Altoprev

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Lovastatiini on laktoni, joka hydrolysoituu helposti in vivo vastaavaksi β-hydroksihapoksi, joka on HMG-CoA-reduktaasin, HMG-CoA:n muuntumista mevalonaatiksi katalysoivan entsyymin, voimakas estäjä. HMG-CoA:n muuntuminen mevalonaatiksi on varhainen vaihe kolesterolin biosynteettisessä polussa.

Farmakodynamiikka

Lovastatiini sekä jotkin sen metaboliitit ovat farmakologisesti aktiivisia ihmisillä. Maksa on ensisijainen vaikutuspaikka ja kolesterolisynteesin ja LDL-puhdistuman pääpaikka.

Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) osallistuminen aterogeneesiin on hyvin dokumentoitu kliinisissä ja patologisissa tutkimuksissa sekä monissa eläinkokeissa. Epidemiologisissa ja kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että korkeat LDL-C- ja matalat suuren tiheyden lipoproteiinikolesterolipitoisuudet (HDL-C) ovat molemmat yhteydessä sepelvaltimotautiin. Sepelvaltimotautiin sairastumisen riski on kuitenkin jatkuva ja porrastettu kolesterolitasojen vaihteluvälillä, ja monia sepelvaltimotautitapahtumia esiintyy potilailla, joiden kokonaiskolesteroli- (Total-C) ja LDL-C-pitoisuudet ovat tämän vaihteluvälin alemmassa päässä.

Välittömästi vapautuvien lovastatiinitablettien on osoitettu vähentävän kohonneita LDL-C-pitoisuuksia. LDL muodostuu erittäin pienitiheyksisestä lipoproteiinista (VLDL) ja kataboloituu pääasiassa korkean affiniteetin LDL-reseptorin kautta. Välittömästi vapautuvan lovastatiinin LDL-pitoisuutta alentavan vaikutuksen mekanismiin voi liittyä sekä VLDL-C-pitoisuuden pieneneminen että LDL-reseptorin induktio, joka johtaa LDL-C:n tuotannon vähenemiseen ja/tai lisääntyneeseen kataboliaan. HDL:n nostamisen tai TG:n alentamisen itsenäistä vaikutusta sepelvaltimo- ja sydän- ja verisuonitautien sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiin ei ole määritetty. Välittömästi vapautuvan lovastatiinin vaikutuksia lipoproteiini(a)- , fibrinogeeni- ja tiettyihin muihin sepelvaltimotaudin riippumattomiin biokemiallisiin riskimarkkereihin ei tunneta.

Farmakokinetiikka

Asabsorptio

Levastatiinin ilmaantuminen plasmaan Altoprev® -pitkitetystä depottablettipakkauksesta on hitaampaa ja pitkäkestoisempaa lovastatiini-välittömästi vapautuvaan valmisteeseen verrattuna.

Altoprev®-valmisteella tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa mitattiin lovastatiinin (pro-lääke), lovastatiinihapon (aktiivinen lääke) ja HMG-CoA-reduktaasin kokonais- ja aktiivisten estäjien systeemisiä pitoisuuksia. Taulukossa 3 on yhteenveto farmakokineettisistä parametreista 12:lla hyperkolesterolemiapotilaalla vakiintuneessa tilassa 28 hoitopäivän jälkeen vertailtaessa Altoprev® 40 mg:aa välittömästi vapautuvaan lovastatiiniin 40 mg:aan.

Taulukko 3 Altoprev® vs. Lovastatin Immediate-Release (IR ) (Vakaan tilan farmakokineettiset parametrit päivänä 28)

LA

Lääke	Cmax (ng/ml)				Cmin (ng/ml)				Tmax (h)		AUC0-24 h (ng- hr/ml)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4.3	14.2	11.8	77	87	263	171
Lovastatin IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatiini, LA = lovastatiinihappo, TI = HMG-CoA:n reduktaasin inhibiittorien kokonaismäärä, AI = HMG-CoA:n reduktaasin aktiiviset inhibiittorit, Cmax = korkein havaittu pitoisuus plasmassa, Cmin = pohjakonsentraatio t = 24 tunnin kuluttua annostelusta, Tmax =t ime, jolloin Cmax esiintyi, AUC0-24hr = plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajankohdasta 0-24 tunnin kuluttua annostelusta, laskettuna lineaarisen trapetsisäännön avulla. * Annetaan nukkumaan mennessä. ** Annosteltiin ilta-aterian yhteydessä.

Kuvassa 1 on esitetty lovastatiinin ja lovastatiinihapon keskimääräiset pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa potilailla Altoprev®:n tai lovastatiinia välittömästi vapauttavan lääkkeen moninkertaisten annosten jälkeen päivänä 28.

Kuva 1: Lovastatiinin ja lovastatiinihapon keskimääräiset (SD) pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa hyperkolesterolemiapotilailla (n=12) Altoprev®:n tai välittömästi vapautuvan lovastatiinin 28 päivän annon jälkeen

Alttoprev®:n pidennetylle lääkeannokselle on ominaista pidennetty imeytymisvaihe, joka johtaa pidempään Tmax-arvoon ja alhaisempaan Cmax-arvoon lovastatiinille (pro-lääke) ja sen päämetaboliitille, lovastatiinihapolle, verrattuna välittömästi vapautuvaan lovastatiiniin.

Lovastatiinin (pro-lääke) biologinen hyötyosuus AUC0-24hr-arvolla mitattuna oli Altoprev®:llä suurempi kuin välittömästi vapautuvalla lovastatiinilla (kemiallisella määrityksellä mitattuna), kun taas HMG-CoA-reduktaasin kokonais- ja aktiivisten inhibiittorien biologinen hyötyosuus vastasi välittömästi vapautuvan lovastatiinin biologista hyötyosuutta (entsymaattisella määrityksellä mitattuna).

Kerran päivässä annosteltaessa aktiivisten ja kokonaisinhibiittorien AUC-arvojen keskiarvot vakaassa tilassa olivat noin 1,8-1,9-kertaiset kerta-annoksen jälkeisiin arvoihin verrattuna. Lovastatiinialtistuksen kertymissuhde oli 1,5 Altoprev®:n moninkertaisten päivittäisten annosten jälkeen verrattuna kemiallisella määrityksellä mitattuun kerta-annoksen kertymissuhteeseen. Altoprev® näyttää olevan annoslineaarinen annoksilla 10 mg:sta 60 mg:aan vuorokaudessa.

Kun Altoprev® annettiin aterian jälkeen, lovastatiinin ja lovastatiinihapon pitoisuudet plasmassa olivat noin 0,5 -0,6-kertaiset verrattuna niihin, jotka havaittiin, kun Altoprev® annettiin paastotilassa, mikä osoittaa, että ruoka vähentää Altoprev®:n biologista hyötyosuutta. Altoprev®:n biologisen hyötyosuuden ja aterioiden jälkeisen annostelun välillä oli yhteys. Biosaatavuus pieneni seuraavissa olosuhteissa (suuremmasta biologisesta hyötyosuudesta pienempään biologiseen hyötyosuuteen) seuraavassa järjestyksessä: yön yli paastossa, ennen nukkumaanmenoa, päivällisen yhteydessä ja runsasrasvaisen aamiaisen yhteydessä. Monikeskuksisessa, satunnaistetussa, rinnakkaisryhmätutkimuksessa potilaille annettiin 40 mg Altoprev®-valmistetta kolmeen eri aikaan; ennen aamiaista, päivällisen jälkeen ja nukkumaanmenoaikaan. Vaikka lipidimuutosten laajuudessa ei ollut tilastollista eroa kolmen ryhmän välillä, LDL-C:n ja TG:n pitoisuudet pienenivät lukumääräisesti enemmän ja HDL-C:n pitoisuudet kasvoivat, kun Altoprev® annettiin nukkumaanmenoaikaan. Tämän tutkimuksen tulokset esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4 Altoprev® 40 mg (pienimmän neliösumman keskimääräiset prosentuaaliset muutokset lähtötilanteesta loppupisteeseen 4 viikon hoidon jälkeen*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Ennen aamiaista	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Lounaan jälkeen	-34.1%	7.4 %	-23.6 %	-11.2 %
Ennen nukkumaanmenoa	-36.9 %	11.1 %	-25.5 %	-19,7 %
N = 22 ennen aamiaista -ryhmässä, N = 23 päivällisen jälkeen -ryhmässä ja N = 23 ennen nukkumaanmenoa -ryhmässä. *Kaikki muutokset lähtötasosta ovat tilastollisesti merkitseviä.

Vakioidussa tilassa ihmisillä lovastatiinin biologinen hyötyosuus Altoprev®:n antamisen jälkeen oli 190 % verrattuna välittömästi vapautuvaan lovastatiiniin.

Lovastatiini välittömästi vapautuvana

Lovastatiini välittömästi vapautuvana

Lovastatiinin imeytyminen arvioituna laskimonsisäiseen vertailuannokseen suhteutettuna jokaisella neljästä testatusta eläinlajeista oli keskimäärin n. 30 % oraalisen annoksen annosta. Ihmiselle suun kautta annetun 14C-merkityn lovastatiiniannoksen jälkeen 10 % annoksesta erittyi virtsaan ja 83 % ulosteeseen. Jälkimmäinen edustaa imeytyneitä lääkeaine-ekvivalentteja, jotka erittyivät sappeen, sekä imeytymätöntä lääkettä. Neljällä hyperkolesterolemiapotilaalla tehdyssä kerta-annostutkimuksessa arvioitiin, että alle 5 % suun kautta otetusta lovastatiiniannoksesta pääsee aktiivisina inhibiittoreina yleiseen verenkiertoon.

Jakaantuminen

Kumpaakin lovastatiinia ja sen β-hydroksihappometaboliittia sitoo runsaasti (>95 %) ihmisen plasman proteiineihin. Eläinkokeet osoittivat, että lovastatiini läpäisee veri-aivoesteen ja istukkaesteen.

Eläinkokeissa oraalisen annostelun jälkeen lovastatiinilla oli suuri selektiivisyys maksaan, jossa se saavutti huomattavasti korkeammat pitoisuudet kuin muissa kuin kohdekudoksissa.

Lovastatiinille tapahtuu laajamittainen ensikierron ekstraktio maksassa, joka on lovastatiinin ensisijainen vaikutuskohta, minkä jälkeen lääkeaine-ekvivalentit erittyvät sappeen. Lovastatiinin laajan maksan uuttumisen seurauksena lääkkeen saatavuus yleiseen verenkiertoon on vähäistä ja vaihtelevaa.

Aineenvaihdunta

Altoprev®:llä ei ole tehty aineenvaihduntatutkimuksia.

Lovastatiini

Lovastatiini on laktoni, joka hydrolysoituu helposti in vivo vastaavaksi β-hydroksihapoksi, joka on HMG-CoA-reduktaasin voimakas estäjä. HMG-CoA-reduktaasin eston perusteella farmakokineettisissä tutkimuksissa määritetään β-hydroksihapon metaboliitit (aktiiviset inhibiittorit) ja emäshydrolyysin jälkeen aktiiviset plus piilevät inhibiittorit (kokonaisinhibiittorit) plasmassa lovastatiinin antamisen jälkeen.

Henkilön plasmassa esiintyvät tärkeimpiä aktiivisia metaboliitteja ovat lovastatiinin β-hydroksihappo, sen 6′-hydroksidijohdannainen ja kaksi muuta metaboliittia. Myopatian riskiä lisäävät korkeat HMG-CoA-reduktaasin estäjäaktiivisuuden pitoisuudet plasmassa. Voimakkaat CYP3A:n estäjät voivat nostaa HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuuden tasoja plasmassa ja lisätä myopatian riskiä.

Lovastatiini on CYP3A4:n substraatti . Greippimehu sisältää yhtä tai useampaa komponenttia, jotka estävät CYP3A:ta ja voivat nostaa CYP3A4:n metaboloimien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Eräässä tutkimuksessa1 10 koehenkilöä nautti 200 ml kaksoisvahvuudeltaan kaksinkertaista greippimehua (yksi tölkki pakastemehutiivistettä laimennettuna yhdellä eikä kolmella tölkillä vettä) kolme kertaa päivässä kahden päivän ajan ja lisäksi 200 ml kaksoisvahvuudeltaan kaksinkertaista greippimehua yhdessä ja 30 ja 90 minuuttia 80 mg:n lovastatiinin kerta-annoksen jälkeen kolmantena päivänä. Tämä greippimehukuuri johti lovastatiinin ja sen beetahydroksihappometaboliitin (mitattuna pitoisuus-aikakäyrän alapuolella olevalla pinta-alalla) pitoisuuksien keskimääräiseen kasvuun 15-kertaiseksi ja 5-kertaiseksi (mitattuna kemiallisella määrityksellä – nestekromatografia/tandem-massaspektrometria). Toisessa tutkimuksessa 15 koehenkilöä nautti kolmena peräkkäisenä päivänä aamiaisen yhteydessä yhden 8 unssin lasillisen yhden vahvuisen greippimehun (yksi tölkki pakastettua tiivistettä laimennettuna kolmella tölkillä vettä) ja kerta-annoksen 40 mg lovastatiinia kolmannen päivän iltana. Tämä greippimehukuuri johti siihen, että HMG-CoA-reduktaasin aktiivisen ja kokonais-HMG-CoA-reduktaasin estoaktiivisuuden keskimääräinen pitoisuus plasmassa (mitattuna pitoisuus-aikakäyrän alapuolella olevalla pinta-alalla) nousi 1,34-kertaiseksi ja 1,36-kertaiseksi sekä lovastatiinin ja sen β-hydroksihappometaboliitin (mitattuna kemiallisella määrityksellä – nestekromatografia/tandem-massaspektrometrialla) keskimääräinen pitoisuus plasmassa (mitattuna pitoisuus-aikakäyrän alapuolella olevalla pinta-alalla) nousi 1,94-kertaiseksi ja vastaavasti 1,57-kertaiseksi. Näissä kahdessa tutkimuksessa käytettyjen greippimehun määrien välisten määrien vaikutusta lovastatiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

TAULUKKO 5 Muiden lääkeaineiden vaikutus lovastatiinialtistukseen, kun molemmat olivat ko-annosteltu

Yhdessä annosteltu lääke tai greippimehu	Yhdessä annostellun lääkkeen tai greippimehun annostelu	Lovastatiinin annostelu	AUC-suhde* (yhdessä annostellun lääkeaineen kanssa / ilman sitä) Ei vaikutusta = 1.00		Cmax-suhde* (yhdessä / ilman samanaikaisesti annettua lääkettä) Ei vaikutusta = 1.00
			Lovastatiini	Lovastatiinihappo†	Lovastatiini	Lovastatiinihappo†
Vasta-aiheinen lovastatiinin kanssa,
Itrakonatsoli‡	200 mg QD 4 päivän ajan	40 mg päivänä 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD 4 päivän ajan	40 mg päivänä 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Vältä lovastatiinin kanssa,
Syklosporiini	Ei kuvattuß	10 mg QD 10 päivän ajan 10. päivänä	3- 5-kertainen	NRà	NRà	NRà
Gemfibrotsiili	600 mg BID 3 päivän ajan	40 mg 3. päivänä	0.96	2.80	0.88	2.81
Grapefruit Juice¶ (suuri annos)	200 ml kaksoispitoista TID 2 päivän ajan	80 mg päivänä 3	15.3	5.0	11.8	4.0
Grapefruit Juice¶ (pieni annos)	8 unssia (noin 250 ml) yksitehoista juomaa 4 päivän ajan	40 mg päivänä 3	1.94	1.57	2.26	1,65
Vältä ottamista yhdessä > 20 mg lovastatiinin kanssa,
Diltiatseemi	120 mg BID 14 vuorokauden ajan	20 mg:n annoksella 14. vuorokauden ajan	3. päivä.57è	NDΠ	4.33è	NDΠ
Ei annostuksen mukauttamista tarvita seuraavien osalta:
Propanololi	40 mg BID 2 päivän ajan.5 päivää	20 mg päivänä 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Tulokset perustuvat kemialliseen määritykseen. † Lovastatiinihapolla tarkoitetaan lovastatiinin β-hydroksihappoa. ‡ Tulokset voivat edustaa voimakkaita CYP3A:n estäjiä, kuten ketokonatsolia, posakonatsolia, klaritromysiiniä, telitromysiiniä, HIV-proteaasin estäjiä ja nefatsodonia. § Lovastatiinin keskimääräistä kokonais-AUC:ta ilman itrakonatsolivaihetta ei voitu määrittää määrityksen havaitsemisrajan vuoksi. ¶ Näissä kahdessa tutkimuksessa käytettyjen greippimehun määrien välisten määrien vaikutusta lovastatiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. # Kaksoisvahvuus: yksi tölkki pakastettua konsentraattia laimennettuna yhdellä tölkillä vettä. Greippimehua annettiin TID 2 päivän ajan ja 200 ml yhdessä kerta-annoksen lovastatiinin kanssa sekä 30 ja 90 minuuttia kerta-annoksen lovastatiinin jälkeen päivänä 3. Þ Kerta-annos: yksi tölkki pakastettua konsentraattia laimennettuna 3 tölkillä vettä. Greippimehua annettiin aamiaisen yhteydessä 3 päivän ajan, ja lovastatiini annettiin illalla päivänä 3. ß Siklosporiinilla hoidetut munuaisensiirron jälkeiset potilaat, joilla oli vakaa elinsiirtotoiminta ja joille oli tehty elinsiirto vähintään 9 kuukautta ennen tutkimusta. à NR = Analyyttiä ei ole raportoitu. è Laktoni muunnettiin hapoksi hydrolysoimalla ennen analyysia. Luku edustaa metaboloitumattomien happojen ja laktonien kokonaismäärää. Π Analyyttiä ei määritetty

Digoksiini

n potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia, lovastatiinin ja digoksiinin samanaikainen anto ei vaikuttanut digoksiinin plasmapitoisuuksiin.

Oraaliset hypoglykemialääkkeet

Hyperkolesterolemiaa sairastavilla, ei-insuliiniriippuvaisilla diabeetikoilla tehdyissä välittömästi vapautuvan lovastatiinin farmakokineettisissä tutkimuksissa ei esiintynyt yhteisvaikutuksia glipitsidin tai klorpropamidin kanssa.

Erittyminen

Altoprev®:llä tehdyssä kerta-annostutkimuksessa virtsaan erittyneet lovastatiinin ja lovastatiinihapon määrät olivat alle määrityksen alarajan (1.0 ng/ml), mikä osoittaa, että Altoprev®:n erittyminen munuaisten kautta on vähäistä.

Lovastatiini

Lovastatiini erittyy laajasti ensikierron kautta maksassa, joka on sen ensisijainen vaikutuspaikka, ja sen jälkeen lääkeaineekvivalentit erittyvät sappeen.

Spesifiset väestöryhmät

Geriatrinen

Lovastatiinia välittömästi vapauttava valmiste

Lovastatiinia välittömästi vapautettavalla valmisteella tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 16 iäkästä potilasta, jotka olivat iältään 70-78-vuotiaita ja jotka saivat lovastatiinia välittömästi vapauttavaa valmistetta, jonka annosteluannos oli 80 mg vuorokaudessa, plasman keskimääräinen plasmapitoisuus lisääntyi n. 45 % verrattuna 18 potilaaseen, jotka olivat iältään 18-30-vuotiaita .

Pediatriset

Farmakokineettisiä tietoja pediatrisesta populaatiosta ei ole saatavilla.

Sukupuoli

Altoprev®:llä tehdyssä kerta-annosfarmakokineettisessä tutkimuksessa farmakokineettisissä parametreissa ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroavaisuuksia miesten (n=12) ja naisten (n=10) välillä, vaikkakin altistuminen oli miehillä yleensä naisia suurempi.

Altoprev®:llä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut kliinisesti merkittävää eroa LDL-C:n vähenemisessä miesten ja naisten välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 1030 ml/min), tehdyssä tutkimuksessa lovastatiinin kerta-annoksen jälkeen kokonaisinhibiittorien pitoisuudet plasmassa olivat noin kaksi kertaa suuremmat kuin terveillä vapaaehtoisilla.

Hämodialyysi

Hämodialyysin vaikutusta lovastatiinipitoisuuksiin plasmassa ja sen aineenvaihduntatuotteisiin ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia Altoprev®:llä.

Kliiniset tutkimukset

Hyperkolesterolemia

Altoprev®:n on osoitettu alentavan C:n kokonaismäärää (Total-C), LDL-C:tä (LDL-C:tä) ja TG:tä (TG:tä) ja lisäävän HDL-C:tä (HDL-C:tä) potilailla, joilla on hyperkolesterolemia. Lähes maksimaalinen vaste havaittiin neljän viikon hoidon jälkeen, ja vaste säilyi hoidon jatkuessa jopa 6 kuukauden ajan.

12 viikkoa kestäneessä, monikeskuksisessa, lumelääkekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, annosvastetutkimuksessa aikuisilla 21-70-vuotiailla miehillä ja naisilla, joilla oli primaarinen hyperkolesterolemia, verrattiin kerran vuorokaudessa annosteltua Altoprev®-valmistetta 10-60 mg iltaisin plaseboon. Altoprev® sai aikaan annoksesta riippuvaisia LDL-C:n ja kokonais-C:n vähennyksiä. Altoprev®:llä saatiin aikaan keskimääräisiä TG:n vähennyksiä kaikilla annoksilla, jotka vaihtelivat noin 10 prosentista 25 prosenttiin. Altoprev® tuotti HDLC:n keskimääräisiä nousuja kaikilla annoksilla, jotka vaihtelivat noin 9 %:sta 13 %:iin.

Taulukossa 6 esitetään lipidimuutokset Altoprev®-hoidon yhteydessä tässä tutkimuksessa lähtötilanteesta loppupisteeseen.

Taulukko 6 Altoprev® vs. Altoprev®. Lumelääke (keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta 12 viikon kuluttua)*

Hoito	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34	1.3	5.6	3.4	8.7
Altoprev® 10 mg	33	-23.8	9.4	-17.9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29.6	12.0	-20.9	-13.0
Altoprev® 40 mg	33	-35.8	13.1	-25.4	-9.9
Altoprev® 160 mg	35	-40.8	11.6	-29.2	-25.1
N= niiden potilaiden lukumäärä, joilla oli arvot sekä lähtötasolla että päätetapahtuman aikana. *Alttoprev® 10 mg:n HDL-C:n nousua lukuun ottamatta kaikki Altoprev®:n aiheuttamat lipidimuutokset olivat tilastollisesti merkitseviä lumelääkkeeseen verrattuna. **LDL-C:n osalta 33 potilaalla oli arvot sekä lähtötilanteessa että loppupisteessä.

LDL-C-vasteiden vaihteluväli on esitetty graafisesti seuraavassa kuvassa (kuva 2):

Kuva 2: Altoprev® vs. lumelääke LDL-C:n prosentuaalinen muutos lähtötasosta 12 viikon kuluttua

LDL-C-vasteiden jakauma on esitetty graafisesti kuvassa 2 olevilla boxploteilla. Laatikon alin viiva edustaa 25. persentiiliä ja ylin viiva 75. persentiiliä. Laatikon vaakasuora viiva edustaa mediaania, ja harmaa alue on mediaanin 95 prosentin luottamusväli. Vasteiden vaihteluväliä kuvaavat hännät ja poikkeamat.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovastatin immediate-release -valmistetta verrattiin lumelääkkeeseen 8 245 potilaalla, joilla oli hyperkolesterolemia, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkain suoritetussa 48 viikon EXCEL-tutkimuksessa. Kaikki muutokset lipidimittauksissa (ks. taulukko 7), joita havaittiin välittömästi lovastatiinia vapauttavilla potilailla, olivat annokseen liittyviä ja erosivat merkitsevästi lumelääkkeestä (p≤0,001). Nämä tulokset säilyivät koko tutkimuksen ajan.

Taulukko 7 Lovastatin Immediate-Release (IR) vs. Lumelääke (prosentuaalinen muutos lähtötasosta -keskiarvot viikkojen 12 ja 48 välillä)

ANNOS	N**	KOKONAIS-C (keskiarvo)	LDL-C (keskiarvo)	HDL-C (keskiarvo)	LDL-C/HDL-C (keskiarvo)	TOTAL-C/HDL-C (keskiarvo)	TG (mediaani)
Placebo	1663	+0.7	+0.4	+2.0	+0.2	+0.6	+4
Lovastatin IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7.2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8.6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Potilaat, jotka osallistuivat tutkimukseen

Altoprev®-pitkäkestotutkimus

Kokonaisuudessaan 365 potilasta osallistui jatkotutkimukseen, jossa kaikille potilaille annettiin Altoprev® -valmistetta 40 mg:n tai 60 mg:n annoksella kerran päivässä kuuden kuukauden ajan. Altoprev®:n lipidimuutosvaikutukset olivat verrattavissa annosvastetutkimuksessa havaittuihin vaikutuksiin, ja ne säilyivät jopa 6 kuukauden hoidon ajan.

Spesifiset väestöryhmät

Altoprev®:llä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja LDL-C:n vähenemisessä iäkkäämmällä väestöllä (≥65-vuotiaat) verrattuna nuorempaan väestöön (<65-vuotiaat). LDL-C:n vähenemisessä ei myöskään ollut tilastollisesti merkitseviä eroja mies- ja naispotilaiden välillä.

Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia

Lovastatiinia välittömästi vapauttava valmiste

Lovastatiinia välittömästi vapauttava valmiste on osoittautunut tehokkaaksi kokonais-C:n ja LDL-C:n vähentämisessä heterotsygoottisessa familiaarisessa ja muussa kuin familiaarisessa primaarisen hyperkolesterolemian muodossa ja sekamuotoisessa hyperlipidemiassa. Merkittävä vaste ilmeni 2 viikon kuluessa, ja suurin terapeuttinen vaste saavutettiin 4-6 viikon kuluessa. Vaste säilyi hoidon jatkuessa. Illalla annetut päivittäiset kerta-annokset olivat tehokkaampia kuin sama aamulla annettu annos, ehkä siksi, että kolesteroli syntetisoituu pääasiassa yöllä.

Lovastatiinia välittömästi vapautuvana tutkittiin kontrolloiduissa tutkimuksissa hyperkolesterolemiapotilailla, joilla oli hyvin hallittu ei-insuliiniriippuvainen diabetes mellitus ja joiden munuaisten toiminta oli normaali. Välittömästi vapautuvan lovastatiinin vaikutus lipideihin ja lipoproteiineihin sekä välittömästi vapautuvan lovastatiinin turvallisuusprofiili olivat samanlaisia kuin ei-diabeetikoilla tehdyissä tutkimuksissa. Välittömästi vapautuvalla lovastatiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta glykeemisen säätelyyn tai suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden annostarpeeseen.

Sepelvaltimotaudin ehkäisy

Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu primaaripreventiotutkimus Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) osoitti, että hoito välittömästi vapautuvalla lovastatiinilla vähensi akuuttien sepelvaltimotautitapahtumien (sydäninfarktin, epästabiilin angina pectoriksen oireyhtymän ja äkillisestä sydänkuolemasta muodostuvan yhdistetyn päätetapahtuman yhdistetty päätetapahtumapistemäärä) osuutta lumelääkkeeseen verrattuna mediaanisti 5. 5.1 vuoden seurannassa. Osallistujat olivat keski-ikäisiä ja iäkkäitä miehiä (45-73-vuotiaita) ja naisia (55-73-vuotiaita), joilla ei ollut oireista sydän- ja verisuonitautia ja joiden kokonais-C- ja LDL-C-arvot olivat keskimäärin tai kohtalaisesti koholla, HDL-C-arvot olivat keskimääräistä alhaisemmat ja riskiryhmään kuului kohonneen kokonais-C:n/HDL-C:n perusteella suuri riski. Iän lisäksi 63 %:lla osallistujista oli vähintään yksi muu riskitekijä (lähtötilanteen HDL-C <35 mg/dl, verenpainetauti, sukuhistoria, tupakointi ja diabetes).

AFCAPS/TexCAPS-ohjelmaan osallistui 6 605 osallistujaa (5 608 miestä, 997 naista), jotka perustuivat seuraaviin lipidiarvojen kriteereihin: Kokonais-C:n vaihteluväli 180-264 mg/dl, LDL-C:n vaihteluväli 130-190 mg/dl, HDL-C:n vaihteluväli ≤45 mg/dl miehillä ja ≤47 mg/dl naisilla sekä TG:n vaihteluväli ≤400 mg/dl. Osallistujia hoidettiin tavanomaisella hoidolla, ruokavalio mukaan lukien, ja joko välittömästi vapautuvalla lovastatiinilla 20 mg -40 mg päivässä (n= 3 304) tai lumelääkkeellä (n= 3 301). Noin 50 % osallistujista, joita hoidettiin välittömästi vapautuvalla lovastatiinilla, titrattiin 40 mg:aan vuorokaudessa, kun heidän LDL-C-arvonsa pysyi >110 mg/dl 20 mg:n aloitusannoksella.

Välittömästi vapautuva lovastatiini vähensi ensimmäisen akuutin suuren sepelvaltimotapahtuman, ensisijaisen tehon päätetapahtuman, riskiä 37 % (välittömästi vapautuva lovastatiini 3,5 %, lumelääke 5,5 %; p<0,001; kuva 3). Ensimmäinen akuutti merkittävä sepelvaltimotautitapahtuma määriteltiin sydäninfarktiksi (54 osallistujaa sai välittömästi vapautuvaa lovastatiinia, 94 osallistujaa lumelääkettä) tai epästabiiliksi angiinaksi (54 vs. 80) tai äkilliseksi sydänkuolemaksi (8 vs. 9). Toissijaisten päätetapahtumien osalta välittömästi vapautuva lovastatiini vähensi epävakaan angina pectoriksen riskiä 32 % (1,8 % vs. 2,6 %; p=0,023), sydäninfarktin riskiä 40 % (1,7 % vs. 2,9 %; p=0,002) ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiomenetelmien (esim. sepelvaltimoiden ohitusleikkaus tai perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimoiden pallolaajennustoimenpide) vaaraa 33 %:lla (3,2 % vs. 4,8 %; p=0,001). Välittömästi vapautuvan lovastatiinin hoitoon liittyvän riskin pienenemisen suuntaukset olivat yhdenmukaisia miehillä ja naisilla, tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla, hypertensiivisillä ja muilla kuin hypertensiivisillä sekä vanhemmilla ja nuoremmilla osallistujilla. Osallistujilla, joilla oli ≥ 2 riskitekijää, väheni sekä akuuttien suurten sepelvaltimotapahtumien (RR 43 %) että sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteiden (RR 37 %) riski. Koska tässä tutkimuksessa oli liian vähän tapahtumia niiden osallistujien joukossa, joiden ainoa riskitekijä oli ikä, välittömästi vapautuvan lovastatiinin vaikutusta lopputuloksiin ei voitu arvioida riittävästi tässä alaryhmässä.

Kuvio 3: Akuutit suuret sepelvaltimotapahtumat (ensisijainen päätetapahtuma)

Ateroskleroosi

Kanadialaisessa sepelvaltimoiden ateroskleroosiin kohdistuvassa interventiotutkimuksessa (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial, CCAIT), arvioitiin lovastatiinihoidon vaikutusta sepelvaltimoiden ateroskleroosiin sepelvaltimoiden angiografialla hyperlipidemiapotilailla. Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilaita hoidettiin tavanomaisilla toimenpiteillä (yleensä ruokavaliolla ja 325 mg:n aspiriinilla joka toinen päivä) ja joko lovastatiinilla 20 mg -80 mg päivittäin tai lumelääkkeellä. Angiografiat arvioitiin lähtötilanteessa ja kahden vuoden kuluttua tietokonepohjaisella kvantitatiivisella sepelvaltimoiden angiografialla (QCA). Lovastatiini hidasti merkittävästi leesioiden etenemistä mitattuna potilaskohtaisella keskimääräisellä muutoksella luumenin minimiläpimitassa (ensisijainen päätetapahtuma) ja läpimitan prosentuaalisessa stenoosissa ja vähensi niiden potilaiden osuutta, jotka luokiteltiin taudin etenemisen vuoksi (33 % vs. 50 %) ja joilla oli uusia leesioita (16 % vs. 32 %).

Vastaavalla tavalla suunnitellussa tutkimuksessa, monitoroidussa ateroskleroosin taantumustutkimuksessa (Monitored Atherosclerosis Regression Study – MARS-tutkimusyksiköllä), potilaita hoidettiin ruokavaliolla ja joko lovastatiinilla, joka sisälsi 80 mg lovastatiinia 80 mg:aa mg:aa vuorokaudessa, tai lumelääkettä. Tilastollisesti merkitsevää eroa lovastatiinin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu ensisijaisen päätetapahtuman (kaikkien leesioiden läpimitan prosentuaalisen stenoosin keskimääräinen muutos potilasta kohti) tai useimpien toissijaisten QCA-päätetapahtumien osalta. Toissijaisena päätetapahtumana oli myös angiografien tekemä visuaalinen arviointi, jossa angiografian kokonaismuutosta arvioitiin yksimielisesti (Global Change Score). Tässä päätetapahtumassa havaittiin merkittävää taudin hidastumista, sillä lovastatiinihoitoa saaneista potilaista 23 %:lla tauti oli taantunut verrattuna 11 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista.

Lovastatiinin vaikutus sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemiseen on saanut vahvistusta samankaltaisista havainnoista toisessa verisuonistossa. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) -tutkimuksessa arvioitiin lovastatiinihoidon vaikutusta kaulavaltimoiden ateroskleroosiin B-mode-ultraäänitutkimuksella hyperlipidemiapotilailla, joilla oli varhaisia kaulavaltimoleesioita ja joilla ei ollut tiedossa sepelvaltimotautia lähtötilanteessa. Tässä kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 919 potilasta satunnaistettiin 2 x 2-faktoriaalisen rakenteen mukaisesti lumelääkkeeseen, lovastatiiniin 10-40 mg päivässä ja/tai varfariiniin. Kaulavaltimoiden seinämien ultraäänitutkimuksia käytettiin 12 mitatun segmentin keskimääräisen maksimaalisen intimaali-mediaalisen paksuuden (IMT) muutoksen määrittämiseksi potilaskohtaisesti lähtötilanteesta kolmeen vuoteen. Pelkkää lovastatiinia saaneilla potilailla kaulavaltimoiden vauriot taantuivat merkittävästi verrattuna pelkkää lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (p=0,001). IMT:n muutosten ennustearvoa aivohalvauksen suhteen ei ole vielä vahvistettu. Lovastatiiniryhmässä suurten sydän- ja verisuonitapahtumien määrä väheni merkitsevästi lumelääkeryhmään verrattuna (5 vs. 14) ja kokonaiskuolleisuus väheni merkitsevästi (1 vs. 8).

Silmät

Lovastatiinin välittömän vapautumisen varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa mukana olleessa potilasryhmässä oli runsaasti linssinläpäiseviä hämärtymiä lähtötilanteessa. Näiden tutkimusten aikana havaittiin uusien opasiteetin ilmaantumista sekä välittömästi vapautuvan lovastatiinin että lumelääkkeen ryhmissä. Näöntarkkuudessa ei tapahtunut kliinisesti merkittävää muutosta potilailla, joilla todettiin uusia opaskeja, eikä yhdelläkään potilaalla, mukaan lukien ne, joilla opaskeja todettiin lähtötilanteessa, lopetettu hoitoa näöntarkkuuden heikkenemisen vuoksi.

Hyperkolesterolemiapotilailla tehty kolmivuotinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin välittömästi vapautuvan lovastatiinin vaikutusta ihmisen linssiin, osoitti, että välittömästi vapautuvan lovastatiinin ja lumelääkeryhmän välillä ei ollut kliinisesti tai tilastollisesti merkitseviä eroja linssiopasiteetin esiintyvyydessä, tyypissä tai etenemisessä. Käytettävissä ei ole kontrolloituja kliinisiä tietoja, joissa arvioitaisiin linssin hoitoa yli kolmen vuoden kuluttua.