Antrakinonilaksatiivien ja kolorektaalisyövän välinen yhteys: systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin protokolla

BY admin
|

Tämä protokolla on kirjoitettu Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols -ohjeiden mukaisesti, ja protokolla on rekisteröity PROSPERO-tietokantaan (rekisteröintitunniste CRD42019125414).

Kelpoisuuskriteerit

Tutkimukset valitaan jäljempänä esitettyjen kelpoisuuskriteerien mukaisesti.

Tutkimusasetelmat

Harkitsemme mukaan otettavaksi sekä kliinisiä tutkimuksia että havainnoivia kohorttitutkimuksia, joko prospektiivisia tai retrospektiivisiä. Mukaan otetaan myös tapaus-verrokkitutkimuksia. Havainnoivia poikkileikkaustutkimuksia ei oteta huomioon. Samoin jätämme pois katsaukset ja meta-analyysit, toimituskirjeet, tapausraportit, tapausselostukset, tapaussarjat ja asiantuntijalausunnot.

Osallistujat

Huomioon otamme tutkimukset, jotka on tehty henkilöillä, jotka käyttävät AQ-valmisteita suun kautta otettavina laksatiiveina, ja jätämme pois tutkimukset, joissa on mukana potilaita, joilla on aiemmin ollut jokin syöpä. Koehenkilöiden ikää ei rajoiteta.

Tutkimukset

Huomioidaan seuraavat kasveja sisältävät AQ-laksatiivit:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, syn. Cascara sagrada)

  • Rhabarberi (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. ferox, A. arborescens)

Tarkastelemme myös kaikkia aktiivisia AQ-yhdisteitä, kuten: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin ja sennaglykosidit (sennosidi A ja B) . Huomioon otetaan myös muut AQ-laksatiiveja sisältävät aktiiviset yhdisteet tai interventiot, joita ei ole lueteltu edellä ja jotka on havaittu haettujen viitteiden seulonnassa tai arvioitujen tutkimusten kirjallisuusluetteloissa.

Tutkimukset, jotka koskevat potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti useammalla kuin yhdellä edellä mainitulla AQ-laksatiivilla, otetaan myös mukaan.

Vertailijat

Huomioon otetaan tutkimukset, joissa arvioidaan edellä mainittujen AQ-laktaattien vaikutusta verrattuna ei-hoitoon ja/tai verrattuna muihin kuin AQ-laktaatteihin.

Tulokset

Huomioon otetaan tutkimukset, joissa arvioidaan ensisijaista turvallisuustulosta ”CRC” ja/tai tutkimukset, joissa arvioidaan toissijaista turvallisuustulosta ”melanosis coli”.

Tutkimuksissa, joissa arvioidaan vähintään yhtä edellä mainituista turvallisuustuloksista, otamme huomioon myös seuraavat AE:t:

  1. Ruoansulatuskanavan verenvuoto

  2. Ruoansulatuskanavan motiliteetin muutokset

  3. Potentiaalinen riippuvuus

Huomioimme myös kaikki muut AE:t, joita hoidetuilla koehenkilöillä on esiintynyt mukaan otetuissa tutkimuksissa; AE:t määritellään tekijöiden määritelmien perusteella.

Ajoitus

Ajoitusta ei rajoiteta. Määrittelemme alle 2 viikkoa kestäneen AQ-laktaattien käytön ”lyhytaikaiseksi” käytöksi, kun taas ”pitkäaikaiseksi” käytöksi kutsutaan yli 2 viikkoa kestänyttä käyttöä.

Alkamisajankohdasta riippumatta otamme mukaan kaikki CRC-diagnoosit potilailla, jotka ovat altistuneet AQ-laktaateille yli 2 viikon ajan (”pitkäaikainen” käyttö). Tämän jälkeen suoritamme latenssiaikaan perustuvan osituksen, jossa otamme huomioon kunkin potilaan kliiniset ominaisuudet ja arvioimme CRC-tapahtumat tapauskohtaisesti. Tätä varten pyydämme tarvittaessa yksittäisen potilaan tasolla tietoja mukaan otettujen alkuperäistutkimusten kirjoittajilta.

Setting

Setting-tyypin mukaan ei tehdä rajoituksia.

Kieli

Osallistamme kaikilla kielillä kirjoitetut artikkelit.

Tietolähteet ja hakustrategia

Sähköiset haut tehdään tietokannoista MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar ja Clinicaltrials.gov.

MEDLINE-hakustrategia ilmoitetaan jäljempänä:

  1. (antrakinoni* TAI antrakinoni* TAI antrakinonoidi* TAI karmiini* TAI kaskara* TAI emodiini* TAI senna* TAI cassia* TAI frangula* TAI rhamnus* TAI rheum TAI rumex* TAI raparperi* TAI aloe* TAI sennosidi* TAI fysion* TAI krysofanoli* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR ”antrakinonit” OR ”laksatiivit”)

  1. (syöpä* OR carcinom* OR neoplas* OR kasvain OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR onkogeeni* OR mutagen* OR oncolog* OR ”neoplasms”) AND (suolisto* OR paksusuoli* OR peräsuoli* OR kolorektaali*)

  2. (”Hyperpigmentaatio” OR melanoosi* OR pigmentti*)

  3. (tapausraportit OR kommentti OR pääkirjoitus OR ohjeistus OR meta-analysis OR practice guideline OR review OR systematic)

  4. (french OR spanish OR german OR chinese OR hindi OR arabic OR italian OR turkish OR swedish OR danish)

  5. 2 OR 3

  6. 1 AND 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

MEDLINE-hakustrategia sovitetaan Embasen syntaksiin ja asiasanoihin, Scopus, Cochrane Library ja Google Scholar.

Tietoja haetaan samana päivänä kaikista lähteistä.

Hakustrategia päivitetään katsauksen loppupuolella sen jälkeen, kun se on validoitu, jotta voidaan varmistaa, että MEDLINE-strategia hakee suuren osan hyväksyttävistä tutkimuksista, jotka on löydetty millä tahansa tavalla ja indeksoitu MEDLINEen.

Tutkimustiedot

Tiedonhallinta

Haettuja tietueita hallinnoidaan EndNote™-ohjelmistolla.

Valintaprosessi

Kaksi katsauksen laatijaa seuloo itsenäisesti poimitut tietueet. Kaksi katsauksen laatijaa yksilöivät itsenäisesti mukaan otettavat tutkimukset seulomalla haun tuloksena saadut otsikot ja tiivistelmät ja poistamalla epäolennaisiksi katsotut tutkimukset. Haemme kokotekstiartikkelit kaikista viitteistä, jotka vähintään toinen katsauksen laatijoista tunnistaa mahdolliseksi mukaan otettavaksi.

Valitaan mukaan otettavat tutkimukset kokotekstiartikkelien tarkastelun perusteella. Ratkaisemme ristiriidat keskustelemalla.

Kumpikaan katsauksen laatijoista ei ole sokea lehtien otsikoille tai tutkimuksen tekijöille tai laitoksille.

Tietojen kerääminen

Kaksi katsauksen laatijaa poimii itsenäisesti tiedot mukaan otetuista tutkimuksista.

Tietoabstrakti sisältää demografiset tiedot, menetelmät, toimenpidetiedot, kaikki raportoidut kliinisesti merkitykselliset olosuhteet ja tulokset. Tiedot poimitaan tutkimushaaratasolla. Ratkaisemme kirjoittajien väliset ristiriidat keskustelemalla.

Tietoerät

Extraktoituihin tietoihin sisältyvät tutkimuksen tekijöiden nimet ja julkaisuvuosi, tutkimusasetelma ja -ominaisuudet (mukaan lukien yksi- tai kaksoissokkoutus ja satunnaistaminen), maa, jossa osallistujat rekrytoitiin, ja mahdolliset rahoituslähteet.

Väestön osalta poimimme koehenkilöiden iän ja kliinisesti merkitykselliset liitännäissairaudet.

Toimenpiteen ja vertailuaineen osalta poimimme kokeellisen toimenpiteen aktiivisen periaatteen, sen antoreitin, hoitoannoksen ja hoidon keston.

Poimimme satunnaistettujen osallistujien lukumäärän, analyysiin sisällytettyjen osallistujien lukumäärän, niiden osallistujien lukumäärän, joilla oli tapahtumia binääristen lopputulosten osalta, vaikutuksen koon mittaukset (esim, odds ratio (OR)) ja tarvittaessa muuttujat, jotka tulevat monimuuttujamalliin mahdollisina sekoittavina tekijöinä. Aina kun mahdollista, käytämme intention-to-treat-analyysin tuloksia.

Tulokset ja priorisointi

Ensisijainen turvallisuustulos on ”CRC”-diagnoosin saaneiden koehenkilöiden lukumäärä hoidettujen potilaiden kokonaismäärästä.

Toissijainen turvallisuustulos on ”melanosis coli” -tapausten lukumäärä hoidettujen potilaiden kokonaismäärästä.

Kaikkien päätetapahtumien osalta, joissa raportoidaan OR ja siihen liittyvät luottamusvälit (CI), nämä muunnetaan absoluuttisiksi luvuiksi.

Mahdolliset AE:t, jos niitä esiintyy, yksilöidään kirjoittajien erityismääritelmien perusteella ja luokitellaan MedDRA-luokitusta käyttäen edullisten termien (PT) ja systeemielintoimintoluokkien (SOC) luokituksen mukaisesti.

Vääristymäriski

Kahden katsauksen laatija arvioi mukaan otetut tutkimukset toisistaan riippumatta vääristymien osalta. Mukaan otettujen satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten harhan riskin arvioimiseksi noudatamme Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions -käsikirjaa . Erityisesti arvioimme harhan riskiä seuraavilla osa-alueilla: valinta (satunnaissekvenssin luominen; allokaation salaaminen), suoritus (osallistujien ja henkilökunnan sokkouttaminen), havaitseminen (lopputuloksen sokkouttaminen), häviäminen (epätäydelliset lopputulostiedot), raportointi (valikoiva raportointi) ja muu epäselvä harha.

Havainnointitutkimusten harhan riskin arvioimiseksi noudatamme Newcastle-Ottawan laadunarviointiasteikkoa . Erityisesti mukaan otettujen kohorttitutkimusten osalta tarkastelemme seuraavia osa-alueita: valinta (altistuneen kohortin edustavuus, altistumattoman kohortin valinta, altistumisen toteaminen, kiinnostavan lopputuloksen puuttuminen tutkimuksen alussa), vertailukelpoisuus ja lopputulos (lopputuloksen arviointi, seurannan asianmukainen pituus, kohorttien seurannan riittävyys).

Kunkin osa-alueen osalta molemmissa välineissä kuvaamme kutakin tutkimusta varten toteutetut menettelyt, mukaan luettuna sanatarkat lainaukset. Kunkin osa-alueen mahdollinen harhaisuusriski arvioidaan poimittujen tietojen perusteella ja luokitellaan ”alhaisesta riskistä” ”korkeaan riskiin”.

Arvioinnit tekee itsenäisesti kaksi katsauksen laatijaa; erimielisyydet ratkaistaan ensin keskustelemalla ja sitten kuulemalla kolmatta laatijaa.

Laskemme graafiset esitykset mahdollisista harhoista mukaan otetuissa tutkimuksissa käyttäen RevMan 5.3 -ohjelmistoa (Review Manager 5.3).

Datan synteesi

Jos tutkimukset ovat riittävän homogeenisia rakenteen ja vertailutekijän suhteen, syntetisoimme tulokset meta-analyysin avulla.

Hoitovaikutuksen mittarit

Kaikki tarkastellut päätetapahtumat perustuvat dichotomisiin tietoihin. Tilastollisen heterogeenisuuden arvioinnin mukaan suoritamme tarvittaessa kaikkien tarkasteltujen lopputulosten osalta meta-analyysin käyttäen satunnaisvaikutusmallia frequentistisissa puitteissa. Laskemme yhdistetyt OR:t yhdistämällä kussakin tutkimuksessa ilmoitetut estimaatit käyttäen satunnaisvaikutusten Mantel-Haenszel-menetelmää.

Kaikkien muiden AE:iden osalta ei tehdä kvantitatiivista synteesiä, ja kunkin ilmoitetun AE:n osuudet kuvataan tutkimustasolla.

Analyysiyksikkökysymykset

Kaikki analyysit tehdään tutkimushaaroittain eikä yksittäisen potilaan tasolla.

Puuttuvien tietojen käsittely

Tutkimusten tekijöihin otetaan yhteyttä puuttuvien tietojen saamiseksi. Jos puuttuvia tietoja ei saada, tutkimus suljetaan pois asiaan liittyvästä analyysistä.

Heterogeenisuuden arviointi

Arvioidaan kliinistä heterogeenisuutta ottamalla huomioon osallistujien ominaisuuksien vaihtelu tutkimusten välillä ja tutkimusten ominaisuuksissa (tutkimusasetelma, interventio, seuranta).

Arvioimme tilastollista heterogeenisuutta tutkimusten välillä käyttämällä I-neliö- ja Cochranin Q-testejä sekä julkaisemisen harhaa käyttämällä keskivirheen ja vaikutusestimaatin välisiä piirroksia (harha aiheuttaa todennäköisesti epäsymmetriaa tällaisissa piirroksissa) tai käyttämällä muodollisia testejä, kuten Eggerin ykköstestiä tai vastaavia.

Jos esiintyy suurta heterogeenisuutta (I-ruutu ≥ 50 % tai P < 0,1), heterogeenisuuden lähde yritetään selittää tekemällä alaryhmä- tai herkkyysanalyysi.

Alaryhmä- ja herkkyysanalyysi

Mahdollisuuksien mukaan tehdään alaryhmäanalyysi erilaisille AQ-yhdisteille, vuorokausiannoksille ja hoidon kestolle (esim, lyhyt- tai pitkäaikainen käyttö).

Ylimääräisiä alaryhmäanalyysejä tehdään tarvittaessa mukaan otetuissa tutkimuksissa mukana olleiden potilaiden kliinisten ominaisuuksien mukaan.

Tehdään herkkyysanalyysi, jossa otetaan huomioon vain kliiniset tutkimukset verrattuna vain havainnointitutkimuksiin. Jos mahdollista, tehdään toinen herkkyysanalyysi, johon sisällytetään vain korkealaatuiset kliiniset tutkimukset.

Meta-biasit

Selvittääksemme, esiintyykö mukaan otetuissa kliinisissä tutkimuksissa raportointivirheitä, arvioimme, onko kliinisen tutkimuksen protokolla julkaistu ennen tutkimuspotilaiden rekrytointia. Erityisesti heinäkuun 2005 jälkeen julkaistujen tutkimusten osalta tarkastelemme ClinicalTrials.gov-sivuston Clinical Trial Register -rekisteriä. Arvioidaan, esiintyykö tulosten valikoivaa raportointia (outcome reporting bias). Mahdollinen raportointiharha arvioidaan käyttämällä funnelplotteja (jos tutkimuksia on ≥ 10).

Luottamus kumulatiiviseen estimaattiin

Näytön laatua arvioidaan GRADE-asteikolla (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group), jossa otetaan huomioon harhapainon riskin, johdonmukaisuuden, suoraviivaisuuden, täsmällisyyden ja julkaisuharhan osa-alueet. Laatu arvioidaan korkeaksi, kohtalaiseksi, alhaiseksi tai erittäin alhaiseksi.