Atorvastatin 40mg kalvopäällysteiset tabletit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Lipidejä muokkaavat aineet, HMG-CoA-reduktaasin estäjät, ATC-koodi: C10AA05

Atorvastatiini on selektiivinen, kilpaileva HMG-CoA-reduktaasin estäjä, joka on nopeutta rajoittava entsyymi, joka vastaa 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-koentsyymi A:n muuntumisesta mevalonaatiksi, sterolien, mukaan lukien kolesterolin, esiasteeksi. Maksassa olevat triglyseridit ja kolesteroli yhdistetään erittäin pienitiheyksisiin lipoproteiineihin (VLDL) ja vapautetaan plasmaan, josta ne kulkeutuvat perifeerisiin kudoksiin. Matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) muodostuu VLDL:stä ja katabolisoituu ensisijaisesti reseptorin kautta, jolla on suuri affiniteetti LDL:ään (LDL-reseptori).

Atorvastatiini alentaa plasman kolesteroli- ja lipoproteiinipitoisuuksia seerumissa estämällä HMG-CoA-reduktaasia ja sitä kautta kolesterolin biosynteesiä maksassa ja lisäämällä maksan LDL-reseptorien määrää solujen pinnalla LDL:n tehostunutta ottoa ja kataboliaa varten.

Atorvastatiini vähentää LDL:n tuotantoa ja LDL-hiukkasten määrää. Atorvastatiini saa aikaan syvällisen ja kestävän LDL-reseptoriaktiivisuuden lisääntymisen yhdistettynä edulliseen muutokseen kiertävien LDL-hiukkasten laadussa. Atorvastatiini vähentää tehokkaasti LDL-C:tä homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla, jotka eivät yleensä ole vastanneet lipidien alentamiseen käytettäviin lääkkeisiin.

Atorvastatiinin on osoitettu vähentävän kokonais-C:n (30 % – 46 %), LDL-C:n (41 % – 61 %), apolipoproteiini B:n (34 % – 50 %) ja triglyseridien (14 % – 33 %) pitoisuuksia ja lisäävän samalla vaihtelevasti HDL-C:n ja apolipoproteiini A1:n pitoisuuksia annosvastaustutkimuksessa. Nämä tulokset ovat johdonmukaisia potilailla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, hyperkolesterolemian muut kuin familiaaliset muodot ja sekamuotoinen hyperlipidemia, mukaan lukien potilaat, joilla on ei-insuliiniriippuvainen diabetes mellitus.

Kokonais-C:n, LDL-C:n ja apolipoproteiini B:n vähentämisen on osoitettu vähentävän sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä ja kardiovaskulaarista kuolleisuutta.

Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia

Kahdeksan viikkoa kestäneeseen monikeskuksiseen avoimeen myötätuntotutkimukseen, johon sisältyi valinnainen, vaihtelevan pituinen jatkovaihe, osallistui 335 potilasta, joista 89 tunnistettiin homotsygoottiseksi familiaaliseksi hyperkolesterolemiapotilaaksi. Näistä 89 potilaasta keskimääräinen prosentuaalinen LDL-C:n väheneminen oli noin 20 %. Atorvastatiinia annettiin enintään 80 mg/vrk:n annoksina.

Ateroskleroosi

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) -tutkimuksessa (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study, REVERSAL) arvioitiin sepelvaltimoiden ateroskleroosia sepelvaltimoiden sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla verisuonensisäisellä ultraäänitutkimuksella (intravascular ultrasound (IVUS)), joka tehtiin angiografian aikana. Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskuksisessa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa IVUS tehtiin lähtötilanteessa ja 18 kuukauden kuluttua 502 potilaalle. Atorvastatiiniryhmässä (n=253) ateroskleroosi ei edennyt.

Aterooman kokonaistilavuuden (ensisijainen tutkimuskriteeri) prosentuaalisen muutoksen mediaani lähtötilanteesta oli -0,4 % (p=0,98) atorvastatiiniryhmässä ja +2,7 % (p=0,001) pravastatiiniryhmässä (n=249). Pravastatiiniin verrattuna atorvastatiinin vaikutukset olivat tilastollisesti merkitseviä (p=0,02). Intensiivisen lipidien alentamisen vaikutusta kardiovaskulaarisiin päätetapahtumiin (esim. revaskularisaation tarve, ei-fataali sydäninfarkti, sepelvaltimotautikuolema) ei tutkittu tässä tutkimuksessa.

Atorvastatiiniryhmässä LDL-C:n pitoisuus laski keskimäärin 2.04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) lähtötilanteesta 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ja pravastatiiniryhmässä LDL-C väheni lähtötilanteesta 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) lähtötilanteesta keskimäärin 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiini vähensi myös merkitsevästi keskimääräistä TC:tä 34,1 % (pravastatiini: -18,4 %, p<0,0001), keskimääräistä TG-pitoisuutta 20 % (pravastatiini: -6,8 %, p<0,0009) ja keskimääräistä apolipoproteiini B:tä 39,1 % (pravastatiini: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatiini lisäsi keskimääräistä HDL-C:tä 2,9 % (pravastatiini: +5,6 %, p=NS). CRP:n keskimääräinen lasku oli 36,4 % atorvastatiiniryhmässä verrattuna 5,2 %:n laskuun pravastatiiniryhmässä (p<0,0001).

Tutkimustulokset saatiin 80 mg:n annosvahvuudella. Siksi niitä ei voida ekstrapoloida pienempiin annosvahvuuksiin.

Kahden hoitoryhmän turvallisuus- ja siedettävyysprofiilit olivat vertailukelpoisia.

Intensiivisen lipidien alentamisen vaikutusta tärkeimpiin kardiovaskulaarisiin päätetapahtumiin ei tutkittu tässä tutkimuksessa. Siksi näiden kuvantamistulosten kliinistä merkitystä sydän- ja verisuonitapahtumien primaari- ja sekundaaripreventiossa ei tiedetä.

Akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä

MIRACL-tutkimuksessa atorvastatiini 80 mg:n annosta arvioitiin 3 086 potilaalla (atorvastatiini n=1 538; lumelääke n=1 548), joilla oli akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä (muu kuin Q- aaltoinen aivoinfarkti kuin sydäninfarkti (Mi-infarkti, ei Q-aaltoinen MI) tai epävakaa angina pectoris (angina pectoris)). Hoito aloitettiin akuuttivaiheessa sairaalaan pääsyn jälkeen, ja se kesti 16 viikkoa. Atorvastatiinihoito 80 mg/vrk pidensi aikaa yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman, joka määriteltiin kuolemaksi mistä tahansa syystä, ei-fataaliseksi sydäninfarktiksi, elvytettäväksi sydänpysähdykseksi tai sairaalahoitoa vaativaksi angina pectorikseksi, johon liittyi näyttöä sydänlihasiskemiasta, ilmaisemalla riskin pienenemistä 16 %:lla (p=0,048). Tämä johtui pääasiassa siitä, että sydänlihasiskemiaa osoittavan angina pectoriksen vuoksi uudelleen sairaalahoitoon joutuminen väheni 26 prosenttia (p=0,018). Muut toissijaiset päätetapahtumat eivät saavuttaneet yksinään tilastollista merkitsevyyttä (kokonaisuutena: lumelääke: 22,2 %, atorvastatiini: 22,4 %).

Atorvastatiinin turvallisuusprofiili MIRACL-tutkimuksessa oli yhdenmukainen kohdassa 4.8 kuvatun kanssa.

Sydän- ja verisuonitautien ehkäisy

Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtaneeseen ja ei-kuolemaan johtaneeseen sepelvaltimotautiin arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Potilaat olivat verenpainetaudista kärsiviä, 40-79-vuotiaita, joilla ei ollut aiempaa sydäninfarktia tai angina pectoriksen hoitoa ja joiden TC-pitoisuus oli 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään kolme ennalta määritellyistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä: miessukupuoli, ikä 55 vuotta, tupakointi, diabetes, ensimmäisen asteen sukulaisen sairastuminen CHD:hen, TC:HDL-C >6, perifeerinen verisuonitauti, vasemman kammion hypertrofia, aiempi aivoverisuonitapahtuma, erityinen EKG-poikkeavuus, proteinuria/albuminuria. Kaikilla mukana olleilla potilailla ei arvioitu olevan suurta riskiä ensimmäiselle sydän- ja verisuonitapahtumalle.

Potilaita hoidettiin verenpainelääkityksellä (joko amlodipiiniin tai atenololiin perustuva hoito) ja joko atorvastatiinilla 10 mg vuorokaudessa (n=5168) tai lumelääkkeellä (n=5137).

Atorvastatiinin absoluuttinen ja suhteellinen riskiä pienentävä vaikutus oli seuraava:

1 Perustuu 3,3 vuoden mediaaniseurannassa esiintyneiden karkeiden tapahtumamäärien eroon.

CHD = sepelvaltimotauti; MI = sydäninfarkti.

Kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonikuolleisuus eivät vähentyneet merkitsevästi (185 vs. 212 tapahtumaa, p=0,17 ja 74 vs. 82 tapahtumaa, p=0,51). Sukupuolen mukaan tehdyissä alaryhmäanalyyseissä (81 % miehiä, 19 % naisia) atorvastatiinin suotuisa vaikutus näkyi miehillä, mutta sitä ei voitu todeta naisilla, mikä johtui mahdollisesti alhaisesta tapahtumamäärästä naisten alaryhmässä. Kokonaiskuolleisuus ja kardiovaskulaarikuolleisuus olivat lukumääräisesti suurempia naispotilailla (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Verenpainelääkityksen perushoidon mukaan oli merkittävää hoitovuorovaikutusta. Ensisijainen päätetapahtuma (kuolemaan johtanut aivoverenkiertohäiriö ja kuolemaan johtamaton sydäninfarkti) väheni merkitsevästi atorvastatiinin vaikutuksesta amlodipiinihoitoa saaneilla potilailla (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mutta ei atenololihoitoa saaneilla potilailla (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Atorvastatiinin vaikutusta kuolemaan johtaneisiin ja ei-kuolemaan johtaneisiin sydän- ja verisuonitauteihin arvioitiin myös satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskuksisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka olivat iältään 40-75-vuotiaita, joilla ei ollut aiemmin todettu sydän- ja verisuonitauteja ja joiden LDL-C oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ja TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kaikilla potilailla oli vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: verenpainetauti, nykyinen tupakointi, retinopatia, mikroalbuminuria tai makroalbuminuria.

Potilaita hoidettiin joko atorvastatiinilla 10 mg vuorokaudessa (n=1 428) tai lumelääkkeellä (n=1 410) mediaaniseurannan ajan, joka oli 3 vuotta.9 vuotta.

Atorvastatiinin absoluuttinen ja suhteellinen riskiä pienentävä vaikutus oli seuraava:

1 Perustuu 3,9 vuoden mediaaniseurannassa esiintyneiden karkeiden tapahtumamäärien eroon.

AMI = akuutti sydäninfarkti; CABG = sepelvaltimoiden ohitusleikkaus; CHD = sepelvaltimotauti; MI = sydäninfarkti; PTCA = perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimoiden pallolaajennus.

Hoidon vaikutuksen eroavaisuudesta potilaan sukupuolen, iän tai lähtötilanteessa vallinneen LDL-C-tason mukaan ei ollut näyttöä. Kuolleisuuden osalta havaittiin suotuisa suuntaus (82 kuolemantapausta lumelääkeryhmässä vs. 61 kuolemantapausta atorvastatiiniryhmässä, p=0,0592).

toistuva aivohalvaus

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) -tutkimuksessa arvioitiin atorvastatiinin 80 mg:n vuorokausiannoksen tai lumelääkkeen vaikutusta aivohalvaukseen 4731 potilaalla, joilla oli ollut aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) edeltävien kuuden kuukauden aikana ja joilla ei ollut aiemmin todettu sepelvaltimotautia (CHD). Potilaista 60 % oli miehiä, iältään 21-92-vuotiaita (keski-ikä 63 vuotta), ja heidän LDL-arvonsa oli lähtötilanteessa keskimäärin 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Keskimääräinen LDL-C oli 73 mg/dl (1,9 mmol/l) atorvastatiinihoidon aikana ja 129 mg/dl (3,3 mmol/l) lumelääkehoidon aikana. Seurannan mediaani oli 4,9 vuotta.

Atorvastatiini 80 mg vähensi ensisijaisen päätetapahtuman eli kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen riskiä 15 % (HR 0,85; 95 %:n CI, 0,72-1,00; p=0,05 tai 0,84; 95 %:n CI, 0,71-0,99; p=0,03 perustekijöiden huomioon ottamisen jälkeen) plaseboon verrattuna. Kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus oli 9,1 % (216/2365) atorvastatiinilla verrattuna 8,9 %:iin (211/2366) lumelääkkeellä.

Post-hoc-analyysissä atorvastatiini 80 mg vähensi iskeemisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0.01) ja lisäsi hemorragisen aivohalvauksen ilmaantuvuutta (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) lumelääkkeeseen verrattuna.

– Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut niillä potilailla, jotka tulivat tutkimukseen aiemmalla hemorragisella aivohalvauksella (7/45 atorvastatiinilla vs. 2/48 lumelääkkeellä; HR 4.06; 95 % CI, 0,84-19,57), ja iskeemisen aivohalvauksen riski oli samanlainen ryhmien välillä (3/45 atorvastatiinilla vs. 2/48 lumelääkkeellä; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

– Hemorragisen aivohalvauksen riski oli suurentunut potilailla, jotka olivat tulleet tutkimukseen ja joilla oli aiemmin ollut lakunaarinen aivoinfarkti (20/708 atorvastatiinilla vs. 4/701 lumelääkkeellä; HR 4,64; 95 % CI, 0,27-9,82).99; 95 % CI, 1,71-14,61), mutta iskeemisen aivohalvauksen riski pieneni myös näillä potilailla (79/708 atorvastatiinilla verrattuna 102/701 lumelääkkeellä; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). On mahdollista, että aivohalvauksen nettoriski on suurentunut potilailla, joilla on aiempi lakunaarinen infarkti ja jotka saavat atorvastatiinia 80 mg/vrk.

Kaikkiin syihin liittyvä kuolleisuus oli 15,6 % (7/45) atorvastatiinilla verrattuna 10,4 %:iin (5/48) niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli aiempi verenvuotohalvaus. Kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus oli 10,9 % (77/708) atorvastatiinilla ja 9,1 % (64/701) lumelääkkeellä niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli aiemmin ollut lakunaarinen infarkti.

Pediatrinen väestö

Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia 6-17-vuotiailla lapsipotilailla

Kahdeksan viikon avoin tutkimus farmakokinetiikan arvioimiseksi, farmakodynamiikkaa sekä atorvastatiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä tehtiin lapsilla ja nuorilla, joilla oli geneettisesti vahvistettu heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia ja lähtötilanteen LDL-C ≥ 4 mmol/l. Tutkimukseen osallistui yhteensä 39 6-17-vuotiasta lasta ja nuorta. Kohorttiin A kuului 15 lasta, jotka olivat 6-12-vuotiaita ja Tannerin vaiheessa 1. Kohorttiin B kuului 24 lasta, jotka olivat 10-17-vuotiaita ja Tanner-vaiheessa ≥2.

Atorvastatiinin aloitusannos oli 5 mg päivässä purutablettina kohortissa A ja 10 mg päivässä tablettimuotoisena kohortissa B. Atorvastatiiniannos voitiin kaksinkertaistaa, jos tutkittava ei ollut saavuttanut LDL-C:n tavoitetasoa <3,35 mmol/l viikolla 4 ja jos atorvastatiini oli hyvin siedetty.

LDL-C:n, TC:n, VLDL-C:n ja Apo B:n keskiarvot pienenivät viikolla 2 kaikilla tutkittavilla. Niillä koehenkilöillä, joiden annos kaksinkertaistettiin, havaittiin lisävähenemistä jo 2 viikkoa, ensimmäisessä arvioinnissa, annoksen suurentamisen jälkeen. Lipidiparametrien keskimääräiset prosentuaaliset vähenemät olivat samankaltaisia molemmissa kohorteissa riippumatta siitä, pysyivätkö koehenkilöt aloitusannoksessa vai kaksinkertaistettiinko aloitusannos. Viikolla 8 LDL-C:n prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli keskimäärin noin 40 % ja TC:n prosentuaalinen muutos 30 % altistusten vaihteluvälillä.

Toiseen avoimeen yksihaaralaiseen tutkimukseen osallistui 271 6-15-vuotiasta HeFH-lapsen ja -naisen ryhmään kuuluvaa 6-15-vuotiasta poikaa ja tyttöä, jotka saivat atorvastatiinihoitoa enintään kolmen vuoden ajan. Tutkimukseen osallistuminen edellytti vahvistettua HeFH:ta ja lähtötilanteen LDL-C-pitoisuutta ≥ 4 mmol/l (noin 152 mg/dl). Tutkimukseen osallistui 139 lasta, jotka olivat Tanner 1 -kehitysvaiheessa (yleensä 6-10-vuotiaita). Atorvastatiinin annostus (kerran vuorokaudessa) aloitettiin 5 mg:lla (purutabletti) alle 10-vuotiaille lapsille. Yli 10-vuotiaille lapsille annostelu aloitettiin 10 mg:lla atorvastatiinia (kerran päivässä). Kaikkia lapsia voitiin titrata suurempiin annoksiin, jotta saavutettiin tavoite < 3,35 mmol/l LDL-C. Keskimääräinen painotettu annos 6-9-vuotiaille lapsille oli 19,6 mg ja keskimääräinen painotettu annos 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille oli 23,9 mg.

Keskimääräinen (+/-SD) lähtötason LDL-C-arvo oli 6,12 (1,26) mmol/l eli noin 233 (48) mg/dl. Katso lopulliset tulokset alla olevasta taulukosta 3.

Tiedot olivat yhdenmukaisia sen kanssa, että lääkkeellä ei ollut vaikutusta mihinkään kasvun ja kehityksen parametriin (eli pituuteen, painoon, BMI:hen, Tannerin vaiheeseen, tutkijan arvioon yleisestä kypsymisestä ja kehityksestä) lapsilla ja nuorilla, joilla oli HeFH ja jotka saivat atorvastatiinihoitoa kolmen vuoden tutkimuksen aikana. Tutkijan arvioimaa lääkkeen vaikutusta pituuteen, painoon, BMI:hen iän tai sukupuolen mukaan tarkastuskäynnillä ei havaittu.

Heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia 10-17-vuotiailla lapsipotilailla

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ja sitä seuranneessa avoimessa vaiheessa 187:llä 10-17-vuotiaalla 10-17-vuotiaalla pojalla ja sen jälkeisellä iällä olevilla tytöillä (keski-ikä 14.1 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) tai vaikea hyperkolesterolemia, satunnaistettiin 26 viikon ajan atorvastatiiniin (n=140) tai lumelääkkeeseen (n=47), minkä jälkeen kaikki saivat atorvastatiinia 26 viikon ajan. Atorvastatiinin annos (kerran vuorokaudessa) oli 10 mg ensimmäisten neljän viikon ajan, ja se nostettiin 20 mg:aan, jos LDL-C-taso oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiini vähensi merkittävästi plasman kokonais-C-, LDL-C-, triglyseridi- ja apolipoproteiini B -pitoisuuksia 26 viikon kaksoissokkovaiheen aikana. Keskimääräinen saavutettu LDL-C-arvo oli 3,38 mmol/l (vaihteluväli: 1,81-6,26 mmol/l) atorvastatiiniryhmässä verrattuna 5,91 mmol/l (vaihteluväli: 3,93-9,96 mmol/l) lumelääkeryhmässä 26 viikon kaksoissokkovaiheen aikana.

Lisätutkimus, jossa atorvastatiinia verrattiin kolestipoliin 10-18-vuotiailla hyperkolesterolemiapotilailla, osoitti, että atorvastatiini (N=25) aiheutti merkittävän LDL-C:n vähenemisen viikolla 26 (p<0.05) verrattuna kolestipoliin (N=31).

Vaikeaa hyperkolesterolemiaa (mukaan lukien homotsygoottinen hyperkolesterolemia) sairastavilla potilailla tehtyyn myötäkäyttötutkimukseen osallistui 46 lapsipotilasta, joita hoidettiin atorvastatiinilla, jota titrattiin vasteen mukaan (jotkin koehenkilöt saivat atorvastatiinia 80 mg päivässä). Tutkimus kesti 3 vuotta: LDL-kolesteroli laski 36 %.

Atorvastatiinihoidon pitkäaikaista tehoa lapsuudessa sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi aikuisuudessa ei ole osoitettu.

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty atorvastatiinilla 0-6-vuotiailla lapsilla heterotsygoottisen hyperkolesterolemian hoidossa ja 0-18-vuotiailla lapsilla homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian, yhdistetyn (sekamuotoisen) hyperkolesterolemian, primaarisen hyperkolesterolemian hoidossa sekä sydän- ja verisuonitapahtumien ennaltaehkäisyssä (ks. kohta 4.2 pediatrista käyttöä koskevat tiedot).