B-solujen kypsymisantigeeni (BCMA) multippelissä myeloomassa: kohdentamisen perusteet ja nykyiset terapeuttiset lähestymistavat

Kun otetaan huomioon BCMA:n selektiivinen ilmentyminen pahanlaatuisissa PC:ssä, on kehitetty useita BCMA:han kohdennettuja hoitomuotoja, joiden tavoitteena on hävittää nämä pahanlaatuiset solut erilaisten mekanismien kautta. Nykyiset BCMA:n vastaiset hoidot kuuluvat yleensä johonkin kolmesta luokasta: bi-spesifiset vasta-ainekonstruktiot, mukaan lukien BiTE® (bispecific T-cell engager) -molekyylit, ADC:t ja CAR T-soluhoito. Tässä jaksossa luodaan yleiskatsaus näihin luokkiin kuuluvista BCMA:n vastaisista hoitomuodoista ja keskitytään hoitoihin, joista on kliinisiä tietoja.

Minimaalisen jäännöstaudin mittareiden käyttö MM:ssä

Monien jäljempänä kuvattujen BCMA:han kohdistuvien hoitomuotojen vaikuttavien vaste-asteiden lisäksi useat jäljempänä kuvatut BCMA:han kohdistuvat hoitomuodot ovat osoittaneet minimaalista jäännöstautia (minimual residual disease, MRD) negatiivista statusta raskaasti esihoidetuilla potilailla, jotka sairastavat RRMM:ää . Minimaalinen jäännöstauti määritellään siten, että hoidon jälkeen esiintyy pieni määrä kasvainsoluja, jotka jäävät alle tavanomaisilla morfologisilla arvioinneilla havaittavan tason (esim. tiukka CR , CR). MRD-negatiivisuuden tarkka määritelmä riippuu käytetystä kynnysarvosta ja havaitsemismenetelmästä (esim. virtaussytometria, seuraavan sukupolven sekvensointi) . MRD-päätepisteiden käyttö hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on lisääntynyt ajan myötä, ja MRD-negatiivisuuden saavuttaminen liittyy parempiin kliinisiin tuloksiin . Jopa niissä tapauksissa, joissa potilaat saavuttavat CR:n tavanomaisilla mittauksilla, MRD-negatiivisilla potilailla saattaa olla pidempi kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elossaoloaika verrattuna potilaisiin, jotka saavuttavat CR:n mutta ovat MRD-positiivisia . Hoidot, jotka auttavat potilaita saavuttamaan MRD-negatiivisen tilan yhdessä syvän morfologisen remission (eli CR) kanssa, voivat viime kädessä luoda pohjan MM-taudin parantamiselle. MRD-mittauksiin RRMM:n yhteydessä liittyy kuitenkin rajoituksia. Ensinnäkin MRD:n mittaus ja määritelmä eivät välttämättä ole aina toistettavissa eri tutkimuksissa, sillä MRD:n arviointitekniikat eroavat toisistaan herkkyydeltään, eikä MRD:n määrittelyssä käytettäviä raja-arvoja (esim. 10-4, 10-6) ole vielä standardoitu. Toiseksi MRD-negatiivisuutta ei voida suoraan tulkita parannukseksi, ja jotkut potilaat, jotka eivät saavuta syvää molekulaarista remissiota, saavuttavat silti pitkäaikaisen taudinkontrollin . Kolmanneksi on olemassa vain vähän kliinistä tietoa, jossa on arvioitu suoraan MRD:n merkitystä MM:ssä hoitopäätösten ohjaamisessa . MRD:n arviointia MM:ssä on tähän mennessä tehty pääasiassa äskettäin diagnosoidun tai ylläpitävän hoidon yhteydessä, joten MRD:n merkitys RRMM:n ennusteessa tai tulevan hoidon ohjauksessa on edelleen epäselvä.

Bispesifiset vasta-ainekonstruktiot

Bispesifiset vasta-ainekonstruktiot on suunniteltu niin, että niillä on kaksoisspesifinen antigeenispesifisyys, jolla helpotetaan solujen välisiä vuorovaikutussuhteita solujen välisten vuorovaikutussuhteiden aikaansaamista potilaan omien T-solujen ja kasvainspesifisiä antigeenejä ilmentävien pahanlaatuisten solujen välille . Onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa tutkituissa bispesifisissä vasta-ainekonstruktioissa on käytetty useita erilaisia rakenteita, kuten tuoreessa katsauksessa on esitetty . MM:ssä tutkittuja näiden konstruktioiden muotoja ovat muun muassa BiTE®-molekyylit (bispecific T-cell engager; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) ja DuoBody®-teknologia (Genmab A/S, Kööpenhamina, Tanska). BiTE®-molekyylit ovat fuusioproteiineja, jotka koostuvat yksiketjuisista muuttuvista fragmenteista (scFv), joilla on ainutlaatuinen antigeenispesifisyys (kuva 1). DuoBody®-bispesifiset vasta-ainekonstruktiot tuotetaan Fab-varren vaihdolla, jossa käytetään mutaatioita ja rekombinaatiota CH3-CH3-vasta-aineen rajapinnassa raskaiden ja kevyiden ketjujen homodimeerien yhdistämiseksi kahdesta erillisestä mAb:stä yhdeksi heterodimeeriseksi, bisospesifiseksi vasta-ainerakenteeksi.

Näistä kahdesta modaliteetista BiTE®-molekyylit ovat tällä hetkellä ainoa bisospesifinen vasta-ainekonstruktiotyyppi, jolla on alustavia tehokkuustietoja MM:n kliinisistä tutkimuksista. BiTE®-molekyylien käyttöä MM:ssä tukee myös blinatumomabin kasvainvastainen teho, joka on hyväksytty tiettyjen akuuttia lymfoblastileukemiaa (ALL) sairastavien potilaiden hoitoon. Blinatumomabi on BiTE®-molekyyli, joka aktivoi CD3+-sytotoksisia T-soluja ja CD19+-B-soluja tunnistamaan ja eliminoimaan CD19+ ALL:n blastit, mikä johti 3,7 kuukauden eloonjäämishyötyyn verrattuna kemoterapiaan potilailla, joilla oli Philadelphia-kromosominegatiivinen B-solujen ALL . MM:n BiTE®-molekyylit sisältävät yhden scFv-molekyylin, joka tarttuu T-solureseptorin CD3ε-alayksikköön, kun taas toinen tarttuu kasvainspesifiseen antigeeniin, jota ilmentävät pahanlaatuiset solut. Tämä kaksinkertainen sitoutuminen johtaa sytolyyttisen synapsin muodostumiseen T-solun ja BCMA:ta ilmentävän solun välille. Koska sytolyyttisen synapsin muodostuminen on riippumaton tavanomaisesta antigeenintunnistuksesta ja suurimman histokompatibiliteettikompleksin luokan I välittämästä kustannustimulaatiosta, kohdekasvainsolun lyysi tapahtuu tavalla, joka on riippumaton immuunipuolustuksen pakomekanismeista, joita kasvainsolut voivat kehittää havaitsemisen välttämiseksi. CD3ε:tä ilmentävät kaikki CD8+- ja CD4+-T-solut, mikä mahdollistaa polyklonaalisten T-solujen aktivoitumisen, laajenemisen, sytokiinituotannon ja kasvainsolujen lyysin.

AMG 420

AMG 420, aiemmin BI 836909, on BCMA × CD3 BiTE® -molekyyli, jota on tutkittu RRMM:ää sairastavilla potilailla (taulukko 2). Ensimmäisen in-human, vaiheen 1 annostasoitustutkimuksen (NCT02514239) tiedot kertoivat, että 400 μg/vrk:n annoksella saavutettiin 70 %:n (7/10) objektiivinen vaste (ORR), johon sisältyi viisi MRD-negatiivista CR:ää (eli 50 %:n MRD-negatiivisuusaste), yksi VGPR ja yksi PR . Minimaalinen jäännöstauti määriteltiin tässä tutkimuksessa virtaussytometrialla <1 kasvainsoluksi 104 normaalia solua kohti luuytimessä. Viimeisimpien esitettyjen tietojen katkaisuhetkellä jotkin vasteet olivat kestäneet yli vuoden, ja kaksi potilasta oli jatkuvassa hoidossa 400 μg/vrk:n annoksella. Kaiken kaikkiaan mediaaniaika vasteeseen oli 1 kuukausi. Vakavia haittavaikutuksia, joita havaittiin useammalla kuin yhdellä potilaalla, olivat infektiot ja polyneuropatia (PN). Hoitoon liittyviä SAE:itä olivat kaksi asteen 3 PN:ää ja yksi asteen 3 turvotus. Sytokiinien vapautumisoireyhtymää (CRS) havaittiin 3 potilaalla 42:sta vaiheen 1 tutkimukseen osallistuneesta potilaasta. AMG 701, BCMA:han kohdistettu puoliintumisaikaa pidentävä BiTE®-molekyyli, näyttää aiheuttavan BCMA-positiivisten MM-solujen tehokasta T-solujen ohjaamaa lyysiä in vitro, ja se on kliinisessä kehitystyössä.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) on humanisoitu bisospesifinen IgG-mAb, joka koostuu anti-CD3- ja anti-BCMA-kohdennushaaroista, jotka on yhdistetty saranamutaatioteknologian avulla IgG2a-runkoon . Vaiheen 1 annostasoitustutkimuksen turvallisuustulokset RRMM-potilailla viittaavat siihen, että PF-3135 on hyvin siedetty, eikä viidellä ensimmäisellä hoidetulla potilaalla havaittu annosta rajoittavia toksisuuksia tai CRS-tapahtumia.

Muut kliinisessä kehityksessä olevat bispesifiset vasta-ainekonstruktiot

Muut kliinisessä kehityksessä olevat BCMA:han kohdistuvat bispesifiset vasta-ainekonstruktiot, jotka ovat osoittaneet prekliinistä tehoa, ovat JNJ-957 (humanisoitu BCMA × CD3 -bispesifinen vasta-ainekonstruktio, jossa on DuoBody®-teknologia) , REGN5458 (humanisoitu BCMA × CD3 -bispesifinen vasta-ainekonstruktio) , TNB-383B (täysin inhimillinen BCMA × CD3-bispesifinen vasta-ainekonstruktio, jossa on heikosti aktivoiva αCD3-varsi, joka aktivoi mieluummin efektori-T-soluja kuin säätelytason T-soluja) ja CC-93269 (aiemmin tunnettu nimellä BCMA-TCB2/EM901, kaksivartinen ihmisen IgG1-pohjainen bisospesifinen vasta-ainekonstruktio, jossa on yksi CD3:n ja kaksi BCMA:n sitoutumiskohtaa) .

Avasta-aine-lääkekonjugaatit

ADC:t ovat kasvaimeen assosioituneen antigeenin (TAA) kohteena olevia mAb:itä, jotka on konjugoitu toksisiin hyötykuormiin, kuten tubuliinin polymerisaation estäjään monometyyliauristatiini F:ään (MMAF), pyrrolobensodiatsepiiniin (PBD) tai RNA-polymeraasi II:n estäjään α-amanitiiniin, käyttäen katkaistavissa olevaa tai ei-akatkaistavissa olevaa linkkeriä . Kun ADC:t ovat sitoutuneet TAA:ta ilmentäviin kohdesoluihin, ne sisäistyvät ja myrkyllinen hyötykuorma vapautuu aiheuttaen DNA-vaurion ja solukuoleman (kuva 2) . Halkaistavat linkkerit prosessoidaan entsymaattisesti kohdesolussa, kun taas ei-halkaistavilla linkkereillä varustettujen ADC-yhdisteiden vaikutus edellyttää kiinnittyneen vasta-aineen hajoamista lysosomeissa hyötykuorman vapauttamiseksi . Tällä hetkellä yksi BCMA-vastainen ADC (GSK2857916) on osoittanut antimyeloomavaikutusta vaiheen 1 tutkimuksessa (taulukko 2; kuvataan tarkemmin jäljempänä), ja muita on tutkittu prekliinisissä lajeissa.

GSK2857916

BCMA:n vastainen ADC GSK2857916 koostuu afukosyloidusta, humanisoidusta IgG1-BCMA:n vastaisesta mAb:stä, joka on konjugoitu tubuliinipolymerisaation estäjään MMAF . Defukosyloidun Fc-alueen käyttö auttaa myös helpottamaan efektorisolujen sitoutumista edistämään BCMA:ta ilmentävien kasvainsolujen solulyysiä vasta-aineesta riippuvan soluvälitteisen sytotoksisuuden ja vasta-aineesta riippuvan soluvälitteisen fagosytoosin avulla . GSK2857916-valmistetta tutkittiin etenevää MM-tautia sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 1 tutkimuksessa (NCT02064387), johon sisältyi annoksen suurentaminen ja laajentaminen (taulukko 2) . GSK2857916 annettiin 1 tunnin infuusiona kerran kolmessa viikossa, ja annoksen laajentamisvaiheessa ORR oli 60 % (21/35 potilasta), mukaan lukien kaksi sCR, kolme CR, 14 VGPR ja kaksi PR. PFS:n kokonaismediaani näillä potilailla oli 12,0 kuukautta. Yleisimmät 3. tai 4. asteen haittatapahtumat annoksen laajentamisvaiheessa olivat trombosytopenia (34 %) ja anemia (17 %). Sarveiskalvotapahtumia raportoitiin 69 %:lla potilaista, joista suurin osa oli lieviä tai keskivaikeita, ja niiden keston mediaani oli 35 päivää. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsi GSK2857916:lle läpimurtohoitoluokituksen marraskuussa 2017, ja sitä tutkitaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa yhdessä IMiD-hoitojen kanssa RRMM-potilaiden hoidossa.

Muut kliinisessä kehityksessä olevat BCMA:n vastaiset ADC-lääkkeet

Muut kliinisessä kehityksessä olevat BCMA:n vastaiset ADC-lääkkeet ovat HDP-101 (BCMA:n vasta-aine, joka on konjugoitu RNA-polymeraasi II:n estäjään amanitiniin), jolla voi olla voimakas kasvainvastainen vaikutus potilailla, joilla on 17p-deleetio, koska RNA-polymeraasi II -alayksikkö A:n ilmentyminen on vähentynyt näillä potilailla, ja MEDI2228, joka on anti-BCMA-mAb, joka on konjugoitu PBD-tesiriiniin halkaistavan linkkerin avulla.

Kimeerinen antigeenireseptori (CAR)-modifioitu T-soluhoito

CAR-T-solut ovat geneettisesti muunnettuja T-soluja, jotka ilmentävät tiettyä TAA:ta vastaan suunnattua CAR:ia, joka sitoutuessaan käynnistää T-solujen aktivaation ihmisen leukosyyttiantigeenistä riippumattomalla tavalla (kuva 3) . Nämä CAR-konstruktiot koostuvat TAA:han kohdistetuista scFv:istä (tyypillisesti hiiren tai ihmisen), jotka on liitetty solunsisäiseen CD3ζ-signaalidomeeniin sekä costimulatorisiin domeeneihin (esim. CD28, OX40, 4-1BB) solunulkoisella spacerilla ja transmembraanidomeenilla . Ensimmäisen sukupolven CAR:t sisälsivät vain CD3ζ-signaalidomeenin, mutta seuraavan sukupolven CAR:t ovat sisältäneet useita costimulatorisia domeeneja CAR T-solujen lisääntymisen todennäköisyyden lisäämiseksi. CAR-T-solujen proliferaation in vivo on osoitettu korreloivan kliinisen aktiivisuuden kanssa, ja sitä arvioidaan usein prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa .

CAR-T-solut tuotetaan tyypillisesti autologisista T-soluista, jotka on kerätty potilaalta leukafereesin avulla, muunnettu ilmentämään CAR:ia ja laajennettu ex vivo. CAR-T-solujen valmistuksen aikana potilaat voivat saada siltasytostaattihoitoa taudin hallinnan ylläpitämiseksi, ennen kuin CAR-T-solut ovat valmiita infusoitaviksi takaisin potilaaseen. Ennen laajennettujen CAR-T-solujen uudelleeninfuusiota useimmat potilaat saavat ehdollistavan lymfodepletio-sytostaattihoidon (esim, fludarabiini ja syklofosfamidi), joka vähentää endogeenisten lymfosyyttien määrää luodakseen suotuisan ympäristön CAR T-solujen laajenemiselle, pysyvyydelle ja myöhemmälle aktiivisuudelle.

Kliinisessä kehityksessä olevat BCMA:n vastaiset CAR T-soluhoidot

Monet BCMA:han kohdistetut CAR T-soluhoidot ovat osoittaneet tehoaan varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa (taulukko 3). Vaikka näiden CAR-T-soluterapioiden konstruktioilla on joitakin yhtäläisyyksiä, ne eroavat toisistaan käytettyjen kustannusmuodostavien domeenien (esim. 4-1BB , CD28 , OX40 ), sarana-alueiden (esim. CD8 ), transmembraanidomeenien (esim, CD8 , CD28 ), anti-BCMA scFv:n tuottamiseen käytetyt lajit (esim. hiiri , ihminen , laama ) ja CAR T-soluhoidon turvallisuutta parantavien modifikaatioiden käyttö (esim. typistetty epidermisen kasvutekijän reseptori tai muut turvakytkimet ). CAR T-soluhoitojen tuottamisprosessi voi myös vaihdella huomattavasti eri yhdisteiden välillä, mukaan lukien transduktiomenetelmä (retrovirus vs. lentivirus) ja CAR T-solujen ex vivo -rikastamiseen ja stimulaatioon käytettävät kasvatusmediat (esim. paramagneettiset helmet, jotka on päällystetty anti-CD3/anti-CD28 mAbs:llä, OKT3, fosfoinositidi 3 -kinaasin estäjät). Huomionarvoista on, että vaikka useimmat tähänastiset CAR-T-soluhoidot on transduktoitu joko retrovirus- tai lentiviraalivektorilla, CAR-T-soluhoito P-BCMA-101 on tuotettu piggyBacTM-DNA-modifiointijärjestelmällä, ja se on toistaiseksi ainoa BCMA-kohdennettu CAR-T-soluhoito, joka on tuotettu muulla kuin virusmuotoisella transduktiomenetelmällä.

CAR T-solukonstruktioiden rakenteen ja valmistuksen erojen lisäksi BCMA-kohdennettujen CAR T-soluhoitojen kliiniset tutkimussuunnitelmat ja tulokset ovat tähän mennessä eronneet toisistaan, mukaan lukien erot tutkituissa potilasryhmissä, CAR T-solujen annostelussa ja pysyvyydessä sekä teho- ja turvallisuustiedoissa (taulukko 3). Useista näistä hoidoista saadut kliiniset tiedot osoittavat, että ORR > 80 % RRMM-potilailla. Yleisimmät haittavaikutukset kaikissa hoitomuodoissa ovat CRS ja neurotoksisuus, vaikka esiintyvyys, vakavuus ja aika CRS:n puhkeamiseen vaihtelevat hoitomuodoittain.

bb2121 ja bb21217

CAR T-soluhoitoa bb2121 on tutkittu RRMM-potilailla, joilla on ≥50% BCMA-ekspressiota pahanlaatuisissa soluissa . ORR oli 85 % (28/33 potilasta), ja 45 %:lla potilaista todettiin CR tai sCR, ja vasteen keston mediaani oli 10,9 kuukautta. PFS:n mediaani oli 11,8 kuukautta. MRD-negatiivisuuden suhteen arvioitujen 16 vasteen saaneen potilaan kohdalla 100 %:lla MRD-negatiivisuus oli vähintään 10-4 solua, 94 %:lla MRD-negatiivisuus oli vähintään 10-5 solua ja 19 %:lla MRD-negatiivisuus oli vähintään 10-6 solua. Sitä vastoin kaksi potilasta, jotka eivät saaneet vastetta bb2121:lle, olivat MRD-positiivisia 1 kuukausi infuusion jälkeen. Kaikilla 33 potilaalla ilmeni haittavaikutuksia, ja 97 %:lla potilaista ilmeni vähintään yksi asteen ≥ 3 haittavaikutus. CRS:ää esiintyi 76 %:lla potilaista, mukaan lukien asteen 3 CRS kahdella potilaalla. Neurotoksisuutta esiintyneistä 14 potilaasta yhdellä potilaalla oli asteen 4 neurotoksisuutta 11 päivää infuusion jälkeen. Alkuvaiheen kliinisten tietojen perusteella bb2121 sai FDA:lta läpimurtohoitoluokituksen loppuvuodesta 2017.

Toinen bb2121:n kaltainen CAR T-solukonstruktio, joka tunnetaan nimellä bb21217, on myös kliinisessä tutkimuksessa . Näitä CAR-T-soluja viljellään ex vivo fosfoinositidi-3-kinaasi-inhibiittorin bb007 läsnä ollessa muistin kaltaisen fenotyypin edistämiseksi, minkä oletetaan lisäävän CAR-T-solujen pysyvyyttä ja tehoa. Seitsemän hoidetun potilaan ORR oli 86 % (yksi sCR, kolme VGPR ja kaksi PR), ja kaikki kolme arvioitavissa olevaa vastetta olivat MRD-negatiivisia seuraavan sukupolven sekvensoinnilla. CRS:ää havaittiin 62,5 %:lla (5/8) potilaista, mukaan lukien yhdessä tapauksessa 3. asteen CRS, johon liittyi 4. asteen enkefalopatia, johon liittyi merkkejä posteriorisesta reversiibelistä enkefalopatiaoireyhtymästä.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA:ta on tutkittu vaiheen 1 annostasoitustutkimuksessa potilailla, joilla oli mitattavissa oleva MM-tauti ja joilla oli PC:ssä yhtenäinen BCMA:n ilmentymä . Niistä 16 potilaasta, joita hoidettiin annoksilla 9 × 106 solua/kg tai suuremmilla annoksilla, ORR oli 81 % (13/16), ja kaikilla 11 arvioidulla potilaalla oli MRD-negatiivinen tauti 2 kuukautta NIH CAR-BCMA-infuusion jälkeen luuytimen virtaussytometrialla arvioituna (toteamisraja 7 × 10-6). Myeloomavasteiden kesto vaihteli 2:sta 51 viikkoon, ja 11:stä MRD-negatiivisesta potilaasta 6:lla oli vaste meneillään viimeisessä seurannassa ennen julkaisua. Hoitoon liittyvä toksisuus oli lievää pienemmillä annoksilla (ei astetta ≥ 3 CRS). CRS:ään liittyvä toksisuus oli kuitenkin huomattavaa suurimmalla testatulla annoksella (9 × 106 solua/kg), erityisesti potilailla, joilla oli suuri kasvainrasitus, ja kaiken kaikkiaan 38 prosenttia potilaista tarvitsi vasopressoritukea hypotension vuoksi. Vaikeaan CRS:ään liittyvät neurologiset toksisuusoireet rajoittuivat sekavuuteen tai deliriumiin lukuun ottamatta yhtä potilasta, jolla esiintyi enkefalopatiaa ja PN:n mukaista lihasheikkoutta.

FCARH143

FCARH143 on täysin ihmisen BCMA:han kohdistuva CAR T-soluhoito, joka on muotoiltu infuusiota varten CD4+ ja CD8+ CAR T-solujen 1:1-suhteessa ja joka ilmentää typistettyä, ei-toiminnallista ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoria, joka auttaa tunnistamaan transdusoidut T-solut . Alustavat tulokset meneillään olevasta vaiheen 1 tutkimuksesta RRMM-potilailla osoittivat, että hoitoon FCARH143:lla liittyi 100 %:n ORR 28 päivän kuluttua kuudella arvioitavissa olevalla potilaalla, ja kaikilla kuudella potilaalla ei ollut havaittavissa poikkeavia luuytimen PC-arvoja immunohistokemian ja virtaussytometrian avulla. Kaikki potilaat olivat tällä hetkellä elossa, kun seurantaviikkojen mediaani (vaihteluväli) oli 16 (2-26) viikkoa. Asteen 2 tai alemman asteen CRS:ää esiintyi 86 %:lla potilaista, eikä neurotoksisuutta havaittu.

LCAR-B38M

LCAR-B38M on kahta erilaista BCMA-epitooppia vastaan suunnattu kaksoisepitooppiin sitoutuva CAR-T-soluhoito, jota tutkittiin vaiheen 1 tutkimuksessa RRMM-potilailla . Hoito kolmella 7 päivän aikana annetulla LCAR-B38M-infuusiolla johti 88 %:n ORR-arvoon (50/57 potilasta), mukaan lukien 39 CR-arvoa, kolme VGPR-arvoa ja kahdeksan PR-arvoa, ja 63 %:n MRD-negatiivisuusasteeseen (36/57 potilasta) luuytimen läpivirtaussytometriaan perustuvalla arvioinnilla, joka määriteltiin siten, että kasvainsoluja oli <1 kappaletta 104:ää normaalia solua kohden. Kun tiedot katkaistiin ennen julkaisua, 20 prosenttia potilaista, jotka saavuttivat PR:n tai paremman tuloksen, oli myöhemmin edennyt. PFS:n mediaani oli 15 kuukautta. Yleisimmät asteen ≥ 3 haittavaikutukset olivat leukopenia (30 %), trombosytopenia (23 %) ja aspartaattiaminotransferaasin nousu (21 %). Yhdeksänkymmenellä prosentilla (51/57) potilaista esiintyi minkä tahansa vaikeusasteen CRS:ää, mukaan lukien neljä potilasta (7 %), joilla oli asteen ≥ 3 CRS, ja yhdellä potilaalla havaittiin asteen 1 neurotoksisuutta. Samanlaista tehoa ja turvallisuutta havaittiin erillisessä LCAR-B38M:n lisätutkimuksessa, johon osallistui 17 RRMM-potilasta, riippumatta siitä, oliko LCAR-B38M annettu kolmen infuusion vai yhden infuusion prosessina.

JCARH125

JCARH125 on täysin inhimillinen CAR T-soluhoito, jossa on 4-1BB-kostimulatorinen domeeni ja jota on tutkittu monikeskuksisessa faasin 1/2 tutkimuksessa RRMM-potilailla (EVOLVE) . 50, 150 tai 450 × 106 solun annoksilla hoidettujen 44 potilaan ORR oli 82 %, ja 48 % potilaista saavutti vähintään VGPR-arvon. Joillakin potilailla vaste parani ajan myötä, ja yhdeksästä arvioitavasta potilaasta kuusi oli MRD-negatiivisia seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (määriteltynä ≤1 kasvainsolu 105:tä normaalia solua kohti) 29. päivänä infuusion jälkeen. CRS:ää esiintyi 80 %:lla potilaista, ja 9 %:lla esiintyi asteen ≥ 3 CRS:ää. Luokan 1-2 neurotoksisuutta esiintyi 18 potilaalla ja luokan ≥ 3 neurotoksisuutta 7 %:lla potilaista.

MCARH171

MCARH171 on ihmisestä peräisin oleva CAR T-soluhoito, jossa on typistetty EGFR-turvajärjestelmä ja jota on tutkittu vaiheen 1 annostasoitustutkimuksessa . ORR oli 64 % kaikilla testatuilla annostasoilla 11 potilaalla; kaikki viisi potilasta, jotka saivat testattuja suurempia annostasoja (≥450 × 106 solua), saavuttivat objektiivisen vasteen. Vasteet kestivät 17-235 päivää, ja kolmella viidestä suurimmilla annoksilla hoidetusta potilaasta vasteet kestivät yli 6 kuukautta, ja kahdella potilaalla vasteet jatkuivat 7,5 ja 10 kuukauden seurannassa. Asteen 1-2 ja asteen 3 CRS:ää esiintyi 40 %:lla ja 20 %:lla potilaista, ja yhdessä tapauksessa raportoitiin asteen 2 neurotoksisuutta (enkefalopatiaa).

CART-BCMA

CART-BCMA on CAR-T-soluhoito, jossa on täysin inhimillistä scFv:tä, jossa on 4-1BB-kostimulatorinen domeeni, ja sitä on tutkittu vaiheen 1 avoimessa tutkimuksessa RRMM-potilailla . Tutkimuksessa hoidettiin 25 potilasta kolmessa annoskohortissa, jotka vaihtelivat CART-BCMA:n annostason ja/tai syklofosfamidin samanaikaisen käytön suhteen (taulukko 3). Kaikkien 25 hoidetun potilaan ORR oli 48 %, ja se oli korkeampi (55 %) korkeampaa annostasoa (1-5 × 108 CART-BCMA-solua) saaneilla potilailla. Vasteen keston mediaani (vaihteluväli) oli 124,5 (29-939+) päivää. Kolme potilasta pysyi etenemisvapaana tietojen katkaisuhetkellä, ja kaikkien hoidettujen potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 502 päivää. Asteen 3 tai sitä suurempia haittavaikutuksia havaittiin 96 %:lla (24/25) potilaista riippumatta siitä, johtuiko ne tutkimuslääkkeestä. CRS:ää havaittiin 88 %:lla potilaista (32 %:lla asteen 3 tai 4), ja 32 %:lla potilaista ilmeni neurotoksisuutta (mukaan lukien 3 tapausta asteen 3-4 enkefalopatiaa).