Amyloidikardiomyopatia

Amyloidoosit edustavat ryhmää ihmisen rappeutumissairauksia, joille on ominaista epänormaalisti taitettujen proteiinien aggregaattien kerrostuminen yksittäisiin tai useisiin elimiin. Vaikka neurologiset amyloidoosit, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tauti, ovat saaneet suurimman tunnustuksen, on olemassa myös monia systeemisiä amyloidooseja, jotka vaikuttavat moniin kohde-elimiin, myös sydämeen.

Sydänamyloidoosi liittyy ensisijaisesti monien amyloidogeenisten proteiinien, erityisesti immunoglobuliinin kevyen ketjun tai transtyretiinin (TTR), systeemiseen tuotantoon ja vapautumiseen. AL (kevytketjuamyloidoosi) on seurausta klonaalisesta plasmasolujen dyskrasiasta ja amyloidogeenisten kevytketjujen proteiinien tuotannosta. TTR-amyloidoosi voi johtua normaalista villityyppisestä amyloidogeenisestä TTR-proteiinista, kuten iäkkäillä (ns. seniili systeeminen amyloidoosi tai ATTRwt), tai TTR-proteiinin mutaatioista (ATTRm), kuten familiaalisessa amyloidikardiomyopatiassa.1,2 Amyloidogeenisten proteiinien laskeutuminen sydämeen johtaa usein sydänsairauden aggressiiviseen muotoon, jonka seurauksena on sydämen vajaatoiminta, joka on suurelta osin vastustuskykyinen monille tavanomaisille sydämen vajaatoiminnan hoidoille. Vaikka sydämen amyloidoosia pidettiin aiemmin harvinaisena sairautena, sen on viime aikoina todettu olevan paljon yleisempi. Esimerkiksi AL-amyloidoosi, joka on yleisin systeemisen amyloidoosin aiheuttaja kehittyneissä maissa, on esiintyvyydeltään samanlainen kuin Hodgkinin lymfooma tai krooninen myelogeeninen leukemia, ja se on ollut laajalti alidiagnosoitu sen epäselvän ilmenemismuodon ja nopean kuolleisuuden vuoksi. Vastaavasti ruumiinavaustutkimuksissa on todettu, että yli 25 %:lla >80-vuotiaista henkilöistä on merkittävää villityyppisen TTR:n kerrostumaa sydämessä.3 Lääkärikoulutus, nykyisin laajalti saatavilla olevat diagnoosi- ja seurantamääritykset (kuten Freelite-seerumivapaa LC-määritys) ja parantunut sydämen kuvantaminen ovat osaltaan lisänneet diagnoosien määrää. Ultraäänikaikututkimuksen ja sydämen magneettikuvauksessa tapahtuvan myöhäisen gadoliniumparannuksen4 lisäksi uudemmat kuvantamismenetelmät, joissa käytetään 99mTc-pyrofosfaattia4,5 ja florbetapiiria6 , ovat parantaneet sydämen amyloidoosin havaitsemista, taudin etenemisen seurantaa ja hoitovastetta. Koska nämä kuvantamismenetelmät ovat yhä laajemmin saatavilla, on todennäköistä, että sydänamyloidoosin tunnistaminen lisääntyy entisestään. On myös todennäköistä, että näitä noninvasiivisia kuvantamismenetelmiä käytetään nyt jopa sellaisten henkilöiden seulontaan, joilla on kohonneita riskitekijöitä sairastua sydänamyloidoosiin, mukaan lukien potilaat, joilla on määrittelemättömän merkityksen omaava monoklonaalinen gammopatia ja kytevä multippeli myelooma ja joilla on AL-amyloidoosin riski, sekä oireettomat geenin kantajat7 ja afroamerikkalaiset, jotka kantavat tuberkuloosin TTR V122I -mutaatiota,8 joilla on TTR-amyloidoosin riski. Jopa sairauksissa, joiden ajatellaan olevan paikallisia, kuten Alzheimerin taudissa, APP:stä (amyloidi β:n esiasteproteiini) peräisin olevaa Aβ-proteiinia on löydetty sydämestä.9 Alzheimerin tautia sairastaa tällä hetkellä yli 10 prosenttia yli 65-vuotiaasta väestöstä, ja tämän osuuden odotetaan vain kasvavan, joten myös sydämen amyloidoosin ja sekundaarisen sydänsairauden mahdollinen lisääntyminen voi lisääntyä huomattavasti.

Kun otetaan huomioon sydämen amyloidoosien ennustettu lisääntyminen, diagnoosin parantamisen ja seurannan parantamisen lisäksi kuvantamisen avulla on suuri tarve kehittää kohdennettuja hoitoja. Tällaisten hoitojen on torjuttava paitsi sydämen fyysisiä vaurioita aiheuttavia amyloidifibrillejä myös prefibrillaarisia väärinfoldattuja proteiineja, jotka ovat proteotoksisia, ja näiden väärinfoldattujen proteiinien käynnistämiä haitallisia signalointireittejä. Tällaisten hoitomuotojen kehittäminen edellyttää parempaa ymmärrystä sydämen amyloidoosin perusmekanismeista. Onneksi suurempia tutkimustoimia on jo käynnissä. Julkaisut, joissa käytetään avainsanoja sydän ja amyloidoosi, ovat lisääntyneet tasaisesti viimeisten 10 vuoden aikana (kuva ). Verrattuna Alzheimerin taudin tutkimushistoriaan (kuvio ) sydänamyloidoosi näyttää heijastavan 1980-luvun alkua, jolloin tautitaakan lisääntynyt tunnistaminen vauhditti suurempia tutkimustoimia. Mielenkiintoista on, että amyloiditutkimuksen julkaisujen määrä näyttää noudattavan amyloidifibrillien muodostumisen kinetiikkaa siten, että lag-vaiheesta siirrytään nyt kasvu- ja pidentymisvaiheeseen ja lopulta tasapainovaiheeseen (kuva ).

Vaikka amyloiditautien perimmäinen syy, nimittäin esiasteena olevien valkuaisaineiden tuottaminen (tai ylituottaminen), jotka vääränlaisesti taittuvat, aggregaatoituvat ja muodostavat amyloidifibrillejä distaalisissa kudoksissa, on edelleen monia muita peruskysymyksiä, jotka ovat edelleen vailla vastausta. Proteiinien tasolla esifibrillariproteiinin rakennetta verenkierrossa ja eri kudoksissa ei ole selkeästi määritelty LC:n ja TTR:n osalta eikä posttranslationaalisten modifikaatioiden vaikutusta. Elinten tasolla emme ymmärrä AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla havaittua vaihtelevaa elintrooppisuutta. Samoin ATTRwt-potilaille ei tyypillisesti kehity heikentävää neuropatiaa, jota esiintyy usein monissa ATTRm:n familiaalisissa muodoissa, vaikka mutaatioproteiinissa on vain yksi aminohappoero. Prefibrillaaristen proteiinien ja paikallisen kudosympäristön välinen vuorovaikutus amyloidikerrostuman kohdalla tunnetaan huonosti. Muiden isäntätekijöiden, kuten tulehduksen, ikääntymisen, genetiikan ja sukupuolen (ATTRwt vaikuttaa lähes yksinomaan miehiin) vaikutusta organismin tasolla ei ole vielä selvitetty. Yksi puute, joka on hidastanut näiden perustieteellisten kysymysten tutkimista ja kohdennettujen terapioiden kehittämistä, on ollut sellaisten sopivien eläinmallien puute, jotka jäljittelevät ihmisillä havaittuja sydämen primaarisia fenotyyppejä ja muuta monipuolista tautipatologiaa. Neurologisten amyloiditautien, lähinnä Alzheimerin taudin, eläinmallien historia on paljastanut, että eläinmallien kehittäminen on pitkä prosessi, jossa on kymmeniä erilaisia malleja, joista kukin ilmentää vain osan monitekijäisen taudin osatekijöistä (syy, oireet, käyttäytyminen, fysiologia ja patologia).10 Vaikka mallit, jotka jäljittelevät vain osittaista fenotyyppiä, mahdollistavat erityisten tekijöiden kohdennetun tutkimisen ja niiden osuuden tutkimisen tiettyyn fenotyyppiin, tällaiset mallit synnyttävät kuitenkin myös vääriä löydöksiä ja artefakteja. Ihanteellisten mallien puute voi olla 1 mahdollinen selitys sille, miksi monet terapeuttiset lääkkeet ovat tehokkaita prekliinisissä eläinkokeissa, mutta epäonnistuvat sitten ihmiskokeissa. AL-amyloidoosille on yritetty luoda sopivia eläinmalleja hiiristä kaloihin ja matoihin.11-14 Useimmat tällaiset mallit ovat olleet rajallisia oikean fenotyypin tai patologian saavuttamisessa. TTR:n hiirimallit ovat pystyneet vaatimattomasti jäljittelemään jonkin verran fenotyyppiä, jossa on minimaalinen patologia tai patologia ilman sydänfenotyyppiä.15 Pelkkä amyloidogeenisen esiasteproteiinin yliekspressointi ei ole riittänyt aiheuttamaan taudin koko kirjoa millään lajilla. Koeputkessa amyloidifibrillejä voi syntyä esiasteen proteiineista ilman muita tekijöitä, mutta ei-fysiologiset olosuhteet ovat välttämättömiä fibrillien muodostumisen aikaansaamiseksi laboratorioaikana (pH, ionivahvuus, kuumuus ja sekoittaminen ovat kaikki in vitro -stressin muotoja). Samoin kuin karsinogeneesin multiple-hit-hypoteesi, amyloidoosin patogeneesi saattaa edellyttää useita osumia tai taustalla olevien tekijöiden täydellistä myrskyä. Mitä nämä muut osumat ovat? Yksi tärkeä mutta huonosti ymmärretty osuma on luonnollisen vanhenemisen osuus. Monet sydämen amyloidoosit ovat ikääntymiseen liittyviä sairauksia. TTR:n tapauksessa verenkierrossa oleva proteiini on läsnä syntymästä lähtien, mutta se aiheuttaa merkittävää amyloidiaggregaatiota ja kudosvaurioita vasta vuosikymmeniä myöhemmin. Vielä ei tiedetä, vaikuttavatko stressi, vamma tai paikallinen kudostulehdus amyloidogeeniseen aggregaatioon ja laskeutumiseen. Ikään liittyviin muutoksiin kuuluvat muun muassa oksidatiivinen stressi, paikallinen kudostulehdus, mitokondrioiden toimintahäiriöt ja aineenvaihdunnan säätelyhäiriöt, jotka kaikki voivat vaikuttaa proteiinien taittumiseen/vääränlaiseen taittumiseen ja sitä seuraavaan kudosten amyloidilaskeumaan, ja ne ovat keskeisiä aiheita tulevaa tutkimusta varten. Tarkkojen eläinmallien puuttuessa tarvitaan entistä enemmän tiivistä yhteistyötä ja tietojen jakamista tärkeimpien sydänamyloidia käsittelevien kliinisten keskusten välillä kansallisesti ja kansainvälisesti, jotta voidaan edistää ihmisiin perustuvaa tutkimusta tautimekanismien paljastamiseksi, uusien ja yksilöllisten hoitostrategioiden kehittämiseksi sekä tulevien tutkijasukupolvien, lääkäreiden ja lääkäritutkijoiden kouluttamiseksi.

Kun perustieteellinen ja kliininen tutkimus siirtyy sydänamyloidoosin kasvuvaiheeseen, on välttämätöntä, että vastauksena taudin yleistymiseen on herkkien kuvantamismenetelmien laajempi mukauttaminen, varhaisempi diagnoosi ja kohdennettujen hoitojen kehittäminen. Taudin monimutkaisuuden ja fenotyypin moninaisuuden vuoksi on todennäköistä, että tehokas hoito edellyttää tarkkuuteen perustuvia lähestymistapoja. Vain tautimekanismien lopullisemman ymmärtämisen kautta tällaisista terapioista tulee todellisuutta, ja tauti palaa jälleen harvinaisuudeksi.

Kiitokset

Olemme kiitollisia edesmenneiden tohtoreiden Carl Apsteinin ja David Seldinin valtavasta panoksesta, mukaan lukien heidän inspiraatiostaan, tuestaan ja rohkaisustaan, jota he antoivat niin monille amyloiditutkimuksen tekemiseen. Haluamme myös kiittää Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Programin ja The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicinein tukea.

Alaviitteet