Amitratsamyrkytys: A case report of an unusual pesticide poisoning in Sri Lanka and literature review

Amitratsi on alfa2-adrenergisen reseptorin agonisti. Se stimuloi α2-reseptoreita keskushermostossa, α2- ja α1-reseptoreita periferiassa ja estää myös monoamiinioksidaasi (MAO) -entsyymin toimintaa ja prostaglandiini E2 -synteesiä . Amitratsin vaikutukset eläimillä muistuttavat puhtaiden alfa-2-adrenergisten agonistien, kuten klonidiinin, vaikutuksia . Se voidaan myös diagnosoida virheellisesti organofosfaatti- tai karbamaattimyrkytykseksi, koska kaikilla kolmella on useita samankaltaisia kliinisiä piirteitä . Myös opioideilla, barbituraateilla, bentsodiatsepiineilla, fenotiatsiineilla ja trisyklisillä masennuslääkkeillä voi olla samanlaisia oireita yliannostuksen yhteydessä. Sen akuutti suun kautta saatava keskimääräinen tappava annos (LD50) rotilla on 523-800 mg/kg ruumiinpainoa kohti ja hiirillä > 1600 mg/kg . Amitraasin nauttimisen seurauksena on raportoitu kahdesta ihmisen kuolemantapauksesta, joista toinen oli nauttinut 6 g yhdistettä. Jorens P. G. et al. ilmoittama pienin myrkyllinen annos on 3,57 mg/kg . Potilaamme oli nauttinut suun kautta 2500 mg (37,8 mg/kg). Myrkytyksen kliinisiin ilmenemismuotoihin kuuluvat keskushermoston lamaantuminen, hengityslama ja kardiovaskulaariset vaikutukset.

Useimmissa tapausraporteissa vaikutuksen alkaminen vaihteli 30-180 minuutin välillä nauttimisesta . Yaramis, A. ym. tapaussarjassa keskushermoston masennusta oli havaittu 30-90 minuutin kuluessa ja se korjaantui 8 ½-14 tunnin kuluessa . Aydin, K. ym. kuvasivat kahdeksalla lapsella esiintynyttä keskushermoston masennusta, joka ilmeni 30-120 minuutin kuluessa ja hävisi 8-18 tunnin kuluttua. Kalyoncu oli kuitenkin raportoinut nopeammasta ja laajemmasta vaikutuksen alkamisajasta: viidestä minuutista kuuteen tuntiin suun kautta ja viidestä minuutista 24 tuntiin ihoaltistuksen yhteydessä. Potilaamme oli menettänyt tajuntansa 20 minuuttia nauttimisen jälkeen, mikä oli verrattain nopeaa. Lähes kaikissa tapauksissa potilaat toipuivat täysin 48 tunnin kuluessa ja heidät kotiutettiin. Myös meidän potilaamme toipui 48 tunnin kuluessa.

Potilaamme tavoin uneliaisuus oli amitratsiinimyrkytystapauksissa havaittu vallitseva oire, ja se johtui todennäköisesti alfa-2-agonistin vaikutuksesta. Yilmaz, H. L.:n tapaussarjassa tajunnan heikkeneminen oli vallitsevaa uneliaisuuteen, sekavuuteen ja pediatrisen Glasgow’n kooma-asteikon mediaani oli 9 . Tässä tutkimuksessa kolmella potilaalla oli lyhyitä yleistyneet kouristuskohtaukset, ja myös Ertekin, V. ym. raportoivat yleistyneistä kouristuskohtauksista amitratsiinimyrkytyksen jälkeen. Kaikissa tapauksissa kohtaukset reagoivat diatsepaamiin. Myös syvää koomaa ja oksentelua kuvattiin. Ataksia, stupor ja kooma johtuivat amitraasin ksyleeni- ja propeenioksidikomponenteista . Shitole, D. G. et al. olivat raportoineet aivoturvotuksesta aivojen tietokonetomografiassa potilaalla, joka löydettiin tajuttomana amitratsiinimyrkytyksen jälkeen . Eläinkokeissa on kuvattu CNS-stimulaatiota pienillä annoksilla, joka ilmeni hyperaktiivisuutena ulkoisille ärsykkeille . Tätä ei kuitenkaan ole raportoitu ihmisillä. Miosis, johon liittyy valorefleksin puuttuminen, on myös yleisesti havaittu . Mydriaasia on myös kuvattu, mutta harvemmin . Tämä johtuu siitä, että pieninä annoksina α2-adrenergiset agonistit aiheuttavat mioosia vaikuttamalla presynaptisiin reseptoreihin ja suurempina annoksina mydriaasia vaikuttamalla postsynaptisiin reseptoreihin . Potilaallamme pupillin koko oli normaali.

Aitraasin α1- ja α2-agonistinen vaikutus aiheuttaa bradykardiaa ja hypotensiota, joita on havaittu useissa tapausselostuksissa . Jotkut tarvitsivat suonensisäistä nestettä elvytystä varten ja joitakin potilaita hoidettiin atropiinilla bradykardian ja hypotension vuoksi . Muutamissa tapauksissa annettiin myös dopamiinia toisena inotrooppisena lääkkeenä. Aydin, K. et al. raportoi tutkimuksessaan seitsemän lapsen EKG:ssä esiintyneistä epäspesifisistä ST-muutoksista, jotka olivat hävinneet kokonaan. QT-ajan pidentymistä havaittiin englantilaisella bulldoggilla, jolla oli amitratsi-toksisuutta . Potilaallamme EKG:ssä näkyi vain sinusbradykardiaa.

Hengityslama on myös yleistä, ja vakava hengityslama oli joissakin tapauksissa vaatinut mekaanista ventilaatiota . Suurimmassa osassa tapauksista verikaasuissa ei ole todettu poikkeavuuksia . Kalyoncu ja kollegat olivat kuitenkin raportoineet hengitysalkaloosista kahdessa tapauksessa, hengitysasidoosista kolmessa tapauksessa ja metabolisesta asidoosista viidessä tapauksessa . Potilaamme valtimoverikaasuanalyysissä todettiin lievä hengitysalkaloosi. Emeesin aiheuttamasta aspiraatiopneumoniitista on myös raportoitu .

Veren ureatyppi-, kreatiniini-, seerumin natrium- ja kaliumpitoisuudet ovat yleensä normaaliarvojen rajoissa useimmissa tapauksissa, kuten meidän potilaallamme . Harvoin on kuitenkin raportoitu hypernatremiaa . Seerumin ALT- ja AST-pitoisuuksien vähäistä nousua raportoitiin myös harvoin, ja kaikki olivat palautuneet muutamassa päivässä . Yhdessä tutkimuksessa keskimääräinen AST-nousu oli suurempi kuin keskimääräinen ALT-nousu . Ertekin ja hänen kollegansa olivat havainneet kohonneita emäksisen fosfataasin tasoja muutamassa tapauksessa . Käytettävissä oleva näyttö ei kuitenkaan viittaa siihen, että amitratsiinimyrkytys aiheuttaisi merkittäviä muutoksia maksan toimintaan, munuaisten toimintaan tai hematologisiin parametreihin. Raportoitujen lievien muutosten merkitystä ei ole vielä selvitetty.

Abu-Basha ja kollegat olivat osoittaneet, että amitratsi yhdessä sen aktiivisen metaboliitin BTS 27271 kanssa vaikuttaa alfa2D-adrenergisiin reseptoreihin rottien haiman saarekkeissa estäen insuliinin ja stimuloiden glukagonin eritystä . Korkeaa verensokeria ja glykosuriaa raportoitiin myös ihmisten myrkytyksissä . Ruumiinlämmön laskua havaittiin useissa tapauksissa, ja vain Ulukaya, S. et al. olivat raportoineet hypertermiaa . Hugnet ja kollegat olivat osoittaneet, että hypotermia voi liittyä amitratsin α2-agonistiseen vaikutukseen antamalla sitä koirille . Amitraasin on osoitettu estävän prostaglandiini E2 -synteesiä , mikä voi selittää antipyreettisen ja anti-inflammatorisen vaikutuksen in vivo. Yilmaz, H. L kuvasi virtsanerityksen lisääntymistä neljässä tapauksessa, ja sitä havaittiin myös koirilla . Sen oletetaan johtuvan α2-adrenoreseptorin stimulaatiosta, joka aiheuttaa antidiureettisen hormonin (ADH) ja reniinin erityksen vähenemistä . amitratsin aiheuttaman α2-adrenoreseptorin stimulaation on osoitettu aiheuttavan koirilla ruoansulatuskanavan hypomotiliteettia . Ogilvie-oireyhtymä, jolle on ominaista vatsakipu, voimakas arkuus ja turvotus, joka korjaantui neostigmiinin antamisen jälkeen, raportoitiin 36-vuotiaalla naaraalla amitrazimyrkytyksen jälkeen.

Amitrazimyrkytykselle ei ole spesifistä vastalääkettä, ja hoito on tukevaa, ja siihen kuuluu hengitys-, sydän- ja keskushermoston seuranta ja arviointi. Aktiivihiilen roolia ei ole tutkittu, eikä ole olemassa tietoja, joissa verrattaisiin mahahuuhtelun ja aktiivihiilen tehokkuutta amitraasin suhteen. Sitä voidaan kuitenkin harkita hoidossa. Monissa tapauksissa on kokeiltu sekä mahahuuhtelua että aktiivihiiltä , Yilmaz ym. suosittelevat mahahuuhtelua vain massiivisina annoksina endotrakeaalisen intubaation jälkeen, jotta vältetään inhalaatio tai aspiraatiopneumoniitti. Atropiinia on käytetty menestyksekkäästi potilailla, joille on kehittynyt bradykardia . Atropiinisulfaatti (0,045 mg/kg, iv) nosti koirien sykettä ja esti amitraasin aiheuttaman bradykardian . Yilmaz H. L. oli todennut, että atropiinin käyttö on tehokasta vain silloin, kun kyseessä on oireinen bradykardia, eikä oireeton bradykardia tai miosis edellytä atropiinin käyttöä . Hypotensioon voidaan tarvittaessa lisätä suonensisäistä nesteytystä ja inotrooppisia aineita (dopamiinia tai noradrenaliinia) . Kohtaukset reagoivat diatsepaamiin ja loratsepaamiin . Happea on annettava, jos happisaturaatio laskee, ja jotkut potilaat, joilla on vaikea hengityslama, tarvitsevat intubaatiota ja teho-osastolla (ICU) oleskelua .

Elokkeilla on kokeiltu useita alfa2-adrenergisiä antagonisteja amitratsin vaikutusten kumoamiseksi. Yohimbiini, α2-adrenoreseptoriantagonisti, esti amitraasin aiheuttaman hyperglykemian , keskushermoston masennuksen , ruoansulatuskanavan vaikutukset, bradykardian , sedaation, refleksien menetyksen, hypotermian, hypotension, bradypnean ja mydriaasin . Atipametsoli, uusi α2-adrenerginen antagonisti, esti myös amitraasin vaikutukset, ja sillä oli vähemmän sivuvaikutuksia kuin johimbiinilla . Epäselektiivinen alfa-adrenoseptoriantagonisti tolatsoliini esti joitakin vaikutuksia . α1-adrenoseptoriantagonisti pratsosiini ei kumonnut amitratsin vaikutuksia . Muskariinireseptoriantagonisti atropiini ja opioidireseptoriantagonisti naloksoni eivät estäneet amitraasin vaikutuksia keskushermostoon.

Potilaamme osalta hoito oli pääasiassa tukevaa ja oireenmukaista, johon kuului alustava stabilointi, imeytymisen vähentäminen ja komplikaatioiden seuranta. Mahahuuhtelu tehtiin sairaalaan tullessa ruoansulatuskanavan dekontaminaatiomenetelmänä. American Association of Poison Centers (AAPC) ja European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) suosittelevat, että mahahuuhtelua ei pitäisi käyttää rutiininomaisesti ja että se tulisi tehdä vain, jos potilaat saapuvat paikalle varhaisessa vaiheessa (tunnin kuluessa nauttimisesta) ja jos kyseessä on mahdollisesti tappava nauttiminen. Potilaallamme myrkytyksen määrä ja ajankohta eivät olleet selvillä sairaalaan tullessa. Siksi alustavan vakauttamisen ja vasta-aiheiden poissulkemisen jälkeen suoritimme mahahuuhtelun. Aktiivihiiltä ei annettu, vaikka sitä olisi voitu harkita aiemmin kuvatulla tavalla. Suosittelemme myös mahahuuhtelua tai aktiivihiiltä amitrazimyrkytyksen saaneille potilaille vain, jos on nautittu suuri määrä ja jos toimenpide voidaan suorittaa tunnin kuluessa nauttimisesta alkuvakauttamisen ja hengitysteiden suojaamisen jälkeen.

Hypotensioon käytimme suonensisäistä nestehengitystä yhdessä dopamiinin kanssa. Kuten edellä käsiteltiin, dopamiinia oli käytetty muutamissa tapausselostuksissa menestyksekkäästi. Dopamiini on eräänlainen katekoliamiini, ja sillä on inotrooppisia ja kronotrooppisia vaikutuksia. Annoksilla 5-10 μg/kg/min dopamiini stimuloi β1-adrenergisiä reseptoreita ja lisää sydämen minuuttitilavuutta lisäämällä sydämen supistuvuutta, ja sen vaikutukset sykkeeseen vaihtelevat. Annoksilla, jotka ovat välillä 2-5 μg/kg/min, on vaihtelevia vaikutuksia hemodynamiikkaan yksittäisillä potilailla, koska vasodilataatio (dopamiini-1-reseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen vuoksi) tasapainottuu usein aivohalvaustilavuuden lisääntymisellä, jolloin nettovaikutus systeemiseen verenpaineeseen on vähäinen. Koska inotrooppien käytöstä amitratsiinimyrkytyksen yhteydessä on saatavilla vain hyvin vähän tapausselostuksia, vakuuttavia tietoja, jotka tukisivat minkä tahansa inotroopin käyttämistä ensisijaisena ensisijaisena lääkkeenä, ei ole saatavilla. Siksi amitratsin aiheuttaman bradykardian ja hypotension torjumiseksi ehdotamme dopamiinin käyttöä annoksina 5-10 μg/kg/min, kuten potilaallamme. Koska amitratsi estää monoamiinioksidaasia, annoksen tulisi olla mahdollisimman pieni. Käytimme siis annosta 5 μg/kg/min. Emme käyttäneet atropiinia, koska potilaalla ei ollut oireista bradykardiaa ja syke oli vakaa yli 50 lyöntiä/min.