitkälle edennyt kiinteä kasvain. Yleisimmät kiinteät kasvaintyypit olivat rinta- (26,9 %), paksu- ja peräsuolen (26,1 %) sekä pään ja kaulan alueen (14,2 %) kasvaimet. Tulokset osoittivat suotuisan turvallisuusprofiilin 400 mg:n vuorokausiannokseen ja 150 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettavaan annokseen asti. Objektiivinen kasvainvaste havaittiin 270 mg:n tai sitä suuremmalla annoksella kerran vuorokaudessa. Kokonaisvaste havaittiin 8 potilaalla (6,0 %), osittainen vaste seitsemällä potilaalla ja yksi täydellinen vaste. HR+/HER2-negatiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden PFS:n mediaani oli 5,5 kuukautta. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat hyperglykemia (52 %), pahoinvointi (51 %), ruokahalun väheneminen (42 %), ripuli (40 %) ja oksentelu (31 %). Annoksen suurentamisvaiheessa annosta rajoittavia toksisuuksia esiintyi yhteensä yhdeksällä potilaalla. DLT-oireita olivat hyperglykemia (n=2 annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa ja n=4 annoksella 200 mg kahdesti vuorokaudessa), pahoinvointi (n=2 annoksella 450 mg kerran vuorokaudessa) ja yhdistetty hyperglykemia ja hypofosfatemia (n=1 annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa).18

Kuten aiemmin todettiin, PIK3CA-mutaation esiintyvyys HR+-rintasyövässä on noin 35 %.11,13 PIK3K:n eston alpelisibillä on osoitettu aiheuttavan estrogeenireseptorin transkription lisääntymistä rintasyöpäsoluissa.19 Tämän vuoksi yksi strategia, jota on tutkittu, on PI3K:n estäjän yhdistäminen endokriiniseen hoitoon PIK3CA-mutaation omaavissa HR+-rintasyövissä, jotta saavutettaisiin parempi pysyvä hoitovaste verrattuna pelkkään endokriiniseen hoitoon.20 Vaiheen Ib tutkimuksessa alpelisibin nousevia kerran päivässä annosteltavia annoksia (300 mg, 350 mg ja 400 mg) yhdessä kiinteän annoksen fulvestrantin (500 mg) kanssa tutkittiin 87:llä postmenopausaalisella naisella, joilla oli PIK3CA-muunnettu tai PIK3CA-villiintynyt HR-positiivinen rintasyövän kasvain.20 Potilaat olivat saaneet mediaanina viisi aiempaa antineoplastista hoitolinjaa. Suurin siedetty annos (MTD) oli 400 mg, ja kerran vuorokaudessa annettava 300 mg:n annos määritettiin suositelluksi vaiheen 2 annokseksi. PIK3CA-muutosryhmän PFS:n mediaani alpelisibillä oli 9,1 kuukautta (95 % CI, 6,6-14,6) verrattuna 4,7 kuukauteen (95 % CI, 1,9-5,6) villityyppiryhmässä. Kokonaisvaste PIK3CA-muutosryhmässä oli 29 % ja villityyppiryhmässä ei havaittu objektiivista kasvainvastetta. Yleisimpiä asteen 3-4 haittavaikutuksia alpelisibin 400 mg kerran vuorokaudessa annostelun yhteydessä olivat hyperglykemia (22 %) ja makulopapulaarinen ihottuma (13 %).20

Kun alpelisibin tehosta ja siedettävyydestä monoterapiana ja yhdistelmänä endokriinisen hoidon kanssa oli saatu näyttöä, suoritettiin vaiheen 3 tutkimus näiden tulosten vahvistamiseksi entisestään.21 SOLAR -1-tutkimus oli satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, jossa pyrittiin arvioimaan alpelisibin ja fulvestrantin tehoa ja turvallisuutta PIK3CA-mutaatiota sairastavilla HR+/HER2-negatiivisilla potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa hormonihoitoa, mutta eivät aiempaa solunsalpaajahoitoa.21 Tutkimukseen osallistui yhteensä 572 potilasta, joista 341:llä oli PIK3CA-mutaatio. 20 kuukauden mediaaniseurannassa PIK3CA-mutaatiota sairastavien potilaiden PFS:n mediaani oli 11,0 kuukautta alpelisibin ja fulvestrantin yhdistelmäryhmässä verrattuna 5,7 kuukauteen pelkkää fulvestranttia saaneiden potilaiden ryhmässä (HR 0,65, p<0,001). PIK3CA-mutaatiota sairastavien potilaiden kokonaisvasteosuus oli 26,6 % yhdistelmäryhmässä verrattuna 12,8 %:iin pelkän fulvestrantin ryhmässä. Yleisimpiä asteen 3-4 haittavaikutuksia alpelisibiä ja fulvestranttia sisältäneessä kohortissa olivat hyperglykemia (36,6 %) ja ihottuma (9,9 %). Luokan 3 ripulia esiintyi 6,7 %:lla yhdistelmäryhmän potilaista. Luokan 4 ripulia ei raportoitu. Yhdistelmäryhmässä keskeyttämisprosentti oli 25 % verrattuna 4,2 %:iin pelkkää fulvestranttia saaneiden ryhmässä.21 SOLAR-1-vaiheen 3 tutkimuksen tulokset johtivat siihen, että FDA hyväksyi 24. toukokuuta 2019 alpelisibin yhdistelmähoidon yhdessä fulvestrantin kanssa postmenopausaalisille naisille ja miehille, joilla on HR+/HER2-negatiivinen, PIK3CA-mutaatioita omaava pitkälle edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen, kun se on edennyt endokriiniseen hoitoon perustuvalla hoidolla annetulla hoidolla hoidetun hoidon edetessä tai hormonipohjaisen hoidon edettyä.19

Resistenssimekanismit ja alpelisibin tehostuneen vasteen mekanismit

PI3K-inhibiittoreiden resistenssimekanismeja on useita. Isomuodolle spesifisten PI3K:n estäjien, kuten alpelisibin, vaikutus voidaan kiertää aktivoimalla muita isomuotoja ja edistämällä siten PI3K/AKT/mTOR-reitin alavirtaan suuntautuvaa signalointia.22 Muita mekanismeja ovat muun muassa alavirtaan suuntautuvien efektoreiden, kuten AKT:n tai mTOR:n, aktivoituminen.22

PTEN:n menettämisen on myös osoitettu olevan PI3K:n estäjien resistenssin syy. Eräässä tutkimuksessa analysoitiin kiertävää kasvain-DNA:ta (ctDNA) ja kasvainkudosta HR+/HER2-negatiivista MBC:tä sairastavilta potilailta, jotka osallistuivat vaiheen I/II tutkimukseen, jossa tutkittiin alepelisibiä yhdessä AI:n kanssa.23 Kirjoittajat pyrkivät tunnistamaan resistenssimekanismeja, jotka selittäisivät sen, miksi osajoukolta potilaita puuttui kliininen hyöty alepelisibistä ja miksi he etenivät hoidon aloittamisen jälkeen nopeasti. Kliinistä hyötyä havaittiin vain potilailla, joilla oli PIK3CA-mutaatio. CtDNA:n avulla tunnistettiin sitten PTEN-mutaatiot 25 prosentilla potilaista. Kolmella näistä potilaista oli PTEN-menetys hoitoa edeltävissä näytteissä, ja kaikilla heistä tauti eteni nopeasti alpelisibi- ja AI-hoidon aloittamisen jälkeen. Kasvainksenograftimalleissa havaittiin myös, että ESR1:n mutaatiot johtivat nopeaan etenemiseen alpelisibi- ja AI-hoidon aloittamisen jälkeen. Tämä tukee edelleen ajatusta siitä, että PI3K- ja ER-signaloinnin välillä on ristikkäistä keskustelua ja että mutaatiot ESR1:ssä voivat entisestään edistää resistenssiä ja myötävaikuttaa taudin etenemiseen.23

Vaikka on olemassa alpelisibin resistenssimekanismeja, on olemassa myös mekanismeja, jotka tehostavat vastetta tälle hoidolle. 10-15 % kaikista PIK3CA-mutaatioita sisältävistä kasvaimista kaikissa syöpätyypeissä sisältää useita PIK3CA-mutaatioita, pääasiassa kaksinkertaisia PIK3CA-mutaatioita.24 Kaksinkertaisia PIK3CA-mutaatioita esiintyy yleisesti HR+/HER2-negatiivisissa rintasyövissä. Kaksoismutaatioiden on osoitettu cis-suhteessa lisäävän PI3K-reitin jälkeistä signalointia ja solujen/kasvaimen proliferaatiota verrattuna yksittäisiin mutaatioihin. PIK3CA-mutaatioiden havaitsemiseksi tehtiin analyysi, jossa tarkasteltiin SANDPIPER-tutkimuksen ctDNA:ta. Potilailla, joilla oli yksittäinen PIK3CA-mutaatio ja jotka saivat taselisibiä, kokonaisvasteosuus oli 18,1 %. Mutta potilailla, joilla oli useita PIK3CA-mutaatioita ja jotka saivat taselisibiä, kokonaisvasteprosentti oli 30,2 %.24

Kokonaisuutena edellä mainitut tiedot viittaavat siihen, että PIK3CA:n lisäksi muiden mutaatioiden (esim. ESR1, PTEN) tunnistaminen ja yksilöllisten PIK3CA-mutaatioiden lukumäärän kvantifioiminen voi olla tarpeen räätälöityjen hoitostrategioiden luomiseksi potilailla, joilla on HR+/HER2-negatiivinen MBC.

PIK3CA-mutaatiotestaus

FDA on hyväksynyt Therascreen® PIK3CA-mutaatiomäärityksen PIK3CA-mutaation havaitsemiseen potilailla.25 Tätä diagnostista testiä käytettiin SOLAR-1-tutkimuksessa, ja se havaitsee 11 PIK3CA-mutaatiota kasvainkudosnäytteistä ja/tai ctDNA:sta.21 PIK3CA-mutaatioiden heterogeenisuus rintasyövässä on kuitenkin huomattavaa, ja rintasyövässä saattaa olla muitakin PIK3CA-mutaatioita, joilla on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia ja joita ei havaita Therascreen®-määrityksellä. Eräässä tutkimuksessa Therascreen®-paneelilla havaittiin neljä yleistä PIK3CA-mutaatiota (H1047R, E545K, E542K, H1047L), jotka muodostivat 67 prosenttia kaikista tutkimusaineiston PIK3CA-mutaatioista.25 Lisäksi Therascreen®-määrityksen osoitettiin havaitsevan 80 prosenttia potilaista, joilla on tunnettu PIK3CA-mutaatio. Potilailla, joilla tiedetään olevan kaksinkertainen PIK3CA-mutaatio, Therascreen®-määritys tunnisti molemmat PIK3CA-mutaatiot vain 5 prosentilla potilaista.25 Tämä tutkimus osoittaa Therascreen®-määrityksen rajoitukset, ja mahdollisesti 20 prosenttia potilaista, joilla on tiedossa oleva PIK3CA-mutaatio, jää havaitsematta. Lisäksi on epäselvää, mikä on alpelisibihoidon kliininen merkitys ja hyöty potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatioita, joita ei tunnisteta Therascreen®-määrityksellä, mutta jotka voidaan havaita muilla seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksillä.

Hoito/ Turvallisuus ja toksisuus

Alpelisibin aloitusannos on 300 mg kerran päivässä. Käytettävissä on kaksi annosvähennystä, jotka ovat 250 mg kerran vuorokaudessa ja 200 mg kerran vuorokaudessa. Fulvestrantti annetaan 500 mg IM-valmisteena päivinä 1, 15 ja 29 ja sen jälkeen kerran kuukaudessa.19

Alpelisibiä saaneilla potilailla havaitut yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset olivat hyperglykemia, vaikea ihoreaktio ja ripuli. Muita FDA:n lääkemääräystiedoissa lueteltuja haittavaikutuksia olivat vakava yliherkkyys ja pneumoniitti. Näitä haittavaikutuksia varten on laadittu erityiset seurantaohjeet. Kaikilta potilailta on mitattava paastoplasman glukoosi (FPG) ja HbA1C ennen alpelisibihoidon aloittamista. FPG:tä seurataan tämän jälkeen kerran viikossa kahden ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen vähintään neljän viikon välein. HbA1c-arvoa seurataan 3 kuukauden välein ja kliinisen tarpeen mukaan. SOLAR-1-tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla oli aiemmin ollut kontrolloitu tyypin 2 diabetes, mutta tyypin 1 ja kontrolloimaton tyypin 2 diabetes jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Potilaille, joille kehittyy vähintään asteen 1 hyperglykemia, suositellaan hyperglykemian vastaisen hoidon aloittamista tai tehostamista.19

Vaikeita ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS), raportoitiin 0,4 %:lla SOLAR-1-tutkimuksen potilaista ja 1,1 %:lla potilaista. Potilaille, joille saattaa kehittyä ihoreaktio, on annettu erityiset ohjeet, mukaan lukien paikallisten ja/tai suun kautta otettavien kortikosteroidien ja suun kautta otettavien antihistamiinien antaminen sekä alpelisibin käytön keskeyttäminen tai pysyvä lopettaminen. SOLAR-1-tutkimuksen potilaiden alaryhmässä 86 potilasta sai profylaksiaa, johon sisältyi antihistamiinia, ja kaikenasteisen ihottuman esiintyvyys oli 27 % verrattuna 54 %:iin koko väestössä. Vastaavasti asteen 3 ihottuman esiintyvyys oli 12 % ennaltaehkäisevää antihistamiinia saaneiden potilaiden ryhmässä verrattuna 20 %:iin koko väestössä. Siksi profylaktista antihistamiinihoitoa on harkittava alpelisibia aloittavilla potilailla.19

Kaikkien asteiden ripulia esiintyi 58 %:lla SOLAR-1-tutkimuksen potilaista, ja 6,7 %:lla potilaista esiintyi asteen 3 ripulia. Luokan 4 ripulia ei esiintynyt yhtään jaksoa. Ripulin hoitosuosituksiin kuuluu ripulilääkityksen aloittaminen ja/tai tehostaminen sekä alpelisibihoidon keskeyttäminen.19

Pneumoniitti on harvinaisempi haittavaikutus, sillä sitä esiintyi SOLAR-1-tutkimuksessa 1,8 %:lla alpelisibiä saaneista potilaista. Oireet, kuten hengenahdistus, yskä tai interstitiaaliset infiltraatit radiologisessa tutkimuksessa, herättävät huolta pneumoniitista alpelisibiä saavilla potilailla. Alpelisibin pysyvä lopettaminen on suositeltavaa kaikille potilaille, joille kehittyy pneumoniitti.19

Tulevaisuuden suuntaviivat

CDK 4/6i (palbosiklibi, ribosiklibi tai abemasiklibi) yhdessä joko AI:n tai fulvestrantin kanssa on HR+/HER2-negatiivisen MBC:n tavanomainen hoitomuoto ensimmäisen linjan hoidossa.2-5 Parempi ymmärrys PI3K:n/AKT:n/mTOR:n kulkureitistä on johtanut siihen, että on ryhdytty kehittämään nimenomaan tähän kulkureittiin tähtääviä hoitoja. Taulukossa 1 esitellään parhaillaan käynnissä olevia kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan muita tähän reittiin kohdistuvia hoitostrategioita.

Taulukko 1 Käynnissä olevat kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan PI3K/AKT/mTOR-reittiin kohdistuvia terapioita

SOLAR-1-tutkimuksessa vain 5-6 % potilaista kaikissa ryhmissä sai aiempaa hoitoa jollakin CDK 4/6i:lla.21 Alpelisibi on hyväksytty yhdistelmähoitona fulvestrantin kanssa potilailla, joilla endokriininen hoito on edennyt.19 Tämä herättää kysymyksen alpelisibin roolista potilailla, joilla CDK 4/6i on edennyt. Kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä tämän kysymyksen selvittämiseksi. Hiljattain raportoitiin ensimmäiset tulokset BYLieve-tutkimuksesta.26 Tässä vaiheen II avoimessa, ei-vertailevassa tutkimuksessa arvioidaan alpelisibin merkitystä HR+/HER2-negatiivisen PIK3CA-mutaation omaavan MBC:n hoidossa. Ensimmäisissä tuloksissa raportoitiin niiden potilaiden kohortista, jotka saivat välittömästi edeltävää CDK 4/6i + AI-hoitoa ja jatkoivat alpelisibiä + fulvestranttihoitoa. Kuuden kuukauden kohdalla niiden potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 50,4 % (95 % CI, 41,2-59,6).26 Muita kohortteja odotetaan raportoitavaksi, mukaan lukien potilaat, joilla oli välitön aiempi hoito CDK 4/6i + fulvestrantti, systeeminen solunsalpaajahoito tai endokriininen hoito.

Alpelisibiä on tutkittu myös HER2-positiivisessa rintasyövässä. HER2-monistumista ja PIK3CA-mutaatiota esiintyy rintasyövässä usein samanaikaisesti. Tämän samanaikaisen esiintymisen on osoitettu heikentävän vastetta HER2-suuntautuneisiin hoitoihin.27 Hanker ja kollegat kehittivät hiirimallin HER2+ ja PIK3CA-mutaation omaavista rintasyövistä. Havaittiin, että HER2:n monistuminen ja PIKCA-mutaatio yhdessä nopeuttivat taudin etenemistä ja antoivat resistenssin herceptiinille yksinään ja yhdessä pertutsumabin ja lapatinibin kanssa. Mielenkiintoista oli, että resistenssi voitettiin PI3K-inhibiittorihoidolla.27 Jainin ja kollegoiden tekemässä vaiheen I tutkimuksessa HER+ MBC-potilaita, joilla taksaani- ja trastutsumabihoito oli edennyt, hoidettiin alpelisibillä yhdessä T-DM1:n kanssa.28 Tutkimukseen osallistui 17 potilasta, ja aiempien hoitojen mediaanimäärä oli kolme. Niillä neljällätoista potilaalla, joiden vaste voitiin arvioida, kokonaisvaste oli 43 %. Yleisimpiä toksisuuksia olivat väsymys, ihottuma, trombosytopenia ja anemia, hyperglykemia, kohonneet maksaentsyymit ja ruoansulatuskanavan toksisuudet.28 Nämä tutkimukset osoittavat lupaavia tuloksia alpelisibin käytöstä HER2-positiivisen rintasyövän hoidossa, mutta lisätutkimuksia on tehtävä näiden tulosten vahvistamiseksi.

Johtopäätökset

PID3K/mTOR-reitillä on tärkeä rooli solujen kasvussa, proliferaatiossa ja eloonjäämisessä. Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän reitin estäminen voi olla keskeinen hoitostrategia HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoidossa. Alpelisibi on ensimmäinen PI3Ki, joka on hyväksytty HR+/HER2-negatiivisen MBC:n hoitoon potilailla, joilla on PIK3CA-mutaatio ja jotka ovat saaneet aiempaa endokriinistä hoitoa19 Lisätutkimuksia on tehtävä sen arvioimiseksi, mikä on alpelisibin merkitys aiemmin CDK 4/6i:llä hoidetuilla potilailla ja mikä on sen merkitys rintasyövän muissa alatyypeissä, mukaan lukien HER2-positiivinen tauti. Alpelisibin kehittäminen lisää HR+/HER2-negatiivista MBC:tä sairastavien potilaiden muita kuin kemoterapiavaihtoehtoja ja on jälleen yksi osoitus syövän hoidon siirtymisestä kohti yksilöllistä lääketiedettä ja kohdennettuja terapioita.