Anrep-vaikutusAngiotensiini

TIIVISTELMÄ

Reniini-angiotensiini-aldosteronireitti on hormonijärjestelmä, joka säätelee verenpainetta ja nestetasapainoa, kun taas Anrep-vaikutus on sydämen supistumiskyvyn lisääntyminen vasteena suuremmalle jälkikuormitukselle, kuten se ilmenee verenpaineessa.

RAAS-POLKU

Verpaineen laskun, sympaattisen stimulaation tai NaCl:n vähenemisen seurauksena distaalisessa tubuluksessa (macula densa) munuaisten granulaarisolut afferentin valtimon seinämässä vapauttavat reniiniä, entsyymiä, joka muuntaa verenkierrossa olevan maksan erittämän angiotensiinigeenin angiotensiini I:ksi; angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), jota endoteeli tuottaa ja joka sen vuoksi sijaitsee pääasiassa keuhkoissa, muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi. Tämä aiheuttaa monia vaikutuksia aktivoimalla IP3-PKC-reittiä: verisuonten supistuminen, Na/H-kuljettajan aktiivisuuden lisääntyminen proksimaalisessa tubuluksessa, ADH:n vapautumisen ja lisämunuaiskuoren aldosteronin erityksen lievä lisääntyminen. Aldosteroni edistää Na:n saantia ja K:n erittymistä paksusuolessa ja munuaisissa ENAC- ja ROMK-kanavien tuotannon ja siirtymisen kautta kohti solukalvoa luminaalipuolella ja Na/K-pumpun kautta kohti basaalipuolta. Koska tämä steroidihormoni lisää K:n eritystä, sen vapautumista lisämunuaiskuoresta stimuloi myös hyperkalemia. Natrium vetää nesteitä verisuoniin ja palauttaa normaalit painearvot.

Moniin sairauksiin liittyy RAAS:n säätelyhäiriö:

-Primäärinen hyperaldosteronismi, on ominaista lisämunuaisen mineralokortikoidihormonialdosteronin ylituotanto
-Sekundäärinen hyperaldosteronismi viittaa poikkeavuuteen, joka epäsuorasti johtaa patologiaan ennustettavan fysiologisen reitin kautta. Yksi syy on juxtaglomerulaarinen solukasvain. Toinen syy on munuaisvaltimon ahtauma, jossa vähentynyt verenkierto juxtaglomerulaarisen laitteen läpi stimuloi reniinin tuotantoa. Muut syyt voivat olla peräisin tubuluksista: Natriumin hyporeabsorptio (kuten Bartterin ja Gitelmanin oireyhtymissä) johtaa hypovolemiaan tai hypotensioon, mikä aktivoi RAAS-järjestelmän.
-Pseudohyperaldosteronismi on sairaus, joka jäljittelee hyperaldosteronismia. Kuten hyperaldosteronismi, se aiheuttaa hypertensiota, joka liittyy alhaiseen plasman reniiniaktiivisuuteen, ja metabolista alkaloosia, joka liittyy hypokalemiaan. Toisin kuin hyperaldosteronismissa, siinä aldosteronitasot ovat normaalit tai alhaiset. Ravitsemuksellisia syitä ovat mm. lakritsan krooninen liiallinen nauttiminen, joka sisältää runsaasti 11-β-hydroksisteroididehydrogenaasia inhiboivaa glykyrritsahappoa; geneettisiä syitä ovat mm. Liddlen oireyhtymä.

-Hypoaldosteronismi viittaa aldosteronihormonin alentuneisiin tasoihin. Se voi johtua primaarisesta puutoksesta, kuten Addisonin taudissa, tai sekundaarisesta, kuten diabeettisessa nefropatiassa.
-Pseudohypoaldosteronismi on tila, joka jäljittelee hypoaldosteronismia. Tila johtuu kuitenkin aldosteronivasteen epäonnistumisesta, ja tämän hormonin pitoisuudet ovat itse asiassa koholla, koska palautteen esto puuttuu. Pseudohypoaldosteronismi tipe 1 on tila, jolle on ominaista ongelmat natriumin määrän säätelyssä elimistössä. Sen laukaisevat mutaatiot ENAC-alayksiköissä, ja se johtaa hyperkalemiaan ja metaboliseen asidoosiin. Toisaalta pseudohypoaldosteronismi tipe 2 (Gordonin oireyhtymä) koskee kahden toisiinsa liittyvän geenin (WNK1 ja WNK4) mutaatioita, jotka aiheuttavat ROMK:n ja NCC:n säätelyhäiriöitä; tämä johtaa lopulta verenpaineeseen, hyperkalemiaan ja metaboliseen asidoosiin.

ANREP-EFEKTI

On osoitettu, että angiotensiini II ja ehkä aldosteroni ovat osallisina sydänlihaksen supistuvuuden lisääntymisessä suuremman esi- tai jälkikuormituksen jälkeen.

Anrep-ilmiö: 100 vuotta myöhemmin, 2013

Sydän on jatkuvan hermostollisen, hormonaalisen ja elektrofysiologisen vaikutuksen alla. Tästä huolimatta sydänlihaksella on luontaiset mekanismit, joilla se voi mukauttaa sydämen tehoa hemodynaamisten olosuhteiden muutoksiin. Vasemman kammion loppudiastolisen tilavuuden (EDV) lisääntyminen, joka johtuu joko aortan ejektiovastuksen tai laskimopaluun lisääntymisestä, johtaa välittömästi voimakkaampaan supistumiseen. Tämä on tunnettu Frank-Starlingin mekanismi, jonka avulla sydän pystyy lisäämään tuotostaan esikuormituksen kasvun jälkeen tai säilyttämään sen suuremmasta jälkikuormituksesta huolimatta.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Vaikka tämän supistuvuuden alkunousun jälkeen ja äkillistä venytystä seuraavien 10-15 minuutin aikana sydänlihaksen suorituskyky kasvaa edelleen. Vuonna 1912 Gleb Von Anrep osoitti, että koiran nousevan aortan puristamisen jälkeen sen loppudiastolinen tilavuus kasvoi aluksi pitäen systolisen ejektion Frank-Starlingin lain mukaisesti ja väheni sitten, vaikka tämä lasku ei vaikuttanut sydämen tehoon. Anrep arveli, että tämä johtui positiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta. Vuonna 1960 Sarnoff käytti termiä ”homeometrinen autoregulaatio” määritelläkseen eristetyissä sydämissä vasemman kammion loppudiastolisen paineen (EDP) asteittaisen laskun, joka tapahtuu sen jälkeen, kun se on alun perin noussut jälkikuorman nousun vaikutuksesta. Jatkotutkimukset ovat valottaneet tähän mekanismiin liittyviä molekulaarisia reittejä. Suurempi jälkikuormitus käynnistää angiotensiini II:n vapautumisen kardiomyosyyteistä venytysreseptorien, kuten integriinien, kautta. Angiotensiini II sitoutuu AT I -reseptoriin, minkä jälkeen endoteliini-1 vapautuu ja sitoutuu omaan reseptoriinsa, ETa:han.

Pubmed, ’The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mechanisms underlying the increase in force and Ca++ transient that follow stretch of cardiac muscle,1999

Tämä autokriininen stimulaatio näyttää lisäävän myosyyttien mineraalikortikoidihormonien tuotantoa (vaikkakin tästä asiasta keskustellaan parhaillaan, koska sydänlihassoluilla on hyvin vähän steroideja tuottavia entsyymejä), mikä vaikuttaa mineraalikortikoidireseptorin kautta; On ehdotettu, että myös EGFR:n transaktivaatio on osallisena.

Anrep-vaikutus edellyttää epidermisen kasvutekijäreseptorin transaktivaatiota,2010

Tämä reitti lisää NADPH-oksidaasiaktiivisuutta ja supeoksidi-anionin tuotantoa, mikä johtaa mitokondrioiden K-kanavien avautumiseen, sitä seuraavaan depolarisaatioon ja ROS:n lisätuotantoon. Redox-herkät kinaasit ERK1/2 ja p90 fosforyloivat sitten NHE1:n, mikä lisää Na:n määrää soluissa ja siten NCX:n aktiivisuutta, mikä tuo lisää Ca:ta kardiomyosyytteihin. Näin ollen tämä reitti selittää suuremman jälkikuormituksen jälkeisen positiivisen inotrooppisen vaikutuksen, vaikka muitakin mekanismeja on ehdotettu.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

YHTEENVETO

On riittävästi todisteita, jotka viittaavat siihen, että Anrep-vaikutus tapahtuu tapahtumasarjan jälkeen, jossa Ang II:n vapautuminen sytyttää tämän molekulaarisen kaskadin liikkeellepanon ja päättyy Ca-transientin lisääntymiseen NCX:n aktivoitumisen kautta. Mielenkiintoista on, että 50 vuotta sen jälkeen, kun Anrep raportoi ilmiöstään, Sarnoff keksi sanan ”autorregulación”, termi, jonka mukaan mekanismi sijaitsee sydänlihaksessa itsessään. Vuosisata myöhemmin tämä on varsin ilmeistä tässä kuvattujen uusien sydämen autokriinisten/parakriinisten mekanismien valossa.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese