APEX

Kliininen kysymys

Vähentääkö laajennettu tromboosiprofylaksia betriksabaanilla akuutisti sairastuneilla lääkinnällisesti sairailla potilailla VTE:n esiintyvyyttä verrattuna enoksapariiniin?

Lopputulos

Akuutisti sairaalahoidossa olevilla potilailla 35-42 päivän ajan jatkettu betriksabaanin käyttö ei vähentänyt oireettoman proksimaalisen trombosyyttitukoksen tai symptomaattisen VTE:n ensisijaista päätetapahtumakohtaa verrattuna enoksapariinia 6-14 päivän ajan käyttävään vakio-ohjelmaan.

Keskeiset huomiot

Sairaalahoidossa olevilla potilailla on suurentunut VTE-tautien kehittymisen vaara sairaalahoitojakson aikana ja kotiutumisen jälkeen. Satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset, mukaan lukien MEDENOX, PREVENT ja ARTEMIS, osoittivat, että LMWH:lla toteutettu sairaalan sisäinen tromboosiprofylaksia on lupaava, ja sen suhteellinen riskin väheneminen on 45-63 %. Sairastuneilla potilailla voi kuitenkin olla edelleen VTE:n riski kotiutumisen jälkeisenä aikana, ja jopa 56,6 prosenttia kaikista VTE-tapahtumista tapahtuu sairaalasta kotiutumisen jälkeen. MAGELLAN-tutkimuksen kaltaiset tutkimukset osoittavat, että rivaroksabaanilla toteutettu pidennetty VTE-profylaksia saattaa vähentää uusiutuvien VTE:iden määrää ylimääräisten verenvuotojen kustannuksella verrattuna tavanomaiseen enoksapariinilla toteutettuun VTE-profylaksiaan. Betrixabaanin ja enoksapariinin tehoa verrattiin peräkkäisellä portinpitomenettelyllä kolmessa asteittain mukaan otettavassa kohortissa: potilailla, joilla oli kohonnut D-dimeeriarvo (kohortti 1), potilailla, joilla oli kohonnut D-dimeeriarvo tai joiden ikä oli ≥75 vuotta (kohortti 2), ja kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla (kokonaispopulaatio). Tutkimuksen epätavallisessa tilastollisessa suunnitelmassa edellytettiin, että jos jokin ryhmien välisten erojen analyysi ei saavuta tilastollista merkitsevyyttä, muita analyysejä pidettäisiin eksploratiivisina. Kohortissa 1 pidennetyn keston betriksabaanin ja tavanomaisen keston enoksapariinin välillä ei ollut merkittävää eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa (6,9 % vs. 8,5 %; P=0,054). Näin ollen kahden muun kohortin analyyseistä tuli eksploratiivisia. Näissä kohorteissa tulokset suosivat betriksabaania, ja tulokset paranivat hieman kohortissa 2 (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,03) ja koko väestössä (5,3 % vs. 7,0 %; P=0,006). Mutta jälleen kerran, ennalta määritellyn tilastollisen suunnitelman vuoksi näitä on tulkittava eksploratiivisina analyyseinä. Suurten verenvuotojen määrä oli samanlainen (0,7 % vs. 0,6 %; P=0,55). Kirjoittajat päättelevät, että pitkäkestoinen betriksabaani ei paranna ensisijaisen tehon päätetapahtuman osuutta lääketieteellisesti sairailla potilailla, joilla on kohonnut D-dimeeri, mutta että eksploratiiviset tulokset viittaavat siihen, että betriksabaani saattaa hyödyttää tiettyjä alaryhmiä.

Tämän tutkimuksen rajoituksiin kuuluvat epätyypillinen tilastollinen analyysisuunnitelma, ultraäänitutkimustietojen puuttuminen 15 prosentilta potilaista ja ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman käyttö, joka sisälsi myös oireettomat VTE:n aiheuttamat tapahtumat, joilla ei ole varmaa kliinistä merkitystä. Tästä huolimatta FDA hyväksyi kesäkuussa 2017 tämän tutkimuksen perusteella betriksabaanin laajennettuun VTE-profylaksian sairaalahoidossa oleville lääkinnällisesti sairaille potilaille. Tämä herätti odotetusti kiistaa, koska betriksabaani on yksi ainoista lääkkeistä, jotka FDA on hyväksynyt sellaisen tutkimuksen perusteella, joka ei saavuttanut ensisijaista päätepistettään. Toisin kuin FDA, Ison-Britannian NICE eväsi betriksabaanin myyntiluvan sen perusteella, että tämä tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätepistettään.

Linjaukset

Lokakuussa 2018 ei ole julkaistu ohjeita, jotka heijastaisivat tämän tutkimuksen tuloksia.

Suunnittelu

• Monikeskuksinen, prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kaksoismääritelty, aktiivikontrolloitu, vaiheen 3 tutkimus
• N=7513 satunnaistettu 1:1-suhteessa (N=7441 mukana modifioidussa intention-to->-vertailussa).treat population)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohortti 1 (n=1914)
    • Kohortti 2 (n=2842)
    • Kokonaispopulaatio (n=3112)
• Enoksapariini (n=3720)
  • Kohortti 1 (n=1956)
  • Kohortti 2 (n=2893)
  • Kokonaispopulaatio (n=3174)

Populaatio

Sulkemiskriteerit

• Sairaalahoito jollakin seuraavista sairauksista:
  • Akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta, johon liittyy aiempi oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta
  • Akuutti hengitysvajaus, johon liittyy krooninen oireinen keuhkosairaus
  • Akuutti infektio ilman septistä shokkia
  • Akuutti reumasairaus
  • Akuutti iskeeminen aivohalvaus, johon liittyy alaraajojen hemipareesi/paralyysi
• Soveltuvuusriskitekijät:
  • Ikä ≥ 75 vuotta
  • Ikä 60-74 vuotta, jossa on kohonnut D-dimeeri
  • Ikä 40-59 vuotta, jossa on kohonnut D-dimeeri ja anamneesissa VTE tai syöpä
• Liikkumattomuus:
  • ≥ 24 tuntia havaittu tai odotettavissa oleva vakava liikkumattomuus
  • Havaittu tai odotettavissa oleva vakava tai keskivaikea liikkumattomuus ≥ 3 lisävuorokauden ajan
• Odotettavissa oleva ≥ 3 vuorokauden sairaalahoito

Vaikutusten poissulkeminen

• Sairaus, joka vaatii pitkittynyttä veren hyytymistä estävää antikoagulanttihoitoa tai anti-verihiutaleita
• Aktiivinen verenvuoto tai suuri verenvuotoriski
• Vasta-aihe antikoagulanttihoidolle
• Yleiset olosuhteet, joissa koehenkilöt eivät sovellu osallistumaan tutkimukseen

Vaikutusominaisuudet

Vertailuissa on betriksabaani vs. enoksapariini

• Demografiset tiedot:
  • Ikä: 76,6 vs. 76,2 vuotta
  • Mies: 45,4 % vs. 45,8 %
• Painoindeksi: 29.21 vs. 29.54
• Sairaalahoidon kesto: 1: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) vrk
• Samanaikainen P-glykoproteiinin estäjä: 18,0 % vs. 17,3 %
• Aikaisempi tromboprofylaksi ≤ 96 h: 51,3 % vs. 50,1 %
• Akuutti sairaustila:
  • Sydämen vajaatoiminta: 44,6 % vs. 44,5 %
  • Infektio: 29,6 % vs. 28,2 %
  • Hengitysvajaus: 11,9 % vs. 12,6 %
  • Iskeeminen aivohalvaus: 10,9 % vs. 11,5 %
  • Reumaattinen sairaus: 2,9 % vs. 3,1 %
• VTE:n riskitekijä:
  • D-dimeeritaso ≥ 2× ULN: 62,3 % vs. 62,1 %
  • Ikä ≥ 75 vuotta: 68,5 % vs. 67,0 %
  • Syöpähistoria: 12,4 % vs. 11,8 %
  • VTE-historia: 8,3 % vs. 7,9 %
  • NYHA-luokan III-IV sydämen vajaatoiminta: 22,7 % vs. 23,0 %
  • Samanaikainen akuutti tartuntatauti: 16,0 % vs. 16,5 %
  • Vaikeat suonikohjut: 18,7 % vs. 18,4 %
  • Hormonikorvaushoito: 1,1 % vs. 0,8 %
  • Perinnöllinen tai hankittu trombofilia: < 0,1 % vs. 0.1 %

Toimenpiteet

• Potilaille, joilla ei ole vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl ≥ 15 < 30 ml/min) tai samanaikaista vahvan P-gp:n estäjän käyttöä:
  • Kahden 80 mg:n betriksabaanikapselin tai lumelääkkeen aloitusannoksen jälkeen osallistujat satunnaistettiin:
    • Betriksabaani: 80 mg PO kerran vuorokaudessa 35-42 vuorokauden ajan sekä enoksapariiniplasebo kerran vuorokaudessa 10±4 vuorokauden ajan
    • Enoksapariini: 40 mg SC kerran vuorokaudessa 10±4 vuorokauden ajan ja betriksabaaniplasebo kerran vuorokaudessa 35-42 vuorokauden ajan
• Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (CrCl ≥ 15 < 30 ml/min):
  • Kahden 40 mg:n betriksabaanikapselin tai lumelääkkeen aloitusannoksen jälkeen osallistujat satunnaistettiin seuraaviin potilaisiin:
    • Betriksabaani: 40 mg PO kerran vuorokaudessa 35-42 vuorokauden ajan sekä enoksapariiniplasebo kerran vuorokaudessa 10±4 vuorokauden ajan
    • Enoksapariini: 20 mg SC kerran vuorokaudessa 10±4 vuorokauden ajan ja betriksabaaniplasebo kerran vuorokaudessa 35-42 vuorokauden ajan