Antibiootit astmaan?

Astma on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, sillä se on yleisin lapsuusiän krooninen sairaus, ja se vaikuttaa lähes 5 miljoonaan lapseen Yhdysvalloissa . Kolmasosa astmaa sairastavista lapsista tarvitsee päivystyspoliklinikan hoitoa, lähes 50 prosenttia astman hoidon vuotuisista välittömistä kustannuksista käytetään sairaalahoitoihin, ja astma aiheuttaa vuosittain arviolta 11,8 miljoonaa koulupoissaolopäivää . On todennäköistä, että astma on monitekijäinen sairaus, joka on seurausta allergisille sairauksille altistavan geneettisen alttiuden ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että sekä akuutit virusinfektiot (esim. hengitystieinfektiot, parainfluenssavirusinfektiot ja influenssavirusinfektiot) että krooniset infektiot (esim. mykoplasma-, klamydia- ja adenovirusinfektiot) vaikuttavat allergisen tulehduksen laukaisemiseen alemmissa hengitysteissä . Vaikka on jo pitkään tiedetty, että infektiot liittyvät astman pahenemisvaiheisiin, mekanismeja, joilla infektiot aiheuttavat muutoksia keuhkojen toiminnassa, ei täysin tunneta. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että varhaislapsuudessa esiintyvillä akuuteilla virusinfektioilla, kuten RSV-infektiolla, voi olla merkitystä allergisen diateesin kehittymisessä. Lisäksi sekä kliiniset että havainnointitutkimukset tukevat virusinfektioiden ja astman pahenemisvaiheiden välistä yhteyttä. Voisiko tiettyjen infektioiden hoito tai ehkäisy keskeyttää etenemisen lievästä tai subkliinisestä taudista reaktiivisen hengitystiesairauden vakavampaan fenotyyppiseen ilmentymään, mukaan lukien toiminnallinen rajoittuneisuus?

Koeläinmallit ja kokeelliset infektiot ihmisillä ovat antaneet mahdollisuuden tutkia infektioiden, erityisesti virusinfektioiden, vaikutusta keuhkotulehdukseen ja fysiologiaan. Vaikka näiden infektioiden on osoitettu aiheuttavan muutoksia hengitysteiden erityisessä reagointikyvyssä, mekanismit ovat edelleen spekulatiivisia . On hyvin mahdollista, että hengitysteiden tulehduksen lisääntyminen muuttaa bronkokonstriktorista vastetta metakoliinille ja histamiinille, ja siitä johtuva tulehdus voi johtaa sileän lihaksen supistumiseen, hengitysteiden seinämän turvotukseen, liman tuotantoon tai näiden kolmen tekijän yhdistelmään, mikä johtaa muutoksiin hengitysteiden reaktiivisuudessa. Ja vaikka virukset, kuten RSV, voivat muuttaa normaalien henkilöiden hengitysteiden reaktiivisuutta, vaikutus on paljon suurempi astmaatikoilla.

Tässä Clinical Infectious Diseases -lehdessä julkaistussa prospektiivisessa tutkimuksessa saadaan lisää näyttöä infektion yhteydestä lapsuusiän astmaan liittyvään sairaalahoitoon. Yhteensä 170 2-15-vuotiasta lasta joutui sairaalahoitoon akuutin astman vuoksi, ja heidät jaettiin kahteen ryhmään: ryhmässä 1 oli 119 lasta, joilla oli tiedossa astma, ja ryhmässä 2 oli 51 lasta, jotka joutuivat sairaalahoitoon ensimmäisen astmakohtauksensa vuoksi. Kaikilta lapsilta saadut nenänielun pyyhkäisynäytteet testattiin hengitystievirusten (RSV, influenssavirus, parainfluenssavirus 1, 2 ja 3 sekä adenovirus) varalta immunofluoresenssilla ja viljelyllä, mutta ei PCR:llä. Mycoplasma pneumoniae ja Chlamydia pneumoniae testattiin PCR:n ja serologisten tutkimusten avulla, mutta vain lapsia, joiden serologiset testitulokset olivat positiivisia (eli IgM:n pitoisuus oli havaittavissa tai IgG:n pitoisuus oli nelinkertaistunut), pidettiin positiivisina M. pneumoniae- tai C. pneumoniae-taudin varalta.

Vähäksikään puolella tutkimukseen osallistuneista lapsista oli todettu infektio astman pahenemisvaiheessa. RSV- tai influenssavirus A:n tai B:n virusinfektioita todettiin yleisemmin ryhmän 1 lapsilla (joista 18:lla oli tällainen infektio) kuin ryhmän 2 lapsilla (joista vain kahdella oli tällainen infektio). M. pneumoniae oli kuitenkin yleisin taudinaiheuttaja, joka liittyi akuutteihin astman pahenemisvaiheisiin molemmissa ryhmissä. Kaiken kaikkiaan 29 prosentilla lapsista todettiin M. pneumoniae akuutin astman vuoksi tapahtuneen sairaalahoidon aikana. Lisäksi 50 prosentilla ryhmän 2 lapsista M. pneumoniae todettiin ensimmäisen astmakohtauksen yhteydessä. Aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu, että äskettäiset tai krooniset infektiot epätyypillisillä patogeeneillä, kuten M. pneumoniae ja C. pneumoniae, ovat yhteydessä huonompaan taudin hallintaan ja useampiin pahenemisvaiheisiin. Kuten oli odotettavissa, ensimmäisen akuutin astman pahenemisvaiheen sairastaneet olivat yleensä nuorempia, ja heidän osuutensa sairaalahoitojaksoista oli ∼30 %. Kuitenkin niistä, joille tehtiin keuhkojen toimintakokeet, <50 %:lla oli positiivinen metakoliinitestin tulos, ja ne, joilla oli ollut aiempaa hengityksen vinkumista, luokiteltiin myös sellaisiksi, joilla ei ollut vallitsevaa astmaa. Lapset, jotka saivat astmadiagnoosin tässä tutkimuksessa, sisälsivät hyvin heterogeenisen potilasryhmän, ja monilla heistä ei todennäköisesti ollut astmaa National Heart Lung and Blood Instituten ohjeiden määritelmän mukaisesti.

Kuten Biscardi ym. myöntävät, heidän tutkimuksessaan on useita rajoituksia. Virusten osuus on todennäköisesti aliedustettu, koska PCR-tutkimuksia ei tehty. Tutkimuksessa ei myöskään tutkittu rinovirusta (jonka on raportoitu olevan yhteydessä 25-60 prosenttiin lasten akuuteista astman pahenemisvaiheista) eikä koronavirusta (jonka sanotaan olevan yhteydessä 15 prosenttiin lasten akuuteista taudin pahenemisvaiheista) . Lisäksi erityisiä laboratoriotutkimuksia koskevat kysymykset ovat edelleen avoimia. Olisivatko viruspatogeenien PCR-tutkimukset lisänneet havaittujen isolaattien määrää? Käytettiinkö optimaalisia PCR-alukkeita sekä virusperäisten että epätyypillisten organismien havaitsemiseen? Mikä oli kunkin diagnostisen testin herkkyys ja spesifisyys? Käytettiinkö ”parasta” mykoplasman serologista testausmenetelmää? Vaihtelivatko testiparametrit eri-ikäisten koehenkilöiden välillä? Olisiko tartunnanaiheuttajia havaittu samoilla koehenkilöillä oireettomana aikana? Lopuksi on huomionarvoista, että positiivisten PCR-tulosten ja Mycoplasma-lajien serologisen testauksen positiivisten tulosten välillä ei ollut hyvää yhteneväisyyttä.

Kokonaisuutena nämä tiedot kuitenkin tukevat sitä, että sairaalahoitoa vaativiin akuutteihin astman pahenemisvaiheisiin liittyy useita infektioita. Vaikka yksittäisten infektioiden ja samanaikaisten infektioiden (esim. krooniset epätyypilliset infektiot, joihin liittyy akuutti virusinfektio) suhteellisesta merkityksestä lasten astmasairastuvuuteen voidaan kiistellä, yhä useammat tieteelliset todisteet viittaavat siihen, että erilaiset akuutit ja krooniset infektiot (luultavasti tärkeimpiä niillä lapsilla, joilla on geneettinen alttius atooppisiin sairauksiin) voivat liittyä sekä taudin ensimmäiseen fenotyyppiseen ilmaantumiseen lapsuusiässä että akuutteihin taudin pahenemisvaiheisiin, ja ne voivat lisäksi vaikuttaa lapsuusiän astman luonnolliseen kehitykseen. Vaikka lukumäärät ovat tässä tutkimuksessa pieniä, iän ja infektion taajuusjakauma saattaa valottaa tiettyjen taudinaiheuttajien suhdetta tautiriskiin tietyissä ikäryhmissä. On selvää, että tämän ja muiden aiemmin julkaistujen tutkimusten rajoitukset huomioon ottaen lisätutkimuksia tarvitaan.

Akuutin astman hoito ei ole muuttunut vuosikymmeniin, ja vasta viime vuosina on tullut käyttöön uusia lääkeryhmiä. Vaikka monissa tutkimuksissa on osoitettu yhteys tiettyjen infektioiden ja akuuttien astman pahenemisvaiheiden välillä, syy-yhteyttä on ollut vaikeampi määrittää, eikä moniin akuutteihin astman pahenemisvaiheisiin liittyviin infektioihin ole saatavilla infektion hävittämiseen tähtääviä hoitoja. Erityisesti kysytään, mikä on nykyisen tai äskettäisen Mycoplasma-lajin aiheuttaman infektion merkitys allergeenialtistuksen vuorovaikutuksessa, joka johtaa lisääntyneeseen sairastuvuuteen. Vaikka tässä tutkimuksessa ne henkilöt, joilla oli todettu Mycoplasma- tai Chlamydia-lajin aiheuttama infektio, saivat antibiootteja, mikrobilääkehoidon vaikutusta ei oikeastaan tiedetä, koska 62 %:lla tutkittavista oli kuitenkin astman relapseja yhden vuoden seurantajakson aikana. Lisäksi antibioottien antaminen ei ollut satunnaistettua (niiden, jotka eivät saaneet antibiootteja, ei todettu saaneen infektiota), eikä akuutin taudin vakavuutta koskevia järjestelmällisiä mittauksia raportoitu. Vaikka on tehty useita muita tutkimuksia, joissa on testattu mikrobilääkehoidon merkitystä potilailla, joilla on astma ja Mycoplasma- tai Chlamydia-lajin aiheuttama infektio, näitä tutkimuksia ovat vaikeuttaneet sokkouttamattomat tutkimusasetelmat, Mycoplasma- ja Chlamydia-lajin hävittämisen vaikeus ja makrolidiantibioottien tunnetut tulehdusta ehkäisevät vaikutukset astmapotilailla. Antibioottihoidon rutiininomainen käyttö kaikkien akuuttien astman pahenemisvaiheiden hoidossa lisäisi huomattavasti lapsille annettavien lääkemääräysten määrää ja todennäköisesti edistäisi antibioottiresistenssin lisääntymistä antibioottien laajamittaisen käytön vuoksi. Lopullisen vastauksen antibiootteja ja astmaa koskevaan kysymykseen on odotettava huolellisesti suunniteltuja, riittävällä teholla varustettuja, kaksoissokkoja, plasebokontrolloituja, satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa on määritetty akuutin taudin vaikeusasteen objektiiviset mittarit.

Yhteenvetona voidaan todeta, että uusien immunologisten ja mikrobiologisten tekniikoiden avulla pystymme yhä paremmin ymmärtämään infektioiden patogeneettistä roolia astmassa. Infektioiden vaikutukset atooppisten sairauksien, myös astman, esiintyvyyteen ja luonnolliseen kehitykseen ovat monimutkaisia, ja ne johtuvat todennäköisesti tiettyjen patogeenien, infektioreittien ja geneettisesti alttiin lapsen iän välisestä vuorovaikutuksesta. Näiden muuttujien merkityksen ymmärtämisen parantamisella on merkittäviä vaikutuksia sekä atooppisten sairauksien hoitoon että ehkäisyyn. Biscardin ym. artikkeli Clinical Infectious Diseases -lehden tässä numerossa tukee harkintaa epätyypillisten infektioiden testaamisesta ja hoidosta lapsuusiän vinkumasairauksissa. Vaikka tämä tutkimus antaa meille lisätietoa Mycoplasma-lajien merkityksestä hengityksen vinkumisen yhteydessä, olemme kuitenkin vielä kaukana siitä, että suosittelisimme epätyypillisten infektioiden rutiinitestausta ja mikrobilääkehoitoa kaikissa akuuteissa hengityksen vinkumisjaksoissa. Todellinen läpimurto tapahtuu vasta sitten, kun meillä on käytössämme herkkiä ja spesifisiä vuodeosastolla käytettäviä pikadiagnostiikkatekniikoita taudinaiheuttajan tunnistamiseksi ja kun meillä on käytössämme toimenpiteitä, joilla voidaan rationaalisesti ja spesifisesti ehkäistä tai hoitaa näiden taudinaiheuttajien laukaisemia astmaoireita. Siihen asti monien näiden infektioiden hoito pysyy empiirisenä, koska useimmat niistä ovat luonteeltaan virusperäisiä, ja hoidon peruspilareita ovat β-agonistit ja kortikosteroidit. Tämä tutkimus osoittaa, että lapsuusiän hengityksen vinkumisen yhteydessä epäiltyjen epätyypillisten infektioiden kliinistä epäilyä ja empiiristä hoitoa on syytä harkita. Sitä, muuttuvatko tulokset, ei kuitenkaan tiedetä.