Amiodaroni ja maksakirroosin riski: valtakunnallinen, väestöpohjainen tutkimus
Esittely
Amiodaroni on luokan III rytmihäiriölääke, jota käytetään laajalti potilailla, joilla on sydänsairaus ja sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien vasemman kammion toimintahäiriö, kammioperäisiin ja kammiosidonnaisiin rytmihäiriöihin.1,2 Amiodaronin negatiivinen inotrooppinen vaikutus on vähäinen ja se aiheuttaa vain vähän kammioperäisiä rytmihäiriöitä, minkä vuoksi tämä lääke on edullinen käytettäväksi sydämen vajaatoimintapotilailla.3 Viimeisimmissä eteisvärinän hoitoa koskevissa vuoden 2016 ohjeissa suositellaan, että sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille amiodaroni on paras lääke sinusrytmin ylläpitämiseksi.4,5 Maksasairaus on pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan yleinen seuraus, ja se vaihtelee lievästä palautuvasta maksavauriosta maksafibroosiin ja vaikeimmassa muodossaan sydänkirroosiin.6 Maksan toimintahäiriöt, olivatpa ne sitten primaarisia tai sydänsairauden aiheuttamia, voivat muuttaa merkittävästi monien lääkkeiden farmakokinetiikkaa. Valitettavasti maksan toimintahäiriössä seerumin lääkepitoisuudet ja kohdevaikutukset ovat usein arvaamattomia, eikä niillä ole hyvää korrelaatiota maksasairauden erityiseen syyhyn, sen vaikeusasteeseen tai maksan toiminnan tasoon.7
Hepatotoksisuus on tunnustettu amiodaronin aiheuttama komplikaatio, joka on tavallisesti lievä ja joka alkaa viiveellä. Maksakirroosi on kuitenkin tämän amiodaronin aiheuttaman hepatotoksisuuden alikunnostettu sivuvaikutus.8 Lisäksi B- ja C-hepatiitin suuren esiintyvyyden vuoksi Taiwanissa B-hepatiittivirus- (HBV) ja C-hepatiittivirus- (HCV) infektioita sairastavilla potilailla on suuri riski saada maksakirroosi. Amiodaronihoidon ja maksakirroosiriskin välistä suhdetta riskipotilailla ei kuitenkaan tunneta. Koska amiodaronin aiheuttama maksavaurio on harvinainen, muttei kuitenkaan harvinainen.9 Laajamittainen väestö- ja pitkäaikaisseurantatietokanta tarjoaa hyvän mahdollisuuden arvioida yhteyttä.
Tässä tarkoituksessa pyrimme määrittämään maksakirroosin ilmaantuvuuden amiodaronihoitoa saaneiden ja ei-amiodaronihoitoa saaneiden ryhmien välillä käyttäen Kansallisen sairausvakuutustutkimustietokannan (National Health Insurance Research Database, NHIRD) tietoja. Tarkoituksenamme oli myös selvittää, onko HBV- tai HCV-infektiolla haitallinen vaikutus maksakirroosia sairastaviin amiodaronin käyttäjiin.
Materiaalit ja menetelmät
Tietolähteet
Taiwanin kansallinen sairausvakuutusjärjestelmä (NHI) on kattanut vuodesta 2000 lähtien yli 99 % sen 23 miljoonasta asukkaasta. Tässä tutkimuksessa käytettiin NHIRD:n kahta osajoukkoa (Longitudinal Health Insurance Database 2000 ja LHID 2005) vertikaalisten sairauskertomusten osalta vuosina 1997-2012. LHID 2000 sisältää täydelliset alkuperäiset korvaushakemustiedot 1 miljoonasta vakuutetusta henkilöstä, jotka poimittiin satunnaisotannalla NHIRD-rekisteristä vuonna 2000. LHID 2005 sisältää myös miljoona vakuutettua henkilöä, jotka poimittiin satunnaisotannalla NHIRD-rekisteristä vuonna 2005. NHIRD koostuu anonyymeistä sekundääritiedoista, jotka on luovutettu yleisölle tutkimustarkoituksiin. Kaikkien potilaiden tiedot salattiin käyttäen samaa salausalgoritmia tietojen ristiinlinkittämiseksi ja potilaiden yksityisyyden suojaamiseksi. Tutkimukseen valittiin satunnaisesti 2 miljoonan vakuutetun tiedot, jotka sisälsivät terveydenhuoltotietoja, kuten syntymäaika, sukupuoli, tulot, kliinisten käyntien päivämäärät, diagnoosikoodit, yksityiskohtaiset tiedot lääkemääräyksistä, toimenpiteistä, leikkauksista, menojen määrät ja muut. Kaikki sairaudet yksilöitiin NHIRD:ssä olevien ICD-9-CM-koodien (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) perusteella. Käytetyt tiedot eivät sisällä potilaan tunnistetietoja. Tämän tutkimuksen hyväksyivät National Institutes of Health ja Tainan Municipal Hospital.
Tutkimushenkilöt
Kuvassa 1 on esitetty vuokaavio koehenkilöiden valintaprosessista. Ottaen huomioon, että amiodaronikomplikaation hepatotoksisuus alkaa yleensä viiveellä, määrittelimme koehenkilöt, jotka saivat amiodaronilääkitystä pidempään kuin 90 päivää yhden vuoden aikana, kelpuutettiin amiodaronikohorttiin. Tutkimukseen otettiin mukaan koehenkilöt, joiden ikä vaihteli 40-100 vuoden välillä, ja ne, jotka pystyivät täyttämään amiodaronikohortin sisäänottokriteerit ja olivat saaneet amiodaronilääkitystä vuosina 1997-2010. Koehenkilöt, jotka saivat amiodaronilääkitystä <90 päivää yhden vuoden aikana, suljettiin pois; ne, jotka olivat iältään <40 tai >100-vuotiaita; ne, joiden demografiset tiedot olivat puutteelliset; ne, jotka saivat ensimmäisen amiodaronilääkityksensä vuoden 2010 jälkeen; ja ne, joilla oli ollut maksakirroosi, maksatoksisuutta tai maksavaurio ennen ensimmäistä amiodaronilääkitystä, suljettiin pois amiodaronikohortista. Seuranta aloitettiin 1 vuosi ensimmäisen amiodaronilääkityksen jälkeen, jota nimitettiin myös indeksipäiväksi. Koehenkilöt, jotka eivät olleet käyttäneet amiodaronia aiemmin, valittiin tietokannasta, ja heitä käsiteltiin ei-amiodaronikohorttina. Ne, joilla oli ollut maksakirroosi, maksatoksisuus tai maksavaurio ennen indeksitietoja, jätettiin pois ei-amiodaroni-kohortista. Myös muiden lääkkeiden, kuten sydän- ja verisuonilääkkeiden, diabeteslääkkeiden, statiinien, interferonien ja nukleosidianalogien käyttö kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoidossa, ribaviriinin tai peginterferonin käyttö kroonisen hepatiitti C:n (CHC) hoidossa, indeksipäivämäärän ja yhden vuoden välisenä aikana indeksipäivän jälkeen otettiin huomioon. Haimme CHB-potilaita, jotka saivat hoitoa interferoneilla, lamivudiinilla, adefoviirilla, telbivudiinilla ja entekaviirilla. Taiwanin NHI-ohjelmassa on tiukat säännökset nukleosidianalogien korvaamisesta. Nukleosidianalogien korvaaminen edellyttää, että potilaat täyttävät tietyt kriteerit, kuten kaksi kertaa kohonnut seerumin alaniiniaminotransferaasi (≥2×) ja kohonnut HBV-DNA-titteri (>2 000 IU/ml).10 Etsimme myös CHC-potilaita, jotka saivat hoitoa ribaviriinilla ja peginterferonilla. CHC-potilaat, jotka täyttivät hoitokriteerit, kuten positiivinen anti-HCV, kaksi arvoa (kolmen kuukauden välein) poikkeavia ALT-arvoja, jotka olivat yli kaksi kertaa yli normaalin ylärajan, ja maksabiopsia osoitti maksafibroosin, voitiin sisällyttää korvauskäytännön piiriin.11 Kaikki lääkemääräykset sisälsivät tilauspäivämäärät, annostuksen ja määrättyjen päivien lukumäärän kullekin annostellulle lääkkeelle. Tutkimuksessa selvitettiin lääkkeen käyttöä yhden vuoden ajan indeksipäivän jälkeen. Koehenkilömallit sovitettiin yksilöllisesti yhteen suhteessa 4:1, kun taas amiodaronikohortin potilaat sovitettiin yhteen iän, sukupuolen, liitännäissairauksien ja lääkityksen propensiteettipisteytyksen sekä indeksipäivämäärän suhteen. Myös muut kuin amiodaronipotilaat, joilla diagnosoitiin maksakirroosi ensimmäisen vuoden aikana indeksipäivämäärän jälkeen, jätettiin pois. Kaikkia osallistujia tarkkailtiin perusteellisesti, kunnes seuraavat tapaukset ilmenivät: 1) maksakirroosin diagnosointi, 2) NHI-ohjelmasta poistuminen, 3) kuolema tai 4) koejakson (2012) päättyminen. NHI-ohjelmasta vetäytymisen päivämäärää on pidetty luotettavana ja tarkkana korvaavana tekijänä kuolleisuuden päivämäärälle.12,13 Muut vähäiset ohjelmasta vetäytymisen tilanteet, kuten ulkomailla oleskelu, vankeusrangaistus jne. Liitännäissairauksiksi luokiteltiin sairaudet (esim. alkoholirasvamaksa tai -hepatiitti, CHB, CHC, diabetes mellitus, verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta ja krooninen munuaissairaus), jotka olivat olemassa ennen indeksipäivää.
  |
Kuvio 1 Tutkimuksen vuokaavio. |
Tulosmittari
Maksakirroosin diagnoosi tunnistettiin ICD-9-CM-koodien avulla. Maksakirroosin tuli täyttää vähintään yksi seuraavista tutkimukseen osallistumisen kriteereistä: 1) yksi tai useampi sairaalahoitojakso, jossa oli päädiagnoosi maksakirroosi, tai 2) vähintään kolme kirjausta gastroenterologian erikoislääkärin tekemästä maksakirroosi-diagnoosikoodista kuuden kuukauden sisällä. Maksakirroosidiagnoosin luotettavuuden lisäämiseksi tunnistimme potilaat, joille tehtiin myös maksan ultraäänitutkimus (NHI-toimenpidekoodi: 19001C tai 19009C) tutkimusjakson aikana. Tunnistimme myös maksakirroosiin liittyvät maksakomplikaatiodiagnoosit, kuten hepatosellulaarinen karsinooma, suonikohjuverenvuoto, askites ja maksan enkefalopatia. Dekompensoitunut kirroosi määriteltiin kirroosin ja enkefalopatian, kirroosin ja askiteksen tai kirroosin ja suonikohjuverenvuodon kehittymiseksi.
Statistiset analyysit
Kahden kohortin data-analyysiä varten tarvittavat perusominaisuudet tunnistettiin vakuutuskorvaustiedostoista. Näihin ominaisuuksiin kuuluvat ikä (40-50, 51-60, 61-70 ja >70 vuotta), sukupuoli ja sairaushistoria (valitut liitännäissairaudet). Seuranta-aikana rekisteröidyille tutkittaville kehittyneiden maksakirroosien määrä laskettiin. HR:n laskemiseen käytettiin Coxin regressio-vaaramallia, kun taas P-arvot määritettiin log-rank-testillä. Stratifioitua Coxin regression vaaramallia sovellettiin myös amiodaronikohortin ja ei-amiodaronikohortin vertailemiseksi ja siten maksakirroosin kehittymisen erilaisten riskien arvioimiseksi. Iän vaikutuksen määrittämiseksi maksakirroosin kehittymiseen suoritettiin myös Coxin regressioanalyysi osittamalla ikä neljään ryhmään (40-50, 51-60, 61-70 ja >70 vuotta). Kaikki tiedonhallinta ja HR-laskelmat suoritettiin käyttämällä SAS-ohjelmistoa (Statistical Analysis System) Windowsille (versio 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Tulokset
Tutkimuspopulaation ominaispiirteet
Tutkimukseen kuului 8 081 potilasta, jotka kuuluivat amiodaroni-kohorttiin. 55,55 % potilaista oli miehiä, ja keski-ikä oli 65,54 vuotta (taulukko 1). Yleisimmät liitännäissairaudet amiodaronikohortissa olivat alkoholiperäinen rasvamaksa tai hepatiitti (5,73 %), CHB (1,47 %), CHC (1,58 %), diabetes (28,52 %), verenpainetauti (72,69 %) ja sydämen vajaatoiminta (10,95 %), kun taas potilaille määrättyihin lääkkeisiin kuului sydän- ja verisuonilääkkeitä (36.17 %), diabeteslääkkeet (9,96 %), statiinit (8,13 %), interferonit tai nukleosidianalogit CHB:n hoitoon (1,10 %) ja ribaviriini ja/tai peginterferoni CHC:n hoitoon (0,43 % ja 0,24 %). Amiodaronin kohortista 88,34 %:lle tutkittavista oli tehty vatsaontelon maksan ultraäänitutkimus.
 |
Taulukko 1 Tutkimushenkilöiden lähtötilanne- ja seurantatiedot |
Maksakirroosin ja amiodaronin välinen yhteys
Ennen tietojen yhteensovittamista maksakirroosin ilmaantuvuus erosi merkitsevästi kahden kohortin välillä (P=0,0338), 1,21 % amiodaronin kohortissa ja 0,95 % ei-amiodaronin kohortissa (taulukko 1). Mahdollisten sekoittavien tekijöiden korjaamisen jälkeen amiodaronikohortilla ei kuitenkaan ollut merkitsevää maksakirroosiriskiä verrattuna ei-amiodaronikohorttiin, ja korjattu HR (aHR) oli 1,17 (95 % CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (taulukko 2). Seurannan kesto ja maksakirroosin kumulatiivinen esiintyvyys amiodaroni- ja ei-amiodaroni-kohortissa on esitetty kuvassa 2. Amiodaronikohortin ja ei-amiodaronikohortin välillä havaittiin merkittäviä eroja maksakirroosiin liittyvässä dekompensoituneessa tilassa (0,88 % vs. 0,81 %, P=0,0104), kuten hepatosellulaarinen karsinooma (0.27 % vs. 0,38 %, P=0,0028), suonikohjuverenvuoto (0,17 % vs. 0,17 %, P=0,4904), askites (0,31 % vs. 0,22 %, P=0,5191) ja maksan enkefalopatia (0,73 % vs. 0,72 %, P=0,0067) (taulukko 1).
 |
Taulukko 2 Coxin regressio-vaaramallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi |
 |
Kuvio 2 Maksakirroosin kumulatiiviset esiintyvyydet amiodaronia saaneilla ja sitä käyttämättömillä tutkittavilla. |
Sairauden liitännäistila ja maksakirroosin riski
Hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla oli suurempi todennäköisyys sairastua maksakirroosiin kuin potilailla, joilla ei ollut hepatiitti B:tä, molemmissa kohorteissa (taulukko S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95 % CI: 2,11-4,98, taulukko 2). C-hepatiittipotilailla oli suurempi maksakirroosin riski kuin niillä, joilla ei ollut C-hepatiittia, molemmissa kohorteissa (taulukko S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95 % CI: 7,45-14,04, taulukko 2). Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli suurempi maksakirroosin riski kuin potilailla, joilla ei ollut sydämen vajaatoimintaa, molemmissa kohorteissa (taulukko S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95 % CI: 1,40-2,54, taulukko 2). Lisäksi sydän- ja verisuonilääkkeitä tai diabeteslääkkeitä saavilla potilailla oli suurempi todennäköisyys sairastua maksakirroosiin kuin potilailla, jotka eivät saaneet sydän- ja verisuonilääkkeitä tai diabeteslääkkeitä, molemmissa kohorteissa (taulukko S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95 %:n CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95 %:n CI:n CI:n: 1,49-3,07, vastaavasti, taulukko 2). Statiinia saavilla potilailla oli pienempi maksakirroosin riski kuin potilailla, jotka eivät saaneet statiinia (P=0,0031, aHR: 0,58, 95 % CI: 0,40-0,83, taulukko 2).
Maksakirroosin ilmaantuvuuden ennuste potilaiden eri ikäryhmissä
Voidaksemme selvittää amiodaronin ja liitännäissairauksien yhteyttä maksakirroosin riskiin potilaiden eri ikäryhmissä teimme alaryhmäanalyysejä 41-50-, 51-60-, 61-70- ja >70-vuotiaista, kuten taulukoissa 3-6 esitetään. Käyttämällä Coxin regressiomallia alaryhmäanalyysissä havaitsimme, että 40-50-, 51-60-, 61-70- ja >70-vuotiailla amiodaronia saaneilla potilailla oli merkityksetön riski sairastua maksakirroosiin verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet amiodaronia, kun tiedot oli oikaistu (P=0.1723, aHR: 1,17, 95 %:n CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95 %:n CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95 %:n CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95 %:n CI: 0,91-1,92). B-hepatiittipotilailla, jotka olivat 40-50-vuotiaita ja 61-70-vuotiaita, oli suurempi maksakirroosin riski kuin potilailla, joilla ei ollut B-hepatiittia, kun tiedot oli oikaistu (P<0,0001, aHR: 3,24, 95 %:n CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95 %:n CI: 2,09-7,68). C-hepatiittipotilailla, jotka olivat 40-50-, 61-70- ja >70-vuotiaita, oli suurempi maksakirroosin riski kuin potilailla, joilla ei ollut C-hepatiittia, kun tiedot oli oikaistu (P<0,0001, aHR: 10.23, 95 % CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95 % CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95 % CI: 9,44-24,85). 40-50- ja 61-70-vuotiailla diabeteslääkkeitä saavilla potilailla oli suurempi maksakirroosin riski kuin potilailla, jotka eivät saaneet diabeteslääkkeitä, kun tiedot oli oikaistu (P<0,0001, aHR: 2,14, 95 %:n CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95 %:n CI: 1,39-4,30). Sydän- ja verisuonilääkkeitä saavilla 40-50-, 51-60-, 61-70-, >70-vuotiailla potilailla oli suurempi riski sairastua maksakirroosiin kuin potilailla, jotka eivät saaneet sydän- ja verisuonilääkkeitä, kun tiedot oli oikaistu (P<0.0001, aHR: 6,49, 95 % CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95 % CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95 % CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95 % CI: 6,73-16,18). Lisäksi 40-50- ja 61-70-vuotiailla statiinia saavilla potilailla oli pienempi maksakirroosin riski kuin potilailla, jotka eivät saaneet statiinia, kun tiedot oli oikaistu (P=0,0031, aHR: 0.58, 95 % CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95 % CI: 0,26-0,91).
 |
Taulukko 3 Alaryhmäanalyysit kirroosiriskistä molemmissa kohorteissa: Coxin regression vaaramallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi 40-50-vuotiaiden ikäryhmässä |
 |
Taulukko 4 Kirroosiriskin alaryhmäanalyysit molemmissa kohorteissa: Coxin regression vaaramallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi 51-60-vuotiaiden ikäryhmässä |
 |
Taulukko 5 Kirroosiriskin alaryhmäanalyysit molemmissa kohorteissa: Coxin regression vaaramallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi 61-70-vuotiaiden ikäryhmässä |
 |
Taulukko 6 Kirroosiriskin alaryhmäanalyysit molemmissa kohorteissa: Coxin regression vaaramallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi >70-vuotiaiden ikäryhmässä |
Keskustelu
Päähavaintomme osoitti, että maksakirroosin ilmaantuvuus oli korkeampi amiodaronikohortissa, jolla ei ollut suurta maksakirroosiriskiä, kuin ei-amiodaronikohortissa (1.21 % vs. 0,95 %; P=0,030, taulukko 1), ja aHR oli 1,16 (95 % CI: 0,93-1,44; P=0,1856, taulukko 2), kun mahdolliset sekoittavat tekijät oli korjattu. Amiodaroni aiheuttaa maksakirroosia, joka on harvinainen kroonisen suun kautta otettavan amiodaronihoidon komplikaatio.14,15 Sydämen vajaatoiminnan hoidon kehittyessä ja väestön ikääntyessä monet iäkkäät potilaat saavat amiodaronihoitoa, koska sillä on korvaamaton merkitys vasemman kammion toimintahäiriössä. Sydämen vajaatoiminnan kardiohepaattinen vuorovaikutus johtaa kardiogeeniseen maksavaurioon lääkemetaboliassa.16 Laajamittaiset tutkimukset tästä tärkeästä asiasta puuttuivat kuitenkin. Tähän tutkimukseen sisältyi laaja kohortti (amiodaronikohortissa tunnistettiin 8 081 tapausta), jossa seuranta-aika oli pitkä (jopa 10 vuotta). Suljimme pois maksakirroosidiagnoosin molemmissa kohorteissa ennen tätä tutkimusta ja otimme mukaan useita tärkeitä maksakirroosiin mahdollisesti liittyviä liitännäissairauksia. Tuloksemme oli samansuuntainen kuin Mattar ym.17 , jotka tutkivat amiodaronin käyttöä 409 potilaan populaatiossa, jolla oli metabolinen oireyhtymä tai sydämen vajaatoiminta. He eivät havainneet yhtään kliinistä hepatiittitapausta, kirroosia tai kuolemantapausta, joka liittyisi amiodaronin terapeuttiseen käyttöön kyseisessä populaatiossa keskimäärin kolmen vuoden tarkkailujakson aikana.17 Amiodaronikohortissamme 10,95 %:lla (885 tapausta) oli sydämen vajaatoiminta, 28,52 %:lla tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), 72,69 %:lla verenpainetauti ja 3,05 %:lla KHK- ja KHK-tauti. Tuloksemme osoittivat, että krooninen amiodaronin käyttö ei merkittävästi lisännyt maksakirroosin riskiä eri ikäryhmissä. Populaatiokohtaisesti asianmukaisesti hoidetulla amiodaronin käytöllä ei ollut ylimääräistä maksakirroosiriskiä verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet amiodaronia. Kun otetaan huomioon epänormaalien transaminaasien yleisyys väestössä, lähtötasomittaus on avainasemassa tulkittaessa, nousevatko transaminaasitasot amiodaronin vaikutuksesta. Koska amiodaronialtistus muuttuu hitaasti annoksen ja potilasympäristön muuttuessa, ALT:n muutoksen määrittäminen kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana pitäisi olla riittävää toksisuusongelmien tunnistamiseksi. Myöhemmin riittävä testaus olisi tehtävä 6 kuukauden välein. Tarkka titraus alaspäin pienimpään tehokkaaseen annokseen on myös tärkeää minkä tahansa lääkkeen, myös amiodaronin, osalta.18
Toinen tärkeä havainto oli, että sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla oli suuri riski sairastua maksakirroosiin, aHR oli 1,89 kaikilla tutkimushenkilöillä (95 %:n CI: 1,40-2,54; P<0,0001, taulukko 2). Nämä havainnot olivat merkittäviä nuoremmilla potilailla (40-50-vuotiaat ja 61-70-vuotiaat), joilla oli suuri riski sairastua maksakirroosiin, ja aHR oli 1,89 ja 3,06 (95 %:n CI: 1,40-2,54; P<0,0001, taulukko 3; 95 %:n CI: 1,90-4,92; P<0,0001, taulukko 5), mutta ei yli 70-vuotiailla potilailla. Tämä tulos korosti sydämen vajaatoimintapotilaiden kardiohepaattisen vuorovaikutuksen merkitystä, jota on kliinisesti kuvattu vähemmän. Lisäksi sydämen vajaatoimintapotilailla voi esiintyä maksaan liittyviä oireita, kuten vatsan turvotusta, ajoittaista epämukavuutta oikeassa yläkulmassa, pahoinvointia, varhaista kylläisyyttä tai ruokahaluttomuutta.16 Näitä potilaita voi olla mahdollisten hienovaraisten oireiden vuoksi mahdollisten hienovaraisten oireiden vuoksi mahdoton erottaa potilaista, joilla on maksasairaus tai sydämen vajaatoiminta. Näitä löydöksiä voi esiintyä ilman avointa askitesia tai alaraajojen turvotusta (erityisesti nuoremmilla potilailla). Näin ollen lääkäreiden tulisi olla hyvin tietoisia sydämen vajaatoimintaan liittyvistä sydänmaksan ja sydämen vajaatoiminnan yhteisvaikutuksista, jotta voidaan vähentää sydämen vajaatoimintaan liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.7,16 Ehdotamme, että sydämen vajaatoimintapotilaat, joilla on poikkeava maksan toiminta, olisi ensin arvioitava mahdollisen sappitieobstruktion ja/tai primaarisen maksapatologian varalta, ennen kuin epäsäännöllisyydet liitetään sydänsairauteen.
Tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että potilailla, joilla oli CHB ja CHC, oli suuri riski sairastua maksakirroosiin (aHR: 3,24, 95 %:n CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95 %:n CI: 7,45-14,04; P<0,0001, vastaavasti). Tuloksemme ovat sopusoinnussa aikaisemman havainnon kanssa, jonka mukaan CHB ja CHC ovat kroonisten maksasairauksien, erityisesti kirroosin, johtavia syitä.19 Alaryhmäanalyysi eri ikäryhmissä osoitti, että CHC pitkälle edenneessä iässä voi nopeuttaa fibroosin etenemistä. KHK:n aHR maksakirroosiin yli 71-vuotiailla oli korkeampi kuin nuoremmissa ikäryhmissä (40-50- ja 61-70-vuotiaat). HCV-infektiota sairastavat henkilöt ovat usein oireettomia ja tietämättömiä sairaudestaan, kunnes vakavia maksasairauksia ilmenee ja ne etenevät maksakirroosiksi.20 Tämä havainto voi olla syynä siihen, että potilailla, joilla on korkea CHC:n aHR, on maksakirroosin riski. Lisäksi tässä tutkimuksessa havaittiin, että diabeteslääkkeitä saavilla potilailla oli suurempi todennäköisyys sairastua maksakirroosiin kuin potilailla, jotka eivät saaneet diabeteslääkkeitä (P<0,0001, aHR: 2,14, 95 % CI: 1,49-3,07, vastaavasti). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ei-alkoholiperäinen rasvamaksasairaus (NAFLD) ja T2DM ovat yleisiä sairauksia, jotka esiintyvät säännöllisesti rinnakkain ja voivat synergisesti vaikuttaa haitallisiin lopputuloksiin.21 Lisäksi sarjassa, johon kuului 432 potilasta, joilla oli biopsialla todettu NAFLD, T2DM:n esiintyminen rinnakkain voi lisätä riskiä NAFLD:n etenemisestä fibroosiksi.22 Tuloksemme ovat yhtäpitäviä aiemman havainnon kanssa, jonka mukaan T2DM:n esiintyminen on itsenäinen riskitekijä fibroosin kehittymiselle. Lisäksi statiinien käyttöön liittyi merkittävä 42 prosentin vähennys kirroosiriskissä, mikä vastaa hiljattain tehdyn meta-analyysin tulosta statiinien käytöstä ja kirroosiriskistä CHB- tai CHC-potilailla23 . Tässä tutkimuksessa nämä suojavaikutukset olivat kuitenkin selvempiä 40-50- ja 61-70-vuotiailla kuin muissa ikäryhmissä (P=0,0031, aHR: 0,58, 95 %:n CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95 %:n CI: 0,26-0,91, vastaavasti, Taulukot 3-6).
Limitations
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin maksakirroosin diagnoosi tunnistettiin ICD-9-koodien avulla eikä varmistavan maksabiopsian avulla. ICD-9-koodien pätevyyttä kirroosin määrittelyssä ei tiedetty. Terveydenhuoltopalvelujen tarjoajat tekevät kuitenkin päivittäisessä käytännössä harvoin maksabiopsiaa. Kirroosin diagnoosin tarkkuuden lisäämiseksi otimme mukaan potilaat, joilla oli vähintään kolme kirjausta gastroenterologin tekemästä maksakirroosin diagnoosikoodista kuuden kuukauden sisällä tai yksi tai useampi sairaalahoitojakso, jossa oli diagnosoitu maksakirroosi. Tässä tutkimuksessa 88,34 prosenttia amiodaronin kohortin potilaista ja 77,40 prosenttia muiden kuin amiodaronin kohortin potilaista oli saanut maksan ultraäänitutkimuksen. Lisäksi NHIRD-tietokannan ja 15 660 tutkittavan itse ilmoittamien tietojen välinen vastaavuus oli 82,5-97,3 %.24 Vaikka hallinnollisen tietokannan kautta potilaiden tiedot ovat anonymisoituja, emme voi tunnistaa dekompensoituneen maksakirroosin oireita emmekä voi määrittää tarkasti maksakirroosin vaikeusastetta, mutta voimme tunnistaa maksakirroosin komplikaatiot taudin vaikeusastetta kuvaavina tekijöinä. Tässä tutkimuksessa noin 80 prosentilla kirroosipotilaista oli siihen liittyviä komplikaatioita. Toiseksi, tässä tutkimuksessa meillä ei ollut tietoa potilaan HBV-viruskuormasta tai maksan toiminnasta. Taiwanin NHI-ohjelmassa on kuitenkin tiukat määräykset nukleosidianalogien korvaamisesta. Vain korkean riskin väestöryhmät, mukaan lukien potilaat, joilla on korkeampi lähtötilanteen HBV-viruskuorma, korkeampi seerumin ALT-taso tai suurempi maksan dekompensaation esiintyvyys, ovat oikeutettuja korvaukseen. Tutkimuksessamme 74 prosenttia CHB-potilaista amiodaronikohortissa ja 70 prosenttia CHB-potilaista muussa kuin amiodaronikohortissa oli oikeutettuja hoitokorvaukseen (P=0,3515). Lisäksi HCV:n vastaisen hoidon korvauskriteerit ovat anti-HCV:n ja HCV-RNA:n seropositiivisuus >6 kuukauden ajan sekä kohonnut ALT-taso. Tutkimuksessamme 42 % amiodaronikohortin CHC-potilaista ja 44 % muiden kuin amiodaronikohortin CHC-potilaista oli oikeutettuja hoitokorvaukseen. Näistä tiedoista saimme tietoa niiden HCV-vireemisten potilaiden osuudesta, joilla oli epänormaali maksan toiminta molemmissa kohorteissa. Kolmanneksi tietokannasta puuttuvat henkilökohtaiset tiedot, jotka voivat vaikuttaa kirroosiriskiin, kuten tiedot elintavoista, kehon painosta, painoindeksistä, tupakointitottumuksista ja alkoholin käytöstä. Neljänneksi tässä tutkimuksessa käytettiin retrospektiivistä kohorttirakennetta, ja tulokset ovat alttiita luontaiselle valintaharhapainolle. Lisää prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan havaintojemme vahvistamiseksi.
Johtopäätös
Taiwanilaisessa väestössä verrattiin amiodaronin kohorttiin kuuluvia potilaita, joilla ei ollut suurta maksakirroosiriskiä, muiden kuin amiodaronin kohorttiin kuuluviin potilaisiin. Potilailla, joilla oli tiettyjä liitännäissairauksia, kuten T2DM, CHB, CHC ja sydämen vajaatoiminta, oli todennäköisesti suuri riski sairastua maksakirroosiin. Ehdotettiin maksatoksisuuden pitkäaikaista seurantaa korkean riskin potilailla, jotka saavat amiodaronihoitoa. Statiinien käyttöön liittyi merkittävä 42 %:n vähennys maksakirroosin riskissä.
Paljastukset
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tähän työhön liittyen.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Äskettäin alkanut eteisvärinä potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö: amiodaroni vai vernakalantti? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
|||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, ym. amiodaronin teho potilailla, joilla on eteisvärinä, jolla on vasemman kammion toimintahäiriö, ja potilailla, joilla ei ole vasemman kammion toimintahäiriötä, yhdistetty analyysi AFFIRM- ja AF-CHF-tutkimuksista. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
|||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm. 2007;4(9):1250-1259. |
|||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
|||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, ym. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
|||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Pitkälle edennyt (D-vaihe) sydämen vajaatoiminta: Heart Failure Society of America Guidelines Committee:n lausunto. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
|||
|
Pendyal A, Gelow JM. Kardiohepaattiset interaktiot: vaikutukset pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
|||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodaronin aiheuttama maksakirroosi: mikä ennustaa kuolleisuutta? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
|||
|
LiverTox-sivusto. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Drug Record: Amiodarone. Saatavana osoitteesta: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
|||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
|||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
|||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Sairaaloiden omistus ja suorituskyky: näyttöä aivohalvauksen ja sydämen hoidosta Taiwanissa. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
|||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Sairaalakuolleisuustietojen validiteetti akuutin sydäninfarktin tai aivohalvauksen saaneiden potilaiden keskuudessa Taiwanin kansallisessa sairausvakuutustutkimustietokannassa. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
|||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Amiodaronin aiheuttama maksakirroosi. Raportti kahdesta tapauksesta. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
|||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Pieniannoksisen oraalisen amiodaronihoidon aiheuttama maksakirroosi. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
|||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
|||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodaronin hepatotoksisuus metabolisen oireyhtymän ja oikeanpuoleisen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
|||
|
Pollak PT. Kuinka myrkyllistä amiodaroni on maksalle? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
|||
|
Liaw YF, Chu CM. Hepatiitti B -virusinfektio. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
|||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Hepatiitti C -virusinfektion epidemiologia ja luonnollinen historia. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
|||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Ei-alkoholista rasvamaksasairautta ja diabetes. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
|||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
|||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, ym Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
|||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Itseraportoitujen ja sairausvakuutusvaatimusten välinen vastaavuus terveydenhuollon käytöstä: väestötutkimus. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Lisäaineisto
 |
Taulukko S1 Coxin regressio-haittamallianalyysi kirroosin ilmaantuvuuden ennustamiseksi amiodaronikohortissa ja ei-amiodaronikohortissa |