Antrasykliinin kardiotoksisuus

Antrasykliinit ovat voimakkaita antineoplastisia aineita, joilla on osoitettu teho monien lasten ja aikuisten hematologisten ja kiinteiden elinten syöpien hoidossa. Annoksesta riippuvainen antrasykliinin aiheuttama kardiomyopatia on tunnetuin ja parhaiten tutkittu kemoterapian aiheuttama kardiovaskulaarinen toksisuus, joka kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1971 67 potilaalla, joita hoidettiin adriamysiinillä useiden eri kasvainten vuoksi.1 Antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden kliininen merkitys kasvaa, kun syövän elossaoloaika pitenee ja antrasykliinien käyttö lisääntyy ryhmissä, jotka ovat alttiita haitallisille sydänvaikutuksille, kuten iäkkäillä, sydän- ja verisuonitauteja sairastavilla ja niillä, jotka saavat lisäsytostaattihoitoja tai rintakehän sädehoitoa. Tämänhetkinen tietämyksemme antrasykliinien aiheuttamasta kardiotoksisuudesta perustuu kuitenkin pääasiassa sellaisten syöpäpotilaiden retrospektiivisiin analyyseihin, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta kemoterapian aikana tai sen jälkeen. Tämä on johtanut suuriin vaihteluihin antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden arvioidussa esiintyvyydessä ja ennusteessa, ja se on osaltaan vaikuttanut siihen, että tämän mahdollisesti tärkeän syöpähoidon komplikaation seurantaa ja hoitoa varten ei ole hyväksyttyjä ohjeita. Näistä syistä Cardinalen ym.2 tässä Circulation-lehdessä julkaistu prospektiivinen tutkimus, jossa arvioitiin kardiotoksisuuden esiintyvyyttä, esiintymisajankohtaa ja kliinistä vastetta lääkehoitoon laajassa antrasykliinihoitoa saaneiden aikuisten populaatiossa, on tärkeä askel kohti näiden epävarmuustekijöiden ratkaisemista.

Artikkeli ks. s. 1981

Cardinale ja muut2 kuvaavat, että kardiotoksisuuden esiintyvyys oli 9 % 2625:lla antrasykliinihoitoa saaneella potilaalla, joille tehtiin säännöllinen, suunnitelmallinen vasemman kammion (LV) toiminnan seuranta ennen solunsalpaajahoitoa, solunsalpaajahoidon aikana ja solunsalpaajahoidon jälkeen mediaaniseurannassa, jonka kesto oli 5,2 vuotta. Tässä kohortissa kardiotoksisuutta, joka määriteltiin siten, että LV:n ejektiofraktio (LVEF) laski >10 % lähtötilanteesta ja lopullinen LVEF oli <50 %, esiintyi lähes yksinomaan (98 % tapauksista) ensimmäisen vuoden aikana antrasykliinihoidon päättymisen jälkeen. LVEF:n myöhäistä pienenemistä havaittiin vain viidellä (2 %) potilaalla, ja sitä esiintyi >5,5 vuotta kemoterapian jälkeen. LVEF:n täydellistä tai osittaista palautumista havaittiin 82 prosentissa tapauksista sen jälkeen, kun enalapriili oli aloitettu nopeasti joko yksinään tai yhdessä β-salpaajan kanssa, ja kemoterapian jälkeisen LV-häiriön vaikeusaste ja New York Heart Associationin toiminnallinen luokka ennustivat parhaiten palautumista. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että antrasykliinien aiheuttama kardiotoksisuus edustaa jatkumoa, joka alkaa subkliinisellä sydänlihassoluvauriolla, jota seuraa LVEF:n varhainen oireeton lasku, joka voi hoitamattomana kehittyä oireiseksi sydämen vajaatoiminnaksi (kuva). Ne muutamat tapaukset, jotka ilmenivät myöhään, esiintyivät potilailla, joilla oli sekoittavia riskejä kardiomyopatian kehittymiselle, mikä herättää kysymyksiä antrasykliinien osallisuudesta tai viittaa kaksoiskohtausilmiöön potilailla, joiden sydänlihas on tullut haavoittuvaksi aikaisemman antrasykliinihoidon seurauksena. Nämä havainnot kyseenalaistavat vallitsevan opinkappaleen, jonka mukaan antrasykliinien aiheuttama kardiotoksisuus on peruuttamaton sydänlihasvaurio, joka voi ilmetä joko akuuttina, varhain alkavana kroonisesti etenevänä tai myöhään alkavana kroonisesti etenevänä kardiotoksisuutena.3,4 LVEF:n seurannan prospektiivinen ja ei-selektiivinen, oireista riippumaton lähestymistapa nykyisessä tutkimuksessa2 antaa viitteitä siitä, että myöhään alkava antrasykliinien aiheuttama kardiotoksisuus kuvastaa todennäköisesti pikemminkin havaitsemisen ajankohtaa kuin kardiotoksisuuden ilmenemisen ajoitusta. Näillä tuloksilla on merkittäviä vaikutuksia antrasykliinikardiotoksisuuden seurantaan ja hoitoon.

Vaikka oireettomien antrasykliinihoitoa saavien aikuispotilaiden sydänseurannan tarpeellisuus tunnustetaan yleisesti, olemassa olevat ohjeet eivät tarjoa selkeää yhteisymmärrystä tällaisen seurannan ajoituksesta tai kestosta.3,5,5 Eräs ehdotettu aikataulu sisältää LVEF:n mittaamisen 6 kuukauden kuluttua hoidosta, sen jälkeen vuosittain 2-3 vuoden ajan ja sen jälkeen 3-5 vuoden välein koko eliniän ajan, ja riskipotilaita seurataan useammin.3 Antrasykliinialtistuksen jälkeisen säännöllisen elinikäisen seulonnan kustannusvaikutuksia ei tunneta, mutta ne ovat pelottavia, kun otetaan huomioon kasvava riskiväestö. Antrasykliineille altistuneiden lapsuusiän syöpäpotilaiden kohdalla on ehdotettu samankaltaisten elinikäisten seurantasuunnitelmien säännöstelyä seulonnan tehokkuuden ja kustannustehokkuuden parantamiseksi.6,7 Cardinale ja kollegat esittävät nyt näyttöä siitä, että syöpää sairastavilla aikuisilla kardiotoksisuutta esiintyy lähes yksinomaan ensimmäisen vuoden aikana antrasykliinihoidon päättymisen jälkeen.2 Sydänseulonnan keskittäminen tähän korkean riskin ajanjaksoon voisi parantaa merkittävästi kustannustehokkuutta sekä lääkäreiden ja potilaiden hyväksyntää ja sitoutumista.

Antrasykliinien aiheuttama kardiotoksisuus on perinteisesti kuvattu tyypin 1 kardiotoksisuutena, johon liittyy kardiomyosyyttien kuolema, joka johtaa peruuttamattomaan vaurioon.8 Tämä eroaa trastutsumabiin liittyvästä tyypin 2 kardiotoksisuudesta, jolle on ominaista kardiomyosyyttien toimintahäiriö, ei niinkään solukuolema, ja jota siksi pidetään palautuvana.9 Cardinalen ym. tutkimuksessa2 sydäntä suojaavien lääkkeiden aloittaminen heti kardiotoksisuuden havaitsemisen jälkeen johti 82 %:lla potilaista toipumiseen keskimäärin 8 ± 5 kuukauden aikana. Nämä tiedot kyseenalaistavat tyypin I kardiotoksisuuden käsitteen ja osoittavat, että kardiotoksisuus on palautettavissa, jos se havaitaan ja hoidetaan varhaisessa vaiheessa, mikä antaa lisätukea säännölliselle seurannalle varhaisessa vaiheessa antrasykliinihoidon jälkeen. On mielenkiintoista ja intuitiivista huomata, että keskimääräinen LVEF-arvo ennen sydämen vajaatoiminnan hoidon aloittamista oli huomattavasti alhaisempi niillä potilailla, joilla LVEF-arvo ei palautunut. Lisäksi potilailla, joilla ei ollut LVEF:n palautumista, esiintyi enemmän sydämen haittatapahtumia. Nämä havainnot tukevat myös käsitystä kardiotoksisuuden spektristä, jossa palautumisen todennäköisyys pienenee LVEF:n huonontuessa.

Uudemmissa tutkimuksissa on selvitetty profylaktisen angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjän ja β-salpaajan käytön hyödyllisyyttä antrasykliinihoitoa saavilla potilailla.10-14 Yhdistetyllä profylaktisella hoidolla enalapriililla ja karvedilolilla saavutettiin alhaisempi kuoleman, sydämen vajaatoiminnan tai lopullisen LVEF-arvon <45 % esiintyvyys kontrolliryhmiin verrattuna (24,4 % verrattuna 6,7 %:iin, P=0,02) satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 90 potilasta, jotka olivat aloittaneet pääasiassa antrasykliinipohjaisen solunsalpaajahoidon.10 Cardinalen ja kollegoiden aikaisemmassa työssä11 troponiinin nousua 72 tunnin kuluessa suuriannoksisesta kemoterapiasta käytettiin 114 potilaan satunnaistamiseen enalapriilihoitoa saaneeseen kohorttiin tai kontrolliryhmään; LVEF:n absoluuttisen pienenemisen >10 % lähtötilanteesta ja alle normaalin alarajan esiintyvyys oli merkitsevästi korkeampi kontrollihenkilöillä (43 % verrattuna 0 %:iin, P<0,001). Potilailla, joilla on todettu LV:n toimintahäiriö, sydämen vajaatoiminnan hoitoon kulunut aika on itsenäinen ennustaja LV:n epätäydelliselle palautumiselle15 , mikä viittaa siihen, että viiveet kardioprotektiivisten lääkkeiden aloittamisessa olisi minimoitava. Yleinen profylaksia kardioprotektiivisilla aineilla, vaikka se vaikuttaakin tehokkaalta, sitoo potilaat, joilla ei ole kardiotoksisuutta, hoitoon, mikä on erityisen epätoivottavaa, kun aktiivisen syöpähoidon aikana käytetään usein monilääkitystä ja verenpaine vaihtelee. Näin ollen kliinisesti järkevämpi strategia on seuloa ja valita potilaat sydämen vajaatoimintahoidon pikaista aloittamista varten sydänlihasvaurion objektiivisen näytön perusteella (esim. troponiinipitoisuuden nousu, globaalin pituussuuntaisen venymän pieneneminen tai LVEF:n pieneneminen) oireiden kanssa tai ilman niitä. Cardinalen ym.2 tässä tutkimuksessa todettu palautuvan kardiotoksisuuden korkea osuus olisi validoitava käyttämällä seulonta-algoritmeja, joissa suositellaan varhaisen sydänlihasvaurion biomarkkereiden ja kaikukardiografisten parametrien käyttöä hoidon ohjaamiseksi.16

Kardioprotektiivisten lääkeaineiden käyttöönoton ja lisäämisen rinnalla kliininen reaktio sytostaattihoidon aikaiseen kardiotoksisuuteen käsittää usein myös sytostaattihoitojen uudelleenarvioinnin, mikä voi johtaa syöpähoitojen keskeyttämiseen, annoksen pienentämiseen tai korvaamiseen. Cardinale ja kollegat eivät kuvaa mahdollisen onkologisen vasteen jakautumista, joka liittyi kardiotoksisuuden havaitsemiseen, eivätkä tutki yhteyksiä onkologisiin päätepisteisiin. Nämä tiedot olisivat erityisen mielenkiintoisia, kun otetaan huomioon, että 97 prosenttia kuolemantapauksista (n=792) johtui kasvaimesta johtuvista syistä.2 Kardiologista syöpäkäytäntöä ohjaava perusperiaate on, että sydän- ja verisuonitoksisuuden riskin pienentäminen on tasapainotettava syöpähoidon tehokkuuden säilyttämisen kanssa. Toistaiseksi ei ole tietoa siitä, miten prospektiivinen sydänseuranta vaikuttaa antrasykliinihoidon aikana onkologisiin hoitotuloksiin. On ehdottoman tärkeää, että sydänseurantasuositukset ja syöpähoitojen myöhemmät reaktiiviset muutokset eivät aiheuta enemmän haittaa kuin hyötyä.

Cardinalen ym. tutkimuksen lisäyksestä huolimatta antrasykliinien kardiotoksisuuteen liittyy useita ratkaisemattomia kysymyksiä. Tässä tutkimuksessa kaikkia potilaita, joilla ilmeni riittävä LV:n toimintahäiriö, hoidettiin välittömästi sydämen vajaatoimintalääkkeillä oireista riippumatta. Antrasykliinien aiheuttaman LV-häiriön luonnollinen kulku spontaanin toipumisen ja sydän- ja verisuonitautitulosten kannalta on kuitenkin edelleen epävarma. Samoin troponiinin nousun tai globaalin pitkittäisjännityksen pienenemisen kliininen merkitys, joka voi edeltää LVEF:n selvää heikkenemistä, ja näiden poikkeavuuksien optimaalinen hoito edellyttävät lisätutkimuksia. Kaikki subkliininen kardiotoksisuus ei etene avoimeksi LV-häiriöksi tai anna aihetta toimenpiteisiin, ja haasteena on erottaa merkityksettömät sydänvaikutukset ennusteen kannalta merkityksellisestä antrasykliinitoksisuudesta. Tässä tutkimuksessa 82 %:lla kardiotoksisuuden vuoksi hoidetuista potilaista havaittiin jonkinasteista toipumista, ja 11 %:lla LVEF palautui perusarvoihin.2 Sydänlääkitystä jatkettiin koko tämän tutkimuksen ajan, mutta hoidon asianmukainen kesto on edelleen epävarma. On epäselvää, voidaanko kardioprotektiiviset lääkkeet turvallisesti vieroittaa tai lopettaa potilailta, jotka ovat täysin toipuneet. Nuoremmat ja oireettomat potilaat saattavat olla erityisen haluttomia sitoutumaan pitkäaikaisiin sydäntä suojaaviin lääkkeisiin, koska asiaa tukevia tietoja ei ole. Lopuksi on epävarmaa, voidaanko tämän tutkimuksen tuloksia soveltaa lapsuusiän syövästä selviytyneisiin, jotka ovat saaneet antrasykliinihoitoa. Aiemmassa satunnaistetussa enalapriilitutkimuksessa, joka tehtiin 135:llä lapsisyöpäpotilaalla, joilla oli näyttöä oireettomasta ja oireisesta antrasykliinien aiheuttamasta kardiotoksisuudesta ja joita hoidettiin vähintään kaksi vuotta syöpähoidon päättymisen jälkeen, ei havaittu hyötyä sydämen toiminnalle17 . Tämä saattaa viitata erilaiseen patofysiologiaan lapsilla ja aikuisilla, jotka ovat altistuneet antrasykliineille, tai heijastaa tehon puutetta, joka johtuu sydämen vajaatoiminnan hoidon viivästyneestä aloittamisesta.

Kliinistä päätöksentekoa sydän- ja syöpätautien hoidossa rajoittaa usein pitkäkestoisten prospektiivisten tutkimusten ja vankkojen, näyttöön perustuvien ohjeiden puute. American Society of Clinical Oncology Cancer Survivorship Expert Panel piti kirjallisuuden systemaattisessa katsauksessa yksilöityä näyttöä riittämättömänä tukemaan käytäntöohjeistusta kemoterapian ja sädehoidon aiheuttamien sydänvaikutusten suorasta seulonnasta.18 Paneeli korostaa prospektiivisten tutkimusten suhteellista puutetta verrattuna poikkileikkaus- tai retrospektiivisiin tutkimuksiin tällä alalla. Näin ollen nykyiset ohjeet perustuvat pikemminkin konsensukseen kuin näyttöön19 , ja ohjeiden väliset erot ovat haitanneet suositusten tehokasta täytäntöönpanoa.20 Tämä on osaltaan vaikuttanut siihen, että antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden seurannassa ja hoidossa on huomattavaa käytännön vaihtelua, samoin kuin muillakin sydän- ja syöpätautien hoidon osa-alueilla. Tämä Cardinalen ja kollegoiden tutkimus tarjoaa näyttöä, joka voisi olla ohjeiden pohjana ja johtaa antrasykliinipotilaiden sydänlääkehoidon yhtenäistämiseen. Tämä tutkimus toivottavasti innostaa muita arvioimaan järjestelmällisesti sydämen toimintahäiriöiden säännöllisen ei-invasiivisen testauksen merkitystä ja hoidon merkitystä sydänsairauksien ehkäisemiseksi oireettomilla syöpäpotilailla, jotka saavat muita mahdollisesti kardiotoksisia hoitoja, kuten tyrosiinikinaasin estäjiä, proteasomin estäjiä ja muita uusia aineita. Sydän- ja syöpälääkärit ovat vastuussa vastaavanlaisen kliinisen tutkimuksen edistämisestä pyrkiessään parantamaan sydän- ja verisuonitautien hoitoa kasvavassa syöpäpotilaiden väestössä, joka on altis epäsuotuisille sydän- ja verisuonitauteihin.

Alaviitteet