Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity

Osallistujien ominaisuudet

Maaliskuusta 2014 toukokuuhun 2015 yhteensä 101 osallistujaa (48 apiksabaanitutkimuksessa ja 53 rivaroksabaanitutkimuksessa) satunnaistettiin saamaan andexanetiä ja 44 osallistujaa (17 apiksabaanitutkimuksessa ja 27 rivaroksabaanitutkimuksessa) satunnaistettiin saamaan lumelääkettä. Osallistujien keski-ikä oli 57,9 vuotta, ja 39 % oli naisia. Hoitoryhmät olivat lähtötason ominaisuuksien suhteen tasapainossa (taulukko S1 lisäliitteessä).

Andexanetin vaikutus antikoagulaation kumoamiseen

Kuva 1. Andexanetin vaikutus antikoagulaation kumoamiseen.Kuvio 1. Anti-faktori Xa -aktiivisuuden aikakäyrät ennen Andexanetin antoa ja sen jälkeen.

Anti-faktori Xa -aktiivisuus henkilöiltä, jotka olivat saaneet antikoagulaatiohoitoa apiksabaanilla tai rivaroksabaanilla, mitattiin ennen andeksanetin tai lumelääkkeen antoa tutkimuspäivänä 4 ja sen jälkeen. Katkoviivat osoittavat boluksen tai infuusion antamisen päättymisen. Paneelissa A on tiedot apiksabaanitutkimuksen (ANNEXA-A) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; paneelissa B rivaroksabaanitutkimuksen (ANNEXA-R) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; Apixaban-tutkimuksen paneelin C osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 4 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä; ja rivaroksaban-tutkimuksen paneelin D osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 8 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä. Kussakin kuvaajassa x-akselilla on käytetty eri asteikkoja, jotta välittömän, lyhyen aikavälin dynamiikan sekä pidemmän aikavälin anti-faktori Xa -aktiivisuuden dynamiikan havainnollistaminen andeksaneettihoidon jälkeen on mahdollista. Kuvaajan pisteet edustavat keskimääräistä anti-faktori Xa -aktiivisuustasoa, ja I-palkit ilmaisevat keskivirheen. Anti-faktori Xa -aktiivisuuden prosentuaalisessa muutoksessa (suhteessa bolusta edeltävään aktiivisuustasoon) oli merkitsevä ero (P<0,05) andeksaneetin ja lumelääkkeen välillä, kunnes boluksen tai infuusion antamisesta oli kulunut kaksi tuntia.

Anti-faktori Xa -aktiivisuus väheni nopeasti (2-5 minuutin kuluessa) suuremmassa määrin andeksaneetin boluksen antamisen jälkeen kuin lumelääkkeen antamisen jälkeen sekä apiksabaanitutkimuksessa (keskimääräinen vähennys 94±2 % vs. 21±9 %; P<0,001) että rivaroksabaanitutkimuksessa (92±11 % vs. 18±15 %, P<0,001) (kuvat 1A ja 1B sekä taulukko S2 lisäliitteessä). Andeksanetin boluksen antamisen päätyttyä faktor Xa:n vastaisen aktiivisuuden kumoaminen jatkui 2 tuntia, mikä vastaa lääkkeen farmakodynaamista puoliintumisaikaa (noin 1 tunti). Faktori Xa:n vastainen aktiivisuus palautui vähitellen tasolle, jolla se oli lumelääkettä saaneilla osallistujilla. Kun andeksaneetti annettiin boluksena ja 2 tunnin infuusiona, se vähensi myös anti-faktori Xa -aktiivisuutta enemmän kuin lumelääke sekä apiksabaanitutkimuksessa (92 ± 3 % vs. 33 ± 6 %, P <0,001) että rivaroksabaanitutkimuksessa (97 ± 2 % vs. 45 ± 12 %, P <0,001) (kuvat 1C ja 1D). Plaseboa saaneiden osallistujien keskuudessa anti-faktori Xa -aktiivisuus väheni ajan myötä antikoagulantin puhdistuman odotetulla nopeudella. Faktori Xa:n vasta-aktiivisuuden kääntyminen andeksanetilla jatkui 1-2 tuntia infuusion päättymisen jälkeen, riippuen saadusta antikoagulantista, minkä jälkeen se palasi lumelääkkeen tasolle. Kaikilla andeksanetilla hoidetuilla osallistujilla anti-factor Xa -aktiivisuus kumoutui vähintään 80-prosenttisesti lukuun ottamatta yhtä osallistujaa, joka ei saanut täyttä andeksanet-annosta laskimonsisäisessä annostelussa ilmenneen toimintahäiriön vuoksi; yhdelläkään lumelääkettä saaneista osallistujista anti-factor Xa -aktiivisuus ei kumoutunut 80-prosenttisesti tai sitä enemmän (P<0,001).

Kuva 2. Andeksanet-valmisteen käyttö.Kuvio 2. Trombiinin muodostumisen aikakäyrät ennen Andexanetin antoa ja sen jälkeen.

Trombiinin muodostumista arvioitiin ennen andeksanetin tai lumelääkkeen antoa ja sen jälkeen mittaamalla endogeeninen trombiinipotentiaali. Paneelissa A esitetään tiedot apiksabaanitutkimuksen (ANNEXA-A) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; paneelissa B rivaroksabaanitutkimuksen (ANNEXA-R) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; Apixaban-tutkimuksen paneelin C osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 4 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä; ja rivaroksaban-tutkimuksen paneelin D osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 8 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä. Kussakin kuvaajassa x-akselilla on käytetty eri asteikkoja, jotta välittömän, lyhyen aikavälin dynamiikan sekä endogeenisen trombiinipotentiaalin pidemmän aikavälin dynamiikan havainnollistaminen andeksaneettihoidon jälkeen on mahdollista. Lähtötasolla tarkoitetaan endogeenista trombiinipotentiaalia päivänä 1 ennen antikoagulantin antoa. Lähtötilanteen keskiarvoa miinus 1 standardipoikkeama suurempi arvo määritettiin ennalta osoittamaan trombiinin muodostumisen palautumista, ja muut rajat otettiin mukaan post hoc. Kuvaajan pisteet kuvaavat endogeenisen trombiinipotentiaalin keskiarvoa, ja I-palkit kuvaavat keskivirhettä. Andeksaneetin ja lumelääkkeen välillä oli merkitsevä ero (P<0,001) vähintään 12 tunnin ajan boluksen (osa 1) tai infuusion (osa 2) antamisen jälkeen.

Kahdesta viiteen minuuttiin annostelun jälkeen andeksaneettihoito palautti nopeasti myös trombiininmuodostuksen, joka oli estetty apiksabaani- tai rivaroksabaanihoidolla (kuva 2 ja lisäliitteen taulukko S2). Pelkän boluksen jälkeen trombiininmuodostuksen keskimääräinen muutos oli merkitsevästi suurempi andeksaneettia saaneilla osallistujilla kuin lumelääkettä saaneilla osallistujilla sekä apiksabaanitutkimuksessa (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) että rivaroksabaanitutkimuksessa (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (kuvat 2A ja 2B). Trombiinin muodostuminen lisääntyi normaalialueen alarajan yläpuolelle 2-10 minuutin kuluessa boluksen antamisesta 100 %:lla apiksabaanitutkimuksen osallistujista, jotka saivat andeksaneettia, ja 96 %:lla (26:lla 27:stä) rivaroksabaanitutkimuksen osallistujista, jotka saivat andeksaneettia, verrattuna 11 %:iin (1:een 9:stä) apiksabaanitutkimuksen osallistujista, jotka saivat lumelääkettä, ja 7 %:iin (1:een 14:stä) plaseboa saaneista osallistujista, jotka saivat lumelääkettä, ja 7 %:iin (1:een 14:stä) plaseboa saaneista, jotka saivat lumelääkettä, verrattuna 11 %:iin (1:een 9:stä) apiksabaanitutkimuksen osallistujista, jotka saivat lumelääkettä (P <0001 vs. lumelääke kussakin vertailussa) (kuva 2A ja 2B). Rivaroksabaanitutkimuksen ainoa andeksaneettihoitoa saanut osallistuja, joka ei saavuttanut tätä päätetapahtumaa, ei saanut koko andeksaneettiannosta, koska suonensisäisessä annostelussa oli toimintahäiriö.

Boluksen ja infuusion antamisen jälkeen trombiininmuodostuksen keskimääräinen muutos oli merkitsevästi suurempi andeksaneettia saaneilla osallistujilla kuin lumelääkettä saaneilla, sekä apiksabaanitutkimuksessa (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) ja rivaroksabaanitutkimuksessa (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Näistä osallistujista andeksaneetti palautti trombiinin muodostumisen (normaaliarvon alarajan yläpuolelle) kaikilla apiksabaanitutkimuksen ja rivaroksabaanitutkimuksen osallistujilla; lumelääkettä saaneiden osallistujien joukossa trombiinin muodostuminen palautui 25 %:lla apiksabaanitutkimuksen osallistujista ja yhdelläkään osallistujalla rivaroksabaanitutkimuksen osallistujista (P<0.001 vs. lumelääke kussakin vertailussa) (kuvat 2C ja 2D sekä taulukko S2 lisäliitteessä).

Keskimääräinen trombiininmuodostus huipussaan andeksanetin antamisen jälkeen nousi yli lähtötason keskiarvon jokaisessa andeksanettia saaneessa ryhmässä. Keskimääräinen trombiininmuodostus oli andeksaneettihoitoa saaneissa ryhmissä noin 22 % yli arvon, joka edusti 1 keskihajontaa enemmän kuin keskiarvo, ja 7 % yli arvon, joka edusti 2 keskihajontaa enemmän kuin keskiarvo. Trombiinin muodostuminen palautui 2 keskihajonnan sisällä keskiarvosta 30 minuutin kuluessa andeksaneetin antamisesta (kuva 2). Samanlaisia tuloksia havaittiin aktivoidun hyytymisajan pidentymisen kääntymisen suhteen (kuva S2 lisäliitteessä).

Apiksabaanin ja rivaroksabaanin sitoutumattomat pitoisuudet aneksanetin annon jälkeen

Kuva 3. Apiksabaanin ja rivaroksabaanin sitoutumattomat pitoisuudet aneksanetin annon jälkeen.Kuvio 3. Sitoutumattoman apiksabaanin tai rivaroksabaanin pitoisuuksien aikakäyrät plasmassa ennen Andexanetin antoa ja sen jälkeen.

Sitoutumattoman apiksabaanin tai rivaroksabaanin pitoisuudet plasmassa mitattiin ennen andeksanetin tai lumelääkkeen antoa tutkimuspäivänä 4 ja sen jälkeen. Paneelissa A on tiedot apiksabaanitutkimuksen (ANNEXA-A) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; paneelissa B rivaroksabaanitutkimuksen (ANNEXA-R) osallistujista, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena tai lumelääkettä; Apixaban-tutkimuksen paneelin C osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 400 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 4 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä; ja rivaroksaban-tutkimuksen paneelin D osallistujat, jotka saivat andeksaneettia 800 mg:n laskimonsisäisenä boluksena ja 8 mg:n infuusiona minuutissa 120 minuutin ajan, tai lumelääkettä. Kussakin kuvaajassa x-akselilla on käytetty eri mittakaavoja, jotta välittömän, lyhyen aikavälin dynamiikan sekä sitoutumattoman inhibiittorin plasmapitoisuuksien pidemmän aikavälin dynamiikan havainnollistaminen andeksaneettihoidon jälkeen on mahdollista. Katkoviiva edustaa antikoagulanttiaktiivisuuden laskettua vaikutuksettomuustasoa (3,5 ng millilitrassa apiksabaania ja 4,0 ng millilitrassa rivaroksabaania). Kuvaajan pisteet kuvaavat keskimääräisiä sitoutumattomien inhibiittorien pitoisuuksia plasmassa, ja I-palkit kuvaavat keskivirhettä. Andeksaneetin ja lumelääkkeen välillä oli merkitsevä ero (P<0,05) apiksabaanitutkimuksessa kahteen tuntiin boluksen päättymisen jälkeen ja yhteen tuntiin infuusion päättymisen jälkeen sekä rivaroksabaanitutkimuksessa kolmeen tuntiin boluksen päättymisen jälkeen ja kolmeen tuntiin infuusion päättymisen jälkeen.

Plasmassa vain sitoutumaton apiksabaani ja rivaroksabaani ovat farmakologisesti aktiivisia. Sitoutumattoman apiksabaanin keskimääräinen pitoisuus plasmassa pieneni 2-5 minuutin kuluessa merkitsevästi enemmän andeksanetin bolusannoksen antamisen jälkeen kuin lumelääkkeen antamisen jälkeen (9,3 ng/ml vs. 1,9 ng/ml, P<0.001); samankaltaisia tuloksia havaittiin sitoutumattoman rivaroksabaanin keskimääräisten pitoisuuksien osalta (väheneminen 23,4 ng:lla millilitrassa vs. 4,2 ng:lla millilitrassa 2-5 minuutin kuluessa annostelusta, P<0,001) (kuvat 3A ja 3B sekä taulukko S2 lisäliitteessä). Nämä havainnot ovat johdonmukaisia andeksaneetin vaikutusmekanismin kanssa. Tämä kumoaminen jatkui andeksaneetin bolusannoksella ja infuusiolla; sitoutumattoman apiksabaanin ja rivaroksabaanin keskimääräiset pitoisuudet plasmassa pienenivät merkitsevästi enemmän andeksaneetilla kuin lumelääkkeellä (apiksabaanin väheneminen, 6.5 ng millilitrassa vs. 3,0 ng millilitrassa, P<0,001; rivaroksabaanin väheneminen 30,3 ng millilitrassa vs. 12,1 ng millilitrassa, P<0,001) (kuvat 3C ja 3D sekä taulukko S2 lisäliitteessä). Sitoutumattoman apiksabaanin keskimääräinen pitoisuus oli andeksanetin antamisen jälkeen alle 3,5 ng millilitrassa ja sitoutumattoman rivaroksabaanin pitoisuus alle 4,0 ng millilitrassa – laskennalliset tasot, joilla antikoagulanttivaikutus on vähäinen tai sitä ei ole lainkaan (ks. lisäliitteen jakso ”Menetelmät”).15 Andeksanetin bolusannoksen tai infuusion päätyttyä sitoutumattoman tekijä Xa:n estäjän pitoisuudet palasivat lumelääkkeen tasolle 1-3 tunnin kuluessa antikoagulantista riippuen (kuva 3) (kuva 3).

Turvallisuustulokset

Taulukko 1. Taulukko 1. Taulukon 1 tulokset.Taulukko 1. Lääkkeisiin liittyvät haittatapahtumat.

Vakavia tai vakavia haittatapahtumia ei ollut, eikä tromboottisia tapahtumia raportoitu. Kaikki andeksanetin antamiseen liittyvät haittavaikutukset olivat ei-vakavia ja lieviä (taulukko 1). Yhdellä osallistujalla, jolla oli aiemmin esiintynyt nokkosihottumaa, andeksaneetti-infuusio keskeytettiin 35 minuutin kuluttua, kun hänelle oli kehittynyt punoittava nokkosihottuma; nokkosihottuma hävisi hoidon jälkeen, kun hänelle oli annettu kerta-annos difenhydramiinia suun kautta (kuva S3 Täydentävässä lisäyksessä).

Kuva 4. Nokkosihottuma.Kuva 4. Protrombiinifragmenttien 1 ja 2 sekä d-dimeeripitoisuuksien aikakäyrät ennen Andexanetin antoa ja sen jälkeen.

Protrombiinifragmenttien 1 ja 2 sekä d-dimeerin pitoisuudet plasmassa mitattiin ennen antikoagulantin antoa (lähtötilanne) ja andeksanetin antamisen jälkeen tutkimuspäivänä 4. Protrombiinifragmenttien 1 ja 2 pitoisuudet on esitetty apiksabaanitutkimukseen (LIITEA-A) (paneeli A) ja rivaroksabaanitutkimukseen (LIITEA-R) (paneeli B) osallistuneilla, jotka saivat andeksaneettia laskimonsisäisenä boluksena tai laskimonsisäisenä boluksena ja 120 minuutin infuusiona, ja d-dimeeripitoisuudet on esitetty apiksabaanitutkimuksen (paneeli C) ja rivaroksabaanitutkimuksen (paneeli D) osallistujien osalta, jotka saivat suonensisäisen andeksaneettiboluksen tai suonensisäisen boluksen ja 120 minuutin infuusion. Kukin ympyrä kuvaajassa edustaa yhden osallistujan arvoa. Kussakin aikapisteessä on tiedot yhteensä 47-53 osallistujasta. Katkoviivat edustavat normaalialueen ylärajaa (372 pmol litrassa protrombiinifragmenttien 1 ja 2 osalta ja 0,5 μg millilitrassa d-dimeerin osalta).

Tekijä X:n tai tekijä Xa:n vasta-aineita (mitattuna päivään 43 mennessä) ei kehittynyt yhdellekään osallistujalle. Neutraloivia vasta-aineita andeksaneettia vastaan ei havaittu. Neutraloimattomia vasta-aineita andeksaneettia vastaan havaittiin 1:llä 44:stä osallistujasta (2 %), jotka saivat lumelääkettä, ja 17:llä 101:stä osallistujasta (17 %), jotka saivat andeksaneettia (kahdella näistä osallistujista oli neutraloimattomia vasta-aineita ennen andeksaneetin antoa). Vasta-aineita esiintyi yleensä 15-30 päivän kuluessa andeksanetin antamisesta, ja tiitterit olivat yleensä alhaisia (enintään 1:640) 18 positiivisen osallistujan joukossa, paitsi yhdellä osallistujalla (jonka tiitteri oli 1:2560). Nämä tulokset osoittavat, että andexanetilla on vain vähän immunogeenisuutta yksittäisen laskimonsisäisen altistuksen jälkeen. d-Dimeeri ja protrombiinifragmentit 1 ja 2 mitattiin kaikilta osallistujilta, ja havaittiin ohimeneviä kohoumia, jotka yleensä palautuivat normaalialueelle 24-72 tunnin kuluessa (kuva 4).