APOE4 liittyy kognitiiviseen ja patologiseen heterogeenisuuteen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla:

APOE4+ AD-potilaat eivät näytä eroavan toisistaan kognitiivisen heikkenemisen kokonaismäärissä verrattuna APOE4- AD-potilaisiin

Vaikka heterogeenisuus APOE4+ vs. APOE4- AD-potilaiden ja APOE4- AD-potilaiden välillä eroaa toisistaan. APOE4- AD-potilaiden heterogeenisuus on vähän tutkittu ilmiö, yksi kysymys, jota on vuosien varrella toistuvasti tutkittu, on se, onko APOE4+ AD-potilaiden kognitiivinen heikkeneminen nopeampaa kuin APOE4- AD-potilaiden. Näiden tutkimusten tulokset ovat kuitenkin olleet varsin ristiriitaisia. Vaikka lukuisat ryhmät ovat raportoineet, että APOE4+ AD-potilaiden kognitiivinen heikkeneminen on nopeampaa kuin APOE4- AD-potilaiden, toiset tutkimukset ovat osoittaneet, että APOE-genotyypillä ei ole mitään eroja Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitiivisessa heikkenemisessä tai että kognitiivinen heikkeneminen on hitaampaa AD-potilailla, joilla on APOE4+ genotyyppi, verrattuna AD-potilaisiin, joilla on APOE4-genotyyppi (taulukko 1).

Yleisesti ottaen nämä eroavaisuudet APOE4+- vs. APOE4- AD-potilaiden raportoitujen kognitiivisen heikkenemisen nopeuksien välillä korostavat sitä, miten vaikeaa on pyrkiä määrittämään yhteisymmärrystä yhden yksittäisen ominaisuuden, kuten APOE-genotyypin, osuudesta AD:n yleiseen esiintymiseen. Tätä vaikeutta lisää se, että jokaisessa tässä katsauksessa mainitsemassamme tutkimuksessa käytetään erilaisia analyysimenetelmiä, ja niiden arvioimissa potilaspopulaatioissa on usein suuria eroja demografisten ominaisuuksien suhteen. Kuten kohdassa ”Johdanto” todettiin, iän, sukupuolen ja esivanhempien taustan erojen tiedetään vaikuttavan APOE4-kantajien AD-alttiuteen, joten on todennäköistä, että nämä erot vaikuttavat myös AD:n esiintymiseen APOE4-kantajien keskuudessa. Lisäksi joissakin mainitsemissamme tutkimuksissa kirjoittajat ovat käyttäneet analyysissään suhteellisen pientä määrää AD-potilaita; tämän vuoksi on mahdollista, että tyypin II tilastolliset virheet vaikuttavat näiden kirjoittajien raportoimiin johtopäätöksiin (eli tutkimuksen pieni otoskoko on saattanut johtaa siihen, että APOE-genotyyppiryhmien välillä ei ole havaittu eroja, vaikka todellisia eroja olisikin ollut olemassa).

On myös syytä huomioida, että monissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin APOE-genotyypin vaikutusta AD:n esiintymiseen, on keskitytty ”todennäköisiin” AD-potilaisiin. Todennäköinen AD luokitellaan käyttämällä standardoituja kognitiivisia seulontatyökaluja ja vankkoja neuropsykologisia testejä, ja sen on noudatettava tiukkoja kriteerejä, kuten NINCDS-ADRDA-työryhmän vuonna 1984 kuvaamia kriteerejä tai NIA-AA-työryhmän vuonna 2011 kuvaamia päivitettyjä kriteerejä. Pelkästään kognitiivisten profiilien käyttö (tai samoin patologisten merkkiaineiden käyttö) ei kuitenkaan voi antaa 100-prosenttisen varmaa AD-diagnoosia. Tämän tiedon perusteella on mahdollista, että jotkut tässä katsauksessa mainittuihin tutkimuksiin sisältyneet todennäköiset AD-potilaat on diagnosoitu väärin. Erityisesti on raportoitu, että APOE4-henkilöt muodostavat suurimman osan AD-diagnoosin saaneista potilaista, jotka myöhemmin PET:ssä tai ruumiinavauksessa osoittautuvat Aß-negatiivisiksi. Tästä syystä on mahdollista, että se, että joissakin näistä tutkimuksista luotettiin pelkästään todennäköiseen AD-diagnoosiin, saattoi johtaa I-tyypin tilastollisiin virheisiin, jotka saattoivat vaikuttaa tutkimustuloksiin (eli se, että tutkimukseen mahdollisesti otettiin mukaan muita kuin AD-potilaita, erityisesti jos tämä painotettiin APOE4-henkilöihin, saattoi johtaa siihen, että APOE-genotyyppiryhmien välillä havaittiin merkittäviä eroja, vaikka niitä ei olisi ollutkaan). Sen sijaan, että olisimme sulkeneet tällaiset tutkimukset pois, päätimme kuitenkin sisällyttää ne tutkimuksiin, mutta ottaa niiden rajoitukset huomioon tietojen laadullisessa kokonaisarvioinnissamme.

Asiassa, joka koskee APOE4:n vaikutuksia kognitiivisen heikkenemisen nopeuteen Alzheimerin taudissa, edellä lueteltujen tutkimusten välisten demografisten ja metodologisten erojen arvioiminen tuo jonkin verran selvyyttä. Esimerkiksi monissa näistä tutkimuksista tekijöillä oli käytössään suhteellisen pieni määrä AD-potilaita. Yksi mahdollinen lähestymistapa tulosten arviointiin onkin keskittyä vain niihin tutkimuksiin, joissa oli suhteellisen suuri määrä osallistujia. Mielenkiintoista on, että kun otamme mukaan vain ne tutkimukset, jotka täyttävät konservatiivisen kynnysarvon n > 100 AD-potilasta, kolmessa tutkimuksessa raportoitiin APOE4+- ja APOE4- AD-potilaiden kognitiivisen heikkenemisen olevan nopeampaa kuin APOE4- AD-potilaiden, neljässä tutkimuksessa raportoitiin, että eroa ei ole, ja vain yhdessä tutkimuksessa raportoitiin, että kognitiivinen heikkeneminen on hitaampaa APOE4+- AD-potilailla kuin APOE4- AD-potilailla. Tärkeää on, että tämän ryhmän kolmessa suurimmassa tutkimuksessa, Kleimanin ym. tutkimuksessa, jossa analysoitiin 366 potilasta, joilla oli todennäköinen Alzheimerin tauti, Farlow’n ym. tutkimuksessa, jossa analysoitiin 374 lumelääkkeellä hoidettua Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, ja Aerssensin ym. tutkimuksessa, jossa analysoitiin 504 lumelääkkeellä hoidettua Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, kirjoittajat eivät havainneet APOE4:ään liittyviä eroja Alzheimerin tautia sairastavan potilaan kognitiivisessa heikkenemisnopeudessa. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että laajasti tarkasteltuna APOE4-alleelia kantavilla AD-potilailla ei näytä olevan taudin aggressiivisempaa muotoa.

Lisätyötä tarvitaan kuitenkin sen selvittämiseksi, voiko APOE-genotyypillä olla merkittävää vaikutusta kognitiivisen heikkenemisen nopeuteen AD-potilaiden tietyissä osajoukoissa, kuten tietyssä ikäryhmässä tai tietystä sukupuolesta tai syntyperästä. Esimerkiksi kahdessa edellä mainituista erittäin tehokkaista tutkimuksista, Cosentinon ym. ja Craftin ym. tekemissä tutkimuksissa raportoitiin, että APOE4:n yhteydessä kognitiivisen heikkenemisen määrä lisääntyi merkittävästi, kun tarkasteltiin nimenomaan tapauksia, joissa Alzheimerin tautia esiintyi (eli hiljattain diagnosoituja tapauksia). Tämä viittaa siihen, että APOE4 saattaa nopeuttaa kognitiivista heikkenemistä AD-diagnoosin varhaisimmissa vaiheissa, mutta nämä vaikutukset saattavat hävitä taudin vakavuuden lisääntyessä. Tämä mahdollisuus olisi sopusoinnussa sen kanssa, mitä tapahtuu ennen AD-diagnoosia, jossa APOE4-kantajat osoittavat lisääntynyttä muuntumista lievästä kognitiivisesta heikentymisestä AD:ksi verrattuna kantajiin, jotka eivät ole kantajia . Vastaavasti myös dementoitumattomien iäkkäiden APOE4-kantajien on raportoitu kokevan lisääntynyttä kognitiivista heikkenemistä verrattuna dementoitumattomiin iäkkäisiin ei-kantajiin , erityisesti silloin, kun nämä APOE4-kantajat ovat Aß-positiivisia.

APOE4+ AD-potilailla on amnestisempi kognitiivinen profiili kuin AD-potilailla, jotka sairastavat AD:tä, jotka sairastavat AD:tä, kuin APOE4- AD-potilailla.

Muuten kriittistä huomiota ansaitsee AD:n kognitiivisen ilmenemismuodon moniulotteisuus. AD-potilaat eivät esimerkiksi ole alttiita ainoastaan taudille tyypillisille amnestisille oireille, jotka yleisesti liitetään tautiin, vaan heillä on myös puutteita muilla kognitiivisilla osa-alueilla, kuten toimeenpanevassa toiminnassa, visuospatiaalisissa kyvyissä ja kielessä . Joillakin epätyypillisillä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on selviä ei-amnestisia kognitiivisia fenotyyppejä, kuten kortikobasaalinen oireyhtymä (CBS), jossa potilailla on liikehäiriöitä; otsalohkon muunnos Alzheimerin taudista (fvAD), jossa potilailla on käyttäytymis- ja toimeenpanotoimintojen heikkenemistä; logopeninen muunnos primaarisesti etenevästä afasiasta (lvPPA), jossa potilailla on kielellinen heikkeneminen; ja kortikaalinen kortikaalinen atrofia takapuolella (PCA-atrofia, posteriorinen kortikaalinen surkastuma), jossa potilailla on näkövamma. Lisäksi jopa muistin yleiskäsitteen sisällä on huomattavan monimutkaisia asioita, jotka on otettava huomioon Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden neuropsykologisessa arvioinnissa. Esimerkiksi heikko suoritus välittömässä muistamisessa, viivästyneessä muistamisessa ja viivästyneessä tunnistamisessa viittaa yleensä muistinmenetykseen. Vaikeudet välittömässä ja viivästyneessä muistamisessa ilman heikentynyttä suoriutumista viivästyneessä tunnistamisessa viittaavat kuitenkin ongelmiin leksikaalisessa tiedonhankinnassa, joka on tehtävä, johon liittyy merkittävä otsalohkon osallistuminen .

Sen arvioimiseksi, voiko APOE-genotyyppi muuttaa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kognitiivista profiilia, useissa tutkimuksissa on käytetty neuropsykologisia arviointivälineitä – mukaan lukien kognitiiviset seulontatyökalut, kuten Mini-Mental State Examination (MMSE); lyhyitä neuropsykologisia testejä, kuten Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivinen osa-asteikko (ADAS-Cog), tai syvällisempiä neuropsykologisia testejä, kuten Kalifornian verbaalinen oppimistesti (California Verbal Learning Test, CVLT), joiden avulla on pyritty selvittämään mahdollisia eroavaisuuksia kognitiivisissa vajavaisuuksissa APOE4+:n ja APOE4+:n välillä. APOE4- AD-potilaiden välillä. Mielenkiintoista on, että suurin osa näistä tutkimuksista on raportoinut, että APOE4+ AD-potilailla on suhteellisen voimakkaampia muistipuutteita kuin APOE4- AD-potilailla , vaikka muutamissa tutkimuksissa ei havaittu yhteyttä APOE-genotyypin ja muistitoimintojen välillä. Lisäksi useissa näistä tutkimuksista on myös raportoitu, että APOE4- AD-potilailla on suhteellisen voimakkaampia puutteita muilla kuin muistin kognitiivisilla osa-alueilla, kuten toimeenpanevassa toiminnassa, visuospatiaalisissa kyvyissä ja kielessä, kuin APOE4+ AD-potilailla, ja vaikutus on ollut suurempi nuoremmilla APOE4- vs. APOE4+ AD-potilailla. APOE4+ AD-potilailla (taulukko 2).

Vaikka näissä tutkimuksissa käytettiinkin erilaisia metodologisia lähestymistapoja, tulokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaisia. Esimerkiksi Scheltens ym. yhdistivät neljä suurta todennäköistä AD-kohorttia neuropsykologisesti johdetun klusterianalyysin avulla ja havaitsivat kaksi erillistä ryhmää – muistihäiriöisten ryhmän ja ei-muistihäiriöisten ryhmän, jossa ei-muistihäiriöisten ryhmä koostui pääasiassa nuoremmista APOE4- AD-potilaista verrattuna muistihäiriöisten ryhmään . Kim ym. rekrytoivat 846 eteläkorealaista potilasta, joilla oli diagnosoitu todennäköinen Alzheimerin tauti, ja luokittelivat heidät kolmeen ryhmään ikänsä perusteella (< 65, 65-74 ja ≥ 75 vuotta). Kirjoittajat havaitsivat, että nuoremmat (< 65-vuotiaat) APOE4- AD-potilaat suoriutuivat toimeenpanevia toimintoja koskevista tehtävistä huonommin kuin nuoremmat APOE4+ AD-potilaat, kun taas keski-ikäiset (65-74-vuotiaat) APOE3/4 AD-potilaat suoriutuivat visuospatiaalisia tehtäviä koskevista tehtävistä huonommin kuin keski-ikäiset (65-74-vuotiaat) AD-potilaat ja vanhemmat (≥ 75-vuotiaat) AD-potilaat suoriutuivat verbaalisen muistin tehtäviä koskevista tehtävistä huonommin kuin iäkkäät (75-74-vuotiaat) AD-potilaat . Wolk et al. vertasivat kognitiivisia eroja 67 APOE4+ ja 24 APOE4-potilaan välillä, joilla oli diagnosoitu lievä Alzheimerin tauti ja joilla oli Alzheimerin tautiin sopivat CSF-biomarkkeriprofiilit . APOE4+ AD-potilaat suoriutuivat huonommin muistin säilyttämisestä, kun taas APOE4- AD-potilaat olivat heikentyneempiä työmuistin, toimeenpanovallan ja leksikaalisen pääsyn testeissä, mutta eivät vastakkainasettelun nimeämisessä.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että AD-potilaiden kognitiiviset oireet poikkeavat todennäköisesti toisistaan APOE-genotyypin perusteella, ja APOE4+ AD-potilailla esiintyy suhteellisesti voimakkaampia amnestisia puutteita kuin APOE4- AD-potilailla, ja APOE4- AD-potilailla esiintyy suhteellisesti enemmän muita kuin muistin puutteita kuin APOE4+ AD-potilailla. Tämä päätelmä vastaa myös raportoitua havaintoa, jonka mukaan AD-potilaat, joilla on epätyypillisiä fenotyyppejä, kuten CBS, fvAD, lvPPA ja PCA, ovat epätodennäköisemmin APOE4-kantajia.

Mielenkiintoista on, että APOE4-alleelin omistaminen on yhdistetty myös heikentyneeseen muistisuorituskykyyn ei-dementoituneilla iäkkäillä yksilöillä sekä lisääntyneeseen amnestisen MCI-oireyhtymää sairastavien potilaiden määrään verrattuna muuhun MCI:hen. Tämä viittaa siihen, että APOE4-alleeli voi aiheuttaa lisääntyneitä muistihäiriöitä koko ikääntymisen ja Alzheimerin taudin välisen jatkumon ajan, vaikka onkin huomattava, että APOE4-alleelin kantajilla on myös todettu olevan lisääntynyt riski sairastua useisiin muihin kuin Alzheimerin tautiin liittyviin dementioihin, kuten verisuoniperäiseen dementiaan (VaD), Lewyn kappaleen dementiaan (LBD) ja otsa-ohimoperäiseen dementiaan (FTD), joilla ei useinkaan ole pääasiassa muistinmenetyksen aiheuttamaa fenotyyppiä.

APOE4+ AD-potilailla on enemmän atrofiaa mediaalisessa ohimolohkossa kuin APOE4- AD-potilailla

Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla havaitut kognitiiviset puutteet ovat suora seuraus niistä patologisista poikkeavuuksista, joita potilaan aivoissa tapahtuu taudin edetessä. AD:n patologialle on ominaista Aß:tä sisältävien amyloidiplakkien ja hyperfosforyloidun taun sisältämien neurofibrillaaristen tanglien (NFT) tyypillinen kertyminen. Amyloidiplakit ovat solunulkoisia ja kerääntyvät aivoihin melko hajanaisesti aloittaen tyypillisesti neokorteksista (Thalin vaihe 1), jonka jälkeen ne kerääntyvät entorinaaliseen aivokuoreen, hippokampukseen ja saarekekuorelle (Thalin vaihe 2) ja lopulta subkortikaalisille alueille, kuten tyvitumakkeisiin etuaivoihin ja aivorunkoon (Thalin vaiheet 3-5). Toisaalta NFT:t ovat solunsisäisiä ja kerääntyvät aivoihin paikallistetummin ja alueellisesti konservoituneemmalla tavalla, ja niitä esiintyy tyypillisesti ensin transentorinaalisilla ja entorinaalisilla aivokuorialueilla (Braak-vaiheet I-II), sitten hippokampuksessa ja viereisillä neokortikaalisilla alueilla (Braak-vaiheet III-IV) ja lopulta ne kerääntyvät koko muuhun neokorteksin alueelle (Braak-vaiheet V-IV) . Kolmas merkittävä Alzheimerin taudin patologinen piirre on ”aivojen surkastuminen”, jota mitataan magneettikuvauksessa (MRI) havaittuna tilavuuden pienenemisenä tai aivokuoren ohenemisena. Yleensä AD-potilaiden aivoissa havaitun atrofian on havaittu noudattavan samaa alueellista polkua kuin NFT:t. Ensimmäiset merkit tilavuuden vähenemisestä havaittiin mediaalisessa ohimolohkossa MCI-vaiheessa, minkä jälkeen seurasivat ohimolohkon neokortikaaliset osat, sitten päälakilohko ja lopuksi otsalohko MCI:n ja AD:n etenemisen aikana . Näiden kolmen AD-patologian erityispiirteen lisäksi muita tärkeitä patologisia tapahtumia, joita esiintyy myös taudin edetessä, ovat neuroinflammaatio, puutteet soluaineenvaihdunnassa, kolinerginen toimintahäiriö, poikkeava verkostotoiminta ja aivoverenkiertopatologia .

APOE-genotyypin vaikutuksista AD-patologiaan voidaan todeta, että tähän mennessä julkaistut vakuuttavimmat tulokset kuvaavat aivojen surkastumisen erilaisia alueellisia malleja, joita on havaittu AD-tautia sairastavilla AD-tautia sairastavilla AD-tautia sairastavilla potilailla, jotka ovat olleet tyypiltään erilaisia. Vaikka muutamissa tutkimuksissa ei ole havaittu eroja aivojen tilavuudessa tai aivokuoren paksuudessa APOE4+- ja APOE4- AD-potilaiden välillä, valtaosassa tutkimuksista, joissa tätä aihetta on tähän mennessä tutkittu, on havaittu, että APOE4+ AD-potilailla on suurempaa tilavuushäviötä tai kortikaalista ohenemista mediaalisessa ohimolohkossa kuin APOE4- AD-potilailla. APOE44- AD-potilailla esiintyy tilavuuden vähenemistä tietyissä mediaalisen ohimolohkon rakenteissa, kuten hippokampuksessa , amygdalassa ja entorinaalikuoressa . Lisäksi monissa näistä tutkimuksista raportoitiin myös, että APOE4- AD-potilailla oli suurempi tilavuushäviö tai kortikaalinen oheneminen otsa- ja päälakilohkoissa kuin APOE4+ AD-potilailla (taulukko 3).

Tärkeää on, että useat näistä tutkimuksista havaitsivat suoran korrelaation havaitsemiensa alueellisten aivojen surkastumismallien välillä APOE4+ vs. AD-potilaiden välillä ja havaitsemiensa eroavaisuuksien välillä samoilla potilailla havaitussa kognitiivisessa profiilisessa profiilissa . Esimerkiksi Scheltensin ym. tutkimuksessa kirjoittajat analysoivat myös neljästä suuresta todennäköisestä Alzheimerin taudin kohortista saatuja magneettikuvaustietoja ja havaitsivat, että heidän ei-muistihäiriöisten ryhmässään, jossa oli runsaasti APOE4- AD-potilaita, hippokampuksen tilavuushäviö oli vähäisempi ja takakuoren tilavuushäviö suurempi kuin muistihäiriöisten ryhmässä . Ja Kim et al. tutkimuksessa kirjoittajat mittasivat aivokuoren ohenemista magneettikuvauksella 846 eteläkorealaiselta todennäköiseltä AD-potilaalta ja havaitsivat, että nuoremmilla (< 65-vuotiailla) APOE4- AD-potilailla, jotka suoriutuivat huonommin toimeenpanevia toimintoja mittaavista tehtävistä, oli lisääntynyttä molemminpuolista aivokuoren ohenemista lateraalisessa otsalohkossa, ja perisylvian alueilla verrattuna nuorempiin APOE4- AD-potilaisiin, kun taas vanhemmilla (≥ 75-vuotiaat) APOE4+ AD-potilailla, jotka suoriutuivat huonommin verbaalisista muistitehtävistä, oli lisääntynyttä molemminpuolista kortikaalista ohenemista mediaalisilla temporaalialueilla verrattuna vanhempiin APOE4- AD-potilaisiin . Wolk ym. tutkimuksessa kirjoittajat käyttivät magneettikuvausta aivojen tilavuuden ja aivokuoren paksuuden mittaamiseen lievää Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ja havaitsivat, että APOE4+ Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka suoriutuivat huonommin muistin säilyttämistehtävistä, havaittiin suurempaa hippokampuksen tilavuuden vähenemistä kuin APOE4+ Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka suoriutuivat huonommin muistin säilyttämistehtävistä, toimeenpanovallan tehtävistä ja leksikaalisesta käyttötaidosta.

APOE4+ AD-potilailla ei näytä olevan korkeampia Aß-pitoisuuksia kuin APOE4- AD-potilailla

Kuten edellä todettiin, AD-potilailla havaitun alueellisen aivojen surkastumisen ajatellaan olevan suora seuraus tau-kertymästä, joka vähitellen tapahtuu näiden aivoalueiden neuroneihin. Ja uskotaan, että tämä tau-kertymä ja NFT:iden alueellinen eteneminen tapahtuvat todennäköisesti AD:n patogeneesin varhaisessa vaiheessa alkavan Aß-kertymän/amyloidiplakkien kerrostumisen jälkeen. Näiden tietojen perusteella on tärkeää selvittää, onko näiden kahden tunnusomaisen patologian esiintyminen heterogeenistä APOE4+- ja APOE4- AD-potilailla ja miten tämä esiintyminen voi liittyä aivojen surkastumisessa ja kognitiivisissa häiriöissä havaittuihin eroihin näillä potilailla. Aß:n osalta on hyvin dokumentoitu, että APOE4-alleelia kantavat henkilöt keräävät Aß:tä aivoihinsa varhaisemmassa iässä kuin ne, jotka eivät kantajia ole, ja että tämä tapahtuu kauan ennen AD:n puhkeamista. Esimerkiksi Jansenin ym. vuonna 2015 tekemä meta-analyysi osoitti, että kun APOE4/4-kantajat täyttävät 40 vuotta, noin 15 prosentilla heistä on jo positiivinen Aß-arvo aivoissa (PET:llä tai CSF:llä havaittuna), kun taas APOE3/4-kantajien kohdalla tämä kynnysarvo saavutetaan vasta 55 vuoden iässä ja APOE3/3-kantajien kohdalla 65 vuoden iässä . Aß-pitoisuuksien on kuitenkin osoitettu pysähtyvän ennen Alzheimerin taudin kliinistä diagnoosia, joten APOE-genotyyppiin liittyvien Aß-pitoisuuksien erojen ei odoteta olevan yhtä dramaattisia, kun potilas siirtyy Alzheimerin tautiin, kuin Aß:n kertymisen lineaarisen vaiheen aikana. Tästä syystä ei ehkä ole yllättävää, että kourallinen tutkimuksia, joissa on verrattu APOE4+- ja APOE4- AD-potilaiden Aß-pitoisuuksia, on tuottanut ristiriitaisia tuloksia: joissakin tutkimuksissa APOE4+ AD-potilaiden aivojen Aß-pitoisuudet ovat kohonneet APOE4- AD-potilaisiin verrattuna APOE4- AD-potilaisiin verrattuna, joissakin tutkimuksissa ei ole havaittu mitään muutoksia Aß-pitoisuuksissa näiden kahden ryhmän välillä ja joissakin tutkimuksissa on havaittu pienentyneet Aß-pitoisuudet AD-potilaiden Aß-pitoisuuksissa (taulukko 4).

Katsomalla näitä tutkimuksia tarkkaan on vaikea antaa lopullista lausuntoa siitä, miten tarkalleen ottaen APOE-genotyyppi vaikuttaa Aß-pitoisuuksiin tai amyloidiplakkien jakaantumiseen Alzheimerin tautia sairastavien aivoissa. Esimerkiksi Drzezgan ym. tutkimuksissa (32 keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta), Rowen ym. tutkimuksissa (53 lievää Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta) ja Lehmannin ym. tutkimuksissa (52 todennäköistä Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta) kussakin tutkimuksessa käytettiin Pittsburghin yhdiste B:n PET-analyysiä iältään ja kognitiokyvyltään yhteensopivilla Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, jotka olivat Aß-positiivisia, mutta kussakin tutkimuksessa päädyttiin erilaisiin johtopäätöksiin siitä, mikä on Aß:n suhteellinen määrä APOE4+:lla vs. APOE4:llä. Ehkäpä tätä aihetta koskeva tuleva työ paljastaa enemmän alueellisia eroja siinä, miten Aß jakautuu APOE4+- ja APOE4- AD-potilaiden aivoissa. Tähän viittaa Lehmannin ym. tutkimus, jossa APOE4+ AD-potilailla havaittu Aß:n väheneminen paikallistui ensisijaisesti aivojen oikeille lateraalisille frontotemporaalisille alueille.

On tietysti myös tärkeää huomata, että amyloidiplakit ovat vain yksi Aß-patologian ilmenemismuoto, jota aivoissa voi esiintyä. Aß voi kertyä myös valtimoiden seinämiin (cerebral amyloid angiopathy; CAA) tai neuronien sisälle (intraneuronaalinen Aß). Mielenkiintoista on, että useissa tutkimuksissa on raportoitu, että APOE4+ Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on useammin CAA:n liitännäissairaus kuin APOE4- AD-potilailla. Intraneuronaalisen Aß:n osalta voidaan todeta, että vaikka eräässä tutkimuksessa raportoitiinkin, että APOE4+ AD-potilaiden post mortem -aivoissa oli enemmän intraneuronaalista Aß:tä kuin APOE4- AD-potilaiden aivoissa, tarvitaan vielä paljon lisää tutkimuksia, ennen kuin tästä aiheesta voidaan antaa vakuuttavia lausuntoja.

APOE4+ AD-potilaille näyttää kehittyvän enemmän tau-patologiaa mediaaliseen ohimolohkoon kuin APOE4- AD-potilaille

Kuten Aß:n kohdalla, on olemassa lukuisia raportteja siitä, että APOE4:n kantajilla on korkeammat tau-patologian tasot kuin ei-kantajilla ennen Alzheimerin taudin puhkeamista, vaikkakaan tämä vaikutus prekliiniseen tau-patologiaan ei näytä olevan läheskään yhtä vankka kuin APOE4:n vaikutus prekliiniseen Aß:n tasoon. Esimerkiksi tutkimuksessa, jossa Braak ja kollegat analysoivat ruumiinavauksessa otettuja aivokudoksia erityisesti henkilöiltä, jotka saavuttivat Braakin vaiheen I (vain transentorinaalinen aivokuori) suhteellisen nuorella iällä (alle 47-vuotiaina), kirjoittajat raportoivat APOE4-kantajien prosenttiosuuden merkittävän kasvun tässä ryhmässä (36 %) verrattuna APOE4-kantajien prosenttiosuuteen kontrolliryhmässä (16 %) . Myöhemmässä, yleisemmässä Braakin ja kollegoiden ruumiinavaustutkimuksessa havaittiin myös, että naiset, jotka olivat APOE4-kantajia, täyttivät Braakin vaiheiden II (entorinaalinen aivokuori) ja III (hippokampus) kriteerit 3 vuotta aikaisemmin kuin ei-kantajat . Useissa uudemmissa tutkimuksissa on myös raportoitu APOE-genotyypin naisvaltaisesta vaikutuksesta tau-tasoihin ennen AD-diagnoosia . Kussakin näistä tutkimuksista kirjoittajat raportoivat, että APOE4:n hallussapito nostaa CSF:n tau-tasoja erityisesti naispuolisilla APOE4-kantajilla, ja kahdessa tutkimuksessa raportoitiin, että tämä APOE4:ään liittyvä vaikutus CSF:n tau-tasoihin oli olemassa vain silloin, kun naisilla oli positiivinen Aß-patologia .

APOE4+ vs. APOE4- AD-potilaiden osalta tau-patologia näyttää myös eroavan APOE-genotyypin mukaan, vaikkakin ensisijaiset erot näyttäisivät tässä yhteydessä pyörivän NFT:n alueellisen jakautumisen mallin ympärillä eikä niinkään kokonaistasojen ympärillä (taulukko 5). Esimerkiksi Murray ym. ovat raportoineet, että kun AD-tautitapaukset jaettiin kolmeen eri ryhmään havaitun NFT-patologian alueellisen mallin perusteella (”hippokampusta säästävä”, ”tyypillinen” ja ”limbisesti vallitseva”), ”hippokampusta säästävässä” AD-ryhmässä oli suuntauksena, että APOE4-kantajia oli vähemmän, ja ”limbisesti vallitsevan” AD-ryhmän APOE4-kantajilla oli huomattavasti enemmän myöhään alkaneita kantajia (diagnoosin toteamisajankohtana yli 65-vuotiaita kantajia vs. kantajiin kuulumattomia. Vaikka uudemmassa tutkimuksessa ei onnistuttu toistamaan tätä havaintoa epätyypillisten AD-tautien ruumiinavaustapausten joukossa (jossa APOE4-kantajat olivat aliedustettuina), näyttäisi kuitenkin olevan suuntaus (p = 0,0992), että APOE4-kantajia oli enemmän ”limbisesti vallitsevien” AD-tapausten joukossa ja vähemmän APOE4-kantajia ”hippokampusta säästävien” AD-tapausten joukossa . Mielenkiintoista on, että Murrayn ja kollegoiden hiljattain julkaisemassa seurantajulkaisussa raportoitiin myös, että APOE4+ ”tyypillisillä” Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla oli APOE4- ”tyypillisiin” Alzheimerin tautia sairastaviin potilaisiin verrattuna enemmän NFT-patologiaa Meynertin tyvitumakkeessa (nucleus basalis of Meynert (nbM)), joka on aivojen pääasiallinen kolinergeenisen innervaation lähde .

Kysyäkseen tätä APOE-genotyypin ja tau-patologian välistä yhteyttä elävillä yksilöillä tutkijat ovat alkaneet hyödyntää hiljattain kehitettyjä tau-PET-kuvausligandeja vertaillakseen tau-pitoisuuksia AD-potilailla, joilla on APOE4+- vs. ADpotilailla, joilla on APOE4. Esimerkiksi Ossenkoppelen ym. pienessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 18F-AV-1451-tau-PET-ligandia 20:llä MCI- tai AD-diagnoosin saaneella henkilöllä, havaittiin, että APOE4+-potilaiden molemminpuolisessa mediaalisessa temporaalisessa aivokuoressa ja oikeassa temporoparietaalisessa aivokuoressa havaittiin lisääntynyttä PET-ligandin hyväksikäyttöä APOE4-potilaisiin verrattuna. Whitwellin ym. tutkimuksessa, jossa käytettiin 18F-AV-1451:tä tau-kertymän tutkimiseen 62 amyloidipositiivisella Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla, joilla oli sekä tyypillisiä että epätyypillisiä Alzheimerin tautia sairastavia potilaita, kirjoittajat jakoivat koehenkilöt kolmeen ryhmään (ECLo/CLo, ECLo/CHi, ECHi/CHi) sen perusteella, kuinka paljon tau-kertymää he havaitsivat entorinaalisella aivokuorella (EC) verrattuna koko aivokuoreen (C) . Kirjoittajat havaitsivat, että APOE4-taajuus oli merkittävästi alhaisempi ECLo/CHi-ryhmässä, mikä viittaa siihen, että APOE4- AD-potilailla on vähemmän suhteellista tau-kertymää entorinaalisen aivokuoren alueella kuin APOE4+ AD-potilailla suuren kortikaalisen tau-kuormituksen yhteydessä. Mattssonin ym. tutkimuksessa, jossa käytettiin myös 18F-AV-1451-tau-PET-ligandia ja joka koski jälleen sekaryhmää MCI- ja AD-potilaita (yhteensä 65 potilasta), kirjoittajat raportoivat APOE4+-potilaiden lisääntyneestä tau-kuormituksesta entorinaalisella aivokuorella (suhteessa koko aivokuoreen) APOE4+-potilaisiin verrattuna APOE4-potilaisiin.

On selvää, että nämä tutkimukset tau-patologiasta APOE4+- vs. APOE4- AD-potilailla ovat vielä jossain määrin alustavia, ja lisätyötä tarvitaan, jotta tähän kysymykseen voidaan vastata luotettavasti. Erityisesti tarvitaan lisää tau-PET-kuvantamisen liganditutkimuksia puhtaissa AD-populaatioissa ja suuremmilla näytemäärillä. Kuten muissakin tätä aihetta koskevissa tutkimuksissa, on myös analysoitava erityisiä alaryhmiä iän, sukupuolen ja syntyperän suhteen. Näiden ensimmäisten tulosten perusteella näyttää kuitenkin siltä, että APOE4+ Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla saattaa esiintyä suhteellisesti enemmän NFT:itä mediaalisessa ohimolohkossa, erityisesti entorinaalisessa aivokuoressa, kun taas APOE4- Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla saattaa esiintyä enemmän NFT:itä muilla aivokuorialueilla, kuten otsa- ja päälakilohkoissa.