Apocynin, Low Molecular Oral Treatment for Neurodegenerative Disease

Abstract

Kerääntyvä näyttö viittaa siihen, että aktivoituneiden paikallaan olevien tai infiltroituneiden synnynnäisten immuunisolujen erittämät tulehdusvälittäjäaineet vaikuttavat merkittävästi neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesiin. Tämä voi merkitä sitä, että neurodegeneratiivisesta sairaudesta kärsivät potilaat voivat hyötyä hoidosta, jossa käytetään synnynnäisen immuunijärjestelmän toiminnan selektiivisiä estäjiä. Tässä tarkastelemme aposyniinin terapeuttisia mahdollisuuksia. Aposyniini on pohjimmiltaan myrkytön fenolinen yhdiste, joka on eristetty lääkekasvi Jatropha multifidasta. Apocynin on fagosyyttien NADPH-oksidaasi Nox2:n selektiivinen estäjä, jota voidaan käyttää suun kautta ja joka on huomattavan tehokas pienellä annoksella.

1. Johdanto

Vanhenevissa yhteiskunnissa neurodegeneratiivisten sairauksien esiintyvyys kasvaa. Joitakin suhteellisen yleisiä esimerkkejä ovat Alzheimerin ja Parkinsonin tauti ja harvinaisempia Huntingtonin ja Lou Gehrigin tauti (amyotrofinen lateraaliskleroosi; ALS). Kaikille hermoston rappeutumissairauksille on yhteistä se, ettei ole olemassa tehokasta hoitoa, joka voisi pysäyttää neurologisten toimintojen asteittaisen heikkenemisen. Huomionarvoista on, että yhdelläkään kliinisesti testatuista neuroprotektiivisista aineista ei ole oireiden hallintaa pidemmälle menevää tehoa.

Viime vuosina on lisääntynyt käsitys siitä, että paikalleen jäävien tai sinne tunkeutuneiden synnynnäisten immuunisolujen aiheuttamilla tulehdusreaktioilla voi olla merkittävä vaikutus hermoston rappeutumissairauksien patogeneesiin. Tunnustettu keskeinen toimija on mikroglia, gliasolu, joka kuuluu myelooiseen sukulinjaan ja jota usein kutsutaan CNS:n makrofagiksi. Tämä kiehtova uusi oivallus saattaa merkitä sitä, että lääkkeet, joiden teho on osoitettu perifeeristen elinten suojaamisessa synnynnäisten immuunisolujen, kuten mononukleaaristen tai polymorfonukleaaristen fagosyyttien (MNC:t ja PMN:t), sytotoksisilta toiminnoilta, voivat olla hyödyllisiä myös hermoston rappeutumissairauksien neuroinflammaatiokomponentin hoidossa. Merkittävä este, joka lääkkeiden on otettava, on veren ja aivojen välisen esteen ylittäminen ja tunkeutuminen keskushermoston parenkyymiin, jossa neurodegeneratiivinen prosessi tapahtuu. Tässä katsauksessa käsittelemme prekliinisiä tutkimuksia, joissa korostetaan aposyniinin, pienen fenolisen antioksidantin, mahdollisuuksia neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.

2. Apocynin, farmakologisesti aktiivinen kasvifenoli

Apocynin (4′-hydroksi-3′-metoksiasetofenoni tai asetovanilloni) tunnistettiin biologisesti aktiiviseksi aineeksi Picrorhiza kurroa Royle ex Benth -nimisen monivuotisen kasvin, joka kasvaa alppien Himalajalla, juurissa. Juurista saatavia uutteita käytetään Intian ja Sri Lankan ayurvedisessa lääketieteellisessä perinteessä etnisten lääkkeiden valmistukseen maksa-, sydän-, nivel- ja keuhkosairauksien hoitoon. Olemme valmistaneet 95-prosenttisen etanolisen juuriuutteen valvotuissa olosuhteissa laboratoriossa ja tehneet valmisteesta aktiivisuusohjatun puhdistuksen käyttäen ihmisen polymorfonukleaaristen/neutrofiilisten granulosyyttien (PMN) oksidatiivista purkausta akuutin tulehduksen kokeellisena testinä.

Käyttämämme lukemismääritys perustui ihmisen PMN:ien, joita stimuloitiin ihmisen seerumilla opsonoidulla zymosaanilla, tuottamaan luminolilla tehostettua kemiluminesenssiä. Määrityksen ydin on, että seerumiin opsonoidut hiivapartikkelit stimuloivat PMN:ää immunoglobuliinien tai komplementtitekijöiden pinta-alttiiden reseptorien kautta. Näiden reseptorien välittämät aktivointisignaalit johtavat sytoplasman granuloiden tyhjenemiseen (degranulaatio) ja fagosyyttien NADPH-oksidaasi Nox2:n kokoamiseen. Nox2-entsyymikompleksi kootaan kalvoon sitoutuneista (, ) ja sytoplasman (, , , ja Rac2) alayksiköistä. Kokoonpanoprosessiin kuuluu alayksiköiden fosforylaatio spesifisillä kinaaseilla ja tiolisiltojen muodostuminen. Kokoonpantu kompleksi ottaa elektroneja NADPH:sta ja siirtää ne vapaaseen molekulaariseen happeen, jolloin muodostuu superoksidi-anionia (; yhden elektronin pelkistyminen) ja vetyperoksidia (H2O2; kahden elektronin pelkistyminen). Molemmilla hapettimilla on sytotoksinen aktiivisuus, kuten voitiin osoittaa käyttämällä eri lajien punasoluja. PMN:n oksidatiivinen räjähdys koostuu voimakkaasti reaktiivisten happilajien kaskadista, josta käytetään yhteisnimitystä ROS (kuva 1). Reagoimalla typpioksidin kanssa muodostuu voimakkaasti sytotoksinen peroksinitriitti. Fe2+ -ionien läsnä ollessa H2O2 muuttuu erittäin reaktiivisiksi hydroksyyliradikaaleiksi (OH-), jotka kalvolipidien peroksidaation kautta vaikuttavat solukalvojen juoksevuuteen. PMN:n degranulaation seurauksena vapautuva myeloperoksidaasi katalysoi H2O2:n reaktiota halogenidimolekyylien (Cl2, Br2 ja J2) kanssa muodostaen erittäin myrkyllisiä hypohalideja (OCl-, OBr- ja OJ-). MPO: myeloperoksidaasi; NOS: typpioksidi (NO)-syntaasi.

Voidaan ajatella, että kemiallisesti monimutkaisten kasviuutteiden komponentit voivat häiritä lukemismääritystä useilla tasoilla, ja niillä voi olla myös epäspesifisiä vaikutuksia, kuten PMN:n tappaminen tai oksyraattien pesu. Tämä merkitsee sitä, että onnistuneen aktiivisuusohjatun puhdistuksen on oltava hyvin kohdennettua ja tarkkaan valvottua epäspesifisten vaikutusten osalta väärien positiivisten tulosten välttämiseksi. Näistä esteistä huolimatta pystyimme osoittamaan aposyniinin erittäin spesifisen aktiivisuuden määrityksessä. Aposyniinin havaittiin aktivoituvan metabolisesti MPO-katalysoidussa reaktiossa H2O2:n kanssa muodostaen symmetrisen dimeerin, diaposyniinin (kuva 2). Havainto, että reaktion välituote voitiin vangita GSH:n avulla, johti meidät olettamaan, että metabolisesti aktivoitunut aposyniini saattaa estää funktionaalisen Nox2:n kokoavien kalvoon sidottujen ja sytosolisten komponenttien välisten tiolisiltojen muodostumisen. Myöhemmin kuitenkin havaittiin, että apokosiniini estää suoraan Nox2:n superoksidin tuotantoa ja että tämä aktiivisuus on riippumaton MPO:sta . Tärkeä aposyniiniin liittyvä havainto on ollut, että se estää PMN:ien oksidatiivisen purkauksen estämättä kuitenkaan bakteerien solunsisäistä tappamista. Mikrogliasolujen reseptorivälitteinen aktivaatio indusoi reaktiivisten happilajien tuotantoa ja myeloperoksidaasin (MPO) vapautumista. MPO:n katalysoima aposyniinin reaktio H2O2:n kanssa johtaa reaktiivisen välituotteen tuottamiseen, joka stabiloituu sitoutumalla vapaisiin tioliryhmiin, esimerkiksi GSH:hon, tai dimeroitumalla. Dimeerinen aposyniini (diaposyniini) estää Nox2-aktiivisuutta.

3. Aposyniinin teho AIMID-eläinmalleissa

Ensimmäinen kohdesairaus, jossa testasimme aposyniinin kliinistä vaikutusta, oli kollageeni-indusoidisen niveltulehduksen (CIA) WAG/Rij (RT-) -rottainen malli, joka on hyväksytty prekliininen malli autoimmuunitulehdussairaudesta (AIMID) nivelreumasta (RA). Tässä mallissa PMN:llä on selkeä patogeeninen rooli, joka heijastaa tilannetta RA-potilailla. Rottatutkimuksessa päätimme antaa aposyniiniä annosalueella 0,3-200 μg/ml juomavettä, jota annettiin ad libitum. Havaittiin, että jo pienimmällä annoksella 0,3 μg/ml, joka vastaa 6 μg:n päivittäistä oraalista annosta, niveltulehdus tukahdutettiin lähes kokonaan . Aposyniinillä ei havaittu vaikutusta seerumin kollageenin vastaisten autovasta-aineiden tai IL-6:n, joka on tärkeä patogeeninen sytokiini CIA:ssa ja RA:ssa, pitoisuuksiin, mikä viittaa suureen selektiivisyyteen taudin tulehduskomponenttia kohtaan. Meistä riippumatta Hougee ym. osoittivat hiiren CIA-mallissa, että suun kautta annettu aposyniini palauttaa nivelruston proteoglykaanin tuotannon estymisen nivelrikossa. Hoidon kiehtova sivuvaikutus, joka kuvastaa aposyniinin voimakasta anti-inflammatorista vaikutusta, oli nekrotisoivien ihovaurioiden dramaattinen tukahduttaminen kohdissa, joihin immunisoiva antigeeni/CFA-valmiste oli ruiskutettu .

Siitä lähtien, kun aposyniini alun perin tunnistettiin voimakkaaksi anti-inflammatoriseksi aineeksi vuonna 1990, siitä on tullut neutrofiilien oksidatiivisen purkauksen vakiintunut estäjä, mikä on osoitettu monissa erilaisissa perifeerisiin ja keskeisiin elimiin vaikuttavien immuunivälitteisten tulehdussairauksien in vivo -malleissa. Erityisen tärkeitä tässä katsauksessa ovat lupaavat kliiniset vaikutukset, joita on havaittu neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten ALS:n, Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, malleissa. Näissä malleissa aposyniinin antioksidanttinen aktiivisuus ei kohdistu neutrofiiliin vaan ”aivojen makrofagiin” eli mikrogliaan.

4. Mikroglia

Aivoissa on erilaisia solutyyppejä, joilla on kyky harjoittaa immuunitoimintoja, mukaan lukien astrosyyttejä, mikrogliasoluja ja makrofaageja, jotka sijaitsevat aivokalvoissa ja aivovaltimoiden ja -kapillaarien perivaskulaarisissa tiloissa . Immuunitehtäviään varten näillä soluilla on konservoituneet reseptorit patogeeniin tai vaurioon liittyville molekyylimalleille, jotka välittävät soluille aktivointisignaaleja tulehdusmekanismien indusoimiseksi.

Mikrogliat ovat synnynnäisiä immuunisoluja, jotka jakautuvat kaikkialla keskushermostossa, jossa ne ovat tiiviissä vuorovaikutuksessa neuronien, oligodendrosyyttien ja astrosyyttien kanssa. Kuitenkin vain mikroglia vapauttaa MPO:ta stimulaation jälkeen, sillä se on välttämätön edellytys aposyniinin metaboliselle aktivoitumiselle.

Terveessä keskushermostossa mikroglioilla on haarautunut lepoilmiö. Aikaisempien käsitysten vastaisesti mikrogliat eivät terveissä aivoissa lepää, vaan ne ovat erittäin dynaamisia soluja, jotka suorittavat solunulkoisen ympäristön homeostaattista valvontaa laajentamalla ja vetämällä sisäänpäin ulokkeitaan ja fagosytoimalla kudosjätettä, joka muutoin voisi aiheuttaa tulehduksen . Aktivoitunutta mikrogliaa esiintyy sairaassa keskushermostokudoksessa, kuten demyelinoidun aivokuoren harmaan aineen vaurioissa MS-taudin aivoissa, amyloidiplakkien ympärillä Alzheimerin taudin aivoissa ja Parkinsonin taudin rappeutuvassa substantia nigrassa . Vaikka mikroglian monimuotoiset ilmentymisprofiilit näyttävät heijastavan laajaa, jatkuvaa aktivoitumistilojen kirjoa, voidaan tunnistaa kaksi aktivoitumistilaa spektrin molemmissa päissä, jotka vastaavat makrofageille nimettyjä M1- ja M2-tiloja . ”Klassisesti aktivoituneilla” M1-mikroglioilla, esimerkiksi LPS:n tai IFNγ:n indusoimina, on proinflammatorisia toimintoja, joita toteutetaan erittämällä proinflammatorisia sytokiineja, kuten TNF-α:ta, IL-1β:tä ja IL-12:ta, sekä toksisia aineita, kuten reaktiivisia happi- ja typpilajeja. ”Vaihtoehtoisesti aktivoituneilla” M2-mikroglioilla, jotka indusoituvat ympäristössä, joka sisältää korkeita IL-4- tai IL-13-pitoisuuksia, on anti-inflammatorisia ja kudosta regeneroivia toimintoja, joita välittävät sytokiinit, kuten IL-4, IL-10 tai TGF-β, ja korjaustekijät, kuten insuliinin kaltainen kasvutekijä, arginaasi-1 tai kitinaasin kaltainen-1. Sytokiinimiljöön lisäksi myös mikroympäristön redox-tila, joka on suoraan yhteydessä NADPH-oksidaasiaktiivisuuteen, määrittää mikroglian toiminnallisen erilaistumisen M1- tai M2-fenotyyppiin .

5. Apocynin neurodegeneratiivisten sairauksien mahdollisena hoitona

M1-mikrogliasolut ovat aivojen tärkein Nox2-resurssi. M1-mikroglian aktivoituneen, ROS:ia tuottavan Nox2:n ilmentyminen on olennainen osa mikroglian välittämää neurotoksisuutta. Laajasti hyväksytty käsitys siitä, että mikroglian tuottamat ROS:t ovat tärkeitä neurodegeneratiivisten aivovaurioiden välittäjiä, herättää kysymyksen siitä, voidaanko aposyniinin suotuisaa farmakologista profiilia ja vähäistä toksisuutta käyttää neuroprotektiivisessa hoidossa. Mikrogliasolut eivät ainoastaan ilmentä Nox2:ta vaan myös erittävät MPO:ta aktivaation jälkeen ja voisivat siten mahdollisesti aiheuttaa aposyniinin metabolista aktivaatiota. Useat kirjoittajat ovat raportoineet aposyniinin suotuisasta vaikutuksesta akuutteihin neurologisiin häiriöihin (akuuttien neurologisten häiriöiden malleihin), kuten iskemiaan, aivoverenvuotoon ja aivohalvaukseen (katsaus artikkelissa ). Mitkä ovat aposyniinin näkymät kroonisissa neurodegeneratiivisissa häiriöissä?

In vitro -tutkimuksissa, joissa on käytetty viljeltyä mikrogliaa, on todettu, että Nox2:sta peräisin olevat ROS:t ovat osallisina mikroglian proliferaatiossa ja toiminnallisessa polarisaatiossa . Keskeinen havainto on ollut, että Nox2:n estäminen edistää vaihtoehtoista ja anti-inflammatorista mikroglian aktivaatiota neuroinflammation aikana . Tämä merkitsee sitä, että Nox2:n tukahduttaminen aposyniinillä saattaisi palauttaa terveen tasapainon mikroglian proinflammatorisen M1- ja anti-inflammatorisen/proregeneratiivisen M2-fenotyypin välille. Toiset ovat osoittaneet, että aposyniini vähentää mikroglian IL-1β:n, TNF-α:n ja typpioksidin tuotantoa, mikä katkaisee itseään ylläpitävän haitallisen toiminnan kierteen. Vaikka aktivoituneen mikroglian tarkka neurotoksinen mekanismi hermoston rappeutumissairauksissa on edelleen epäselvä, on myös huomattavan kiinnostavaa, että eksitotoksiinin glutamaatin vapautuminen edellyttää Nox2-aktiivisuutta ja että tätä voidaan estää aposyniinillä . Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat aposyniinin mahdollisesti hyödylliseen rooliin neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Aposyniinin lupaavia vaikutuksia onkin havaittu joidenkin tärkeimpien neurodegeneratiivisten sairauksien hiirimalleissa.

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS, Lou Gehrigin tauti). Amyotrofinen lateraaliskleroosi on yleinen aikuisiän neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa motoneuroneihin. Tauti johtaa nopeasti etenevään motoriseen heikkenemiseen ja kuolemaan yleensä 5 vuoden kuluessa. Vaikka suurimmalla osalla potilaista taudin syy ei ole tiedossa, osalla tapauksista taudilla on geneettinen syy, nimittäin mutaatiot superoksididismutaasi-1-geenissä (SOD1) . Mutaatio lisää oksidatiivista stressiä, koska superoksidi-anionin tuotanto on epäsäännöllistä, koska dismutaatio H2O2:ksi on vähentynyt. Mutantteja SOD1:tä ilmentävät astrosyytit liittyvät ALS-patologiaan, koska niiden kyky absorboida glutamaattia on heikentynyt ja/tai koska ne vapauttavat neurotoksisia tekijöitä . Mutanttisen SOD1:n selektiivinen vaimentaminen tai mutanttisen mikroglian korvaaminen villityyppisellä mikroglialla mutanttisen SOD1:n hiirimallissa viittaa vahvasti mikroglian keskeiseen patogeeniseen rooliin. Harraz et al. ovat käyttäneet suun kautta annettavaa aposyniiniä neurodegeneraation etenemisen hillitsemiseksi SOD1-mutaatiohiirimallissa ja havainneet lupaavia vaikutuksia ; havaittiin, että aposyniinin antaminen juomaveteen pidensi merkittävästi elossaoloaikaa ja viivästytti motoristen vikojen puhkeamista. Tämä tutkimus osoittaa, että suun kautta annosteltu aposyniini voi muodostaa riittävän suuren pitoisuuden keskushermoston parenkyymissä, jotta se voi lieventää neurotoksisia ROS-tuotantotasoja. Näitä lupaavia tietoja ei kuitenkaan voitu toistaa toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin samaa mutanttista hiirikantaa .

Alzheimerin tauti (AD). Alzheimerin tauti on ikääntymiseen liittyvä etenevä neurologinen sairaus, joka johtaa peruuttamattomaan dementiaan. Alzheimerin taudin neuropatologisia tunnusmerkkejä ovat seniiliplakit, jotka koostuvat vääristyneistä ja fibrilläärisistä amyloidi-β-aggregaateista, sekä aivokuoren sisäiset tau-proteiinisäikeet . Aktivoituneita mikrogliasoluja havaittiin ryhmittyneinä seniilisten plakkien ympärille, jotka tuottavat neurotoksisia aineita, kuten ROS:ää, NO:ta ja TNF-α:ta. Mikroglian Nox2:n aktivoitumista oligomeerisen ja/tai fibrillaarisen amyloidi-β:n vaikutuksesta ja aktivoituneen Nox2:n ilmentymistä Alzheimerin aivoissa on raportoitu.

Lull ym. ovat testanneet aposyniiniä päivittäisenä oraalisena annoksena 10 mg/kg juomaveden kautta hAPP-siirtogeenisellä Alzheimerin taudin hiirimallilla . He havaitsivat aposyniiniä saaneilla hiirillä merkittävää plakkien koon pienenemistä aivokuoressa ja hippokampuksessa sekä mikroglian määrän vähenemistä aivokuoressa, mutta ei hippokampuksessa. Hoito ei kuitenkaan parantanut merkittävästi tässä hiirimallissa havaittua AD:n käyttäytymispiirrettä eli suorituskykyä Morrisin vesilabyrintin uintikokeessa, jossa testataan hippokampuksessa organisoitua avaruudellista muistia. Aposyniinin rajallinen kliininen vaikutus tässä mallissa saattaa johtua siitä, että selvä neuroinflammaatio puuttuu, vaikka se on selvemmin havaittavissa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, ja siitä, että plakkien muodostuminen ei välttämättä ennusta kognitiivista heikkenemistä.

Parkinsonin tauti (PD). Parkinsonin taudin patologinen tunnusmerkki on dopamiinia tuottavien hermosolujen progressiivinen rappeutuminen substantia nigrassa (SN), keskiaivojen alaosassa sijaitsevassa pigmentoituneessa rakenteessa. Dopamiinin vapautumisen kautta SN:llä on keskeinen rooli erilaisten neurologisten toimintojen, kuten palkitsemisen, riippuvuuden ja liikkumisen, koordinoinnissa. Jälkimmäinen toiminto on erityisen häiriintynyt Parkinsonin taudissa. Dopamiinin menetyksen kompensoimiseksi annetaan aineenvaihdunnallisesti stabiilia dopamiinin esiastetta (L-DOPA), mikä aiheuttaa huomattavalla osalla potilaista tyypillisiä tahattomia liikkeitä, jotka tunnetaan hyperkineettisenä oireyhtymänä. Vaikka suurimmalla osalla (sporadisista) PD-potilaista taudin syytä ei tunneta, pienellä osalla on löydetty geneettinen syy, nimittäin mutaatioita useissa geeneissä, kuten alfa-synukleiinissa, parkiinissa, leusiinirikkaan toistokinaasi 2:ssa, PTEN:n indusoimassa putatiivisessa kinaasi 1:ssä ja ATP13A2:ssa. Havainto, jonka mukaan MPTP:llä saastuneen heroiinin käyttäjät kehittivät PD-oireita, mahdollisti kliinisesti merkityksellisen PD-eläinmallin luomisen. Kun monoamiinioksidaasi B on muuttanut MPTP:n MPP+:ksi astrosyyteissä, MPP+ konsentroituu dopaminergisiin soluihin spesifisen dopamiinikuljettajan kautta, jossa se estää mitokondrioiden hengitysketjun kompleksi I:n toimintaa. Tästä aiheutuva redox-stressi aiheuttaa muun muassa solujen Ca2+:n säätelyhäiriöitä, jotka johtavat solukuolemaan. Aivan kuten ALS:ssä ja Alzheimerin taudissa, myös Parkinsonin taudin neurodegeneraation on todettu liittyvän mikroglian Nox2-aktivaatioon, jonka uskotaan vaikuttavan merkittävästi patogeeniseen prosessiin .

Käyttämällä in vitro -järjestelmää Gao ym. osoittivat, että mikroglian Nox2-aktivaation tuottamat ROS:t lisäävät dopaminergisten neuronien herkkyyttä MPP+ :lle . Aposyniinin suotuisa vaikutus mikroglian välittämiin neurotoksisiin vaikutuksiin on osoitettu PD:n hiirimallissa .

6. Aposyniinin vaikutus kädellisten Parkinsonin taudin mallissa

Pieniannoksisen MPTP:n toistuva injektio tavallisille marmoseteille, pienikokoisille neotrooppisille kädellisille eläimille, saa aikaan hermostollisen sairauden, joka kliiniseltä ja neuropatologiselta esitystavaltaan lähenee hyvin pitkälti PD:tä . Olemme käyttäneet tätä MPTP-mallia viidellä marmosettikaksosella testataksemme, onko suun kautta otettava aposyniini tehokas myös korkeammalla lajilla . Suun kautta annostelua varten aposyniini liuotettiin arabipurukumiin; kunkin kaksosen toiselle sisarukselle annettiin aposyniinia sisältävää purukumia ja toiselle vain purukumia. Aposyniinihoito (100 mg/kg, TID) aloitettiin viikkoa ennen PD:n indusoimista MPTP:llä (1 mg/kg, ihonalainen injektio 8 päivän ajan). Aposyniini rajoitti parkinsonismiin liittyvää tyypillistä laihtumista. Myös aposyniinihoitoa saaneiden apinoiden motoriset toiminnot paranivat, mikä viittaa aposyniinin anti-parkinsonistiseen tehoon. Lisäksi aposyniini lisäsi elossa olevien dopamiinineuronien määrää, mikä viittaa neuroprotektiiviseen tehoon. Huomionarvoista on, että aposyniinillä on samanlainen molekyylirakenne kuin homovanilliinihapolla (HVA), joka on dopamiinin metaboliitti. Selitys aposyniinin suojaavalle teholle Alzheimerin taudissa saattaa liittyä myös luonnossa saatavilla olevan o-metoksikaattikolin HVA:n alentuneen määrän kompensointiin.

7. Näkökulmia ihmispotilaiden hoitoon

Aposyniini on potentiaalisesti houkutteleva suun kautta otettava aihiolääke, koska sen yleinen myrkyllisyys on vähäinen ja koska sen spesifinen hapettumisenestovaikutus saadaan aikaan sen jälkeen, kun se on aktivoitunut aineenvaihdunnallisesti MPO:n vapauttavien fagosyyttisolujen avulla. Aposyniinin turvallisuustietoja on niukasti, mutta saatavilla olevat tiedot osoittavat vähäistä myrkyllisyyttä ja korkeaa stabiilisuutta (osittain tarkasteltu asiakirjassa ). LD50-arvoksi hiirille suun kautta annettuna on arvioitu 9 g/kg. Rotilla noin 80 % vatsansisäisesti annetusta aposyniinistä, jonka annos oli 120 mg/kg, saatiin talteen muuttumattomana virtsanäytteestä, joka kerättiin 20 tuntia myöhemmin. Laskimonsisäinen annos 420 mg/kg aposyniiniä hiirille aiheutti minimaalisia toksisuuden merkkejä.

Tietojemme mukaan aposyniiniä ei ole testattu ihmisillä, jotka kärsivät neurodegeneratiivisista sairauksista. Peters ym. ovat kuitenkin arvioineet inhaloitavan aposyniinin terapeuttista potentiaalia otsonin aiheuttamaan keuhkoputkien hyperreaktiivisuuteen metakoliinille astmapotilailla tulehduksellisen keuhkosairauden mallina . Kirjoittajat pystyivät sulkemaan pois aposyniinin aiheuttaman otsonin puhdistuksen ja päättelivät, että vaikutus oli keuhkoihin otsonialtistuksen yhteydessä infiltroituneiden PMN:ien ja eosinofiilien ROS-tuotantoa hillitsevä.

Tässä katsauksessa käsitellyt hiiritutkimukset osoittavat, että oraalisen reitin kautta annetut pienet aposyniiniannokset saavuttavat keskushermostoparenkyymin riittävinä pitoisuuksina, jotta ne voivat estää mikroglian oksidatiivista purskahdusta (oxidative burstia) ja estää hermoston hermoston hermoston rappeutumista. Kun otetaan huomioon aposyniinin hyvin vähäinen systeeminen toksisuus ja erittäin spesifinen vaikutustapa, olisi houkutteleva näkökulma testata sen terapeuttista arvoa ihmisen neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Esintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Henk van Westbroekia (BPRC) taideteoksen valmistelusta.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Henk van Westbroekia (BPRC) taideteoksen valmistelusta.