Belatsepti ja pitkäaikaiset tulokset munuaisensiirrossa

Tutkimuksen osallistujat

Kuva 1.Kuvio 1. Niiden potilaiden lukumäärä, jotka otettiin mukaan, joille tehtiin satunnaistaminen ja jotka suorittivat tutkimuksen loppuun.

Potilaat, joita voitiin arvioida, olivat potilaita, joita seurattiin vähintään 84 kuukauden ajan tai jotka olivat kuolleet tai joilla oli tapahtunut siirteen menetys kuukauteen 84 mennessä. LI tarkoittaa vähemmän intensiivistä, LTE pitkäaikaista jatkohoitoa ja MI intensiivisempää.

Osallistujat jaettiin satunnaisesti hoitoryhmään 13. tammikuuta 2006 ja 14. kesäkuuta 2007 välisenä aikana. Satunnaistamisen ja siirron läpikäyneistä 666 potilaasta hoidettiin 660 potilasta; 153:aa 219 potilaasta, joita hoidettiin intensiivisemmällä belatatseptihoidolla, 163:aa 226:sta, joita hoidettiin vähemmän intensiivisellä belatatseptihoidolla, ja 131:ää 215:stä, joita hoidettiin siklosporiinihoidolla, seurattiin koko 84 kuukauden ajan (kuvio 1), ja kaikki käytettävissä olevat tiedot analysoitiin. Kunkin hoitoryhmän seurannan mediaani oli 84,0 kuukautta (vaihteluväli: intensiivisempi belatasepti 0,2-84,0 kuukautta, vähemmän intensiivinen belatasepti 0,03-84,0 kuukautta ja siklosporiini 0,07-84,0 kuukautta) (ks. taulukko S1 lisäliitteessä, joka on saatavissa tämän artikkelin koko tekstin yhteydessä osoitteessa NEJM.org). Tiedot lääkitykseen sitoutumisesta kerättiin kuukauteen 36 asti, ja niistä on yhteenveto lisäliitteen taulukossa S1.

Tehokkuus

Kuva 2. Lääkitykseen sitoutumista koskevat tiedot.Kuvio 2. Kaplan-Meier-käyrät potilaan ja siirteen eloonjäämiselle.

Kuvassa A on Kaplan-Meier-käyrä potilaan ja siirteen eloonjäämisen yhdistetylle päätetapahtumalle. Paneelissa B on Kaplan-Meier-käyrä potilaan eloonjäämisen yksittäisen osuuden osalta. Paneelissa C on Kaplan-Meier-käyrä siirteen eloonjäämisen yksilölliselle osuudelle, kun kuolleiden potilaiden tiedot on sensuroitu.

Estimoitu glomerulusten suodatusnopeus

Kuva 3. Potilaiden eloonjääminen.Kuvio 3. Glomerulussuodatusnopeus ajanjaksolla kuukaudesta 1 kuukauteen 84.

Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) määritettiin toistettujen toimenpiteiden mallintamisella, jossa aika oli kategorinen muuttuja. I-palkit osoittavat 95 %:n luottamusvälit.

Keskimääräinen eGFR nousi ensimmäisten 7 vuoden aikana molemmilla belatseptiin perustuvilla hoidoilla, mutta laski siklosporiiniin perustuvalla hoidolla (kuva 3). Kuukausina 12, 36, 60 ja 84 keskimääräiset eGFR-arvot olivat 67,0, 68,9, 70,2 ja 70,4 ml minuutissa 1,73 m2 :n kehon pinta-alaa kohti, kun käytettiin intensiivisempää belatseptia, ja 66,0, 68,9, 70,3 ja 72,1 ml minuutissa 1,73 m2 :n pinta-alaa kohti, kun käytettiin vähemmän intensiivistä belatseptia. Siklosporiinin vastaavat arvot olivat 52,5, 48,6, 46,8 ja 44,9 ml minuutissa 1,73 m2 kohti. Arvioidut erot eGFR:ssä suosivat merkitsevästi kutakin belatseptihoitoa siklosporiiniin nähden (P<0,001 kunkin belatseptihoidon kokonaisvaikutuksen osalta).

Kuukaudesta 1 kuukauteen 84 tapahtuneen muutoksen kaltevuuteen perustuva analyysi osoitti, että potilaat, jotka satunnaisesti määrättiin intensiivisempään belatseptihoitoon, saivat keskimääräisen eGFR:n paranemaan 1.30 ml minuutissa 1,73 m2 kohti vuodessa (95 %:n CI, 0,83-1,77) ja vähemmän intensiiviseen hoitoon määrätyillä potilailla 1,39 ml minuutissa 1,73 m2 kohti vuodessa (95 %:n CI, 0,93-1,84). Saman ajanjakson aikana syklosporiinia satunnaisesti saaneiden potilaiden keskimääräinen eGFR laski (-1,04 ml minuutissa 1,73 m2 :ä kohti vuodessa; 95 %:n CI -1,53 – -0,54). EGFR:n kaltevuudet erosivat merkittävästi belatseptin ja siklosporiinin välillä ajan myötä. Sekavaikutusmallista johdettu hoidon ja ajan välinen yhteisvaikutus suosi merkitsevästi kutakin belatseptihoitoa siklosporiiniin nähden (P<0,001).

Tässä analyysissä, jossa kuoleman tai siirteen menettämisen vuoksi puuttuvat eGFR-arvot laskettiin nollaksi, keskimääräiset eGFR-arvot kuukausina 12, 36, 60 ja 84 olivat 64 kk.3, 64,8, 63,9 ja 62,0 ml minuutissa 1,73 m2 :ä kohti intensiivisemmällä belataseptihoidolla ja 63,8, 65,2, 65,2 ja 63,3 ml minuutissa 1,73 m2 :ä kohti vähemmän intensiivisellä hoidolla. Siklosporiinin vastaavat arvot olivat 49,8, 44,3, 39,1 ja 36,6 ml minuutissa 1,73 m2 kohti. Kun puuttuvat arvot imputoitiin, erot eGFR:ssä säilyivät merkitsevästi belatseptin hyväksi (P<0,001 kunkin belatseptihoidon kokonaisvaikutuksen osalta verrattuna siklosporiiniin). Imputoinnin sisältävän kaltevuuspohjaisen analyysin tulokset osoittivat keskimääräisen eGFR:n lievää nousua kuukaudesta 1 kuukauteen 84 potilailla, jotka satunnaisesti määrättiin intensiivisempään belataseptihoitoon (0,20 ml minuutissa 1,73 m2 :ä kohti vuodessa; 95 %:n CI, -0,38 – 0.78) ja vähemmän intensiiviseen hoitoon määrätyillä potilailla (0,38 ml minuutissa 1,73 m2 kohti vuodessa; 95 %:n CI, -0,18-0,95), kun taas syklosporiinia satunnaisesti saaneilla potilailla keskimääräinen eGFR laski (-1,92 ml minuutissa 1,73 m2 kohti vuodessa; 95 %:n CI, -2,51 -1,32). Kun puuttuvat arvot imputoitiin, hoidon ja ajan välinen vuorovaikutusvaikutus pysyi merkitsevästi kunkin belatseptihoidon eduksi (P<0,001).

Turvallisuus

Taulukko 1.Taulukko 1. Valikoitujen haittatapahtumien kumulatiiviset esiintymistiheydet.

Kuukauden 84 kohdalla vakavien haittatapahtumien kumulatiiviset esiintymistiheydet olivat intensiivisemmillä ja vähemmän intensiivisillä belatseptihoidoilla 70,8 %, 68,6 % ja siklosporiinilla 76,0 %. Vakavat infektiot olivat yleisin haittatapahtuma kussakin hoitoryhmässä. Vakavien infektioiden kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 10,6, 10,7 ja 13,3 tapausta 100 hoitovuotta kohti kuukauteen 84 mennessä potilailla, jotka satunnaisesti määrättiin intensiivisempään belataseptihoitoon, vähemmän intensiiviseen hoitoon määrätyillä potilailla ja siklosporiiniin määrätyillä potilailla (taulukko 1).

Syöpien kumulatiiviset ilmaantuvuusluvut olivat 2,1, 1,8 ja 2,6 100:aa altistumisvuotta kohti intensiivisemmällä belataseptihoidolla 2,1, vähemmän intensiivisellä hoidolla 1,8 ja siklosporiinilla 2,6 (taulukko 1 ja lisäliitteen taulukko S7). Yhtä lukuun ottamatta kaikki elinsiirron jälkeiset lymfoproliferatiiviset häiriöt ilmenivät ensimmäisten 24 kuukauden aikana. Niistä potilaista, joiden tiedettiin olevan EBV-positiivisia ennen elinsiirtoa, raportoitiin yksi lymfoproliferatiivisen häiriön tapaus, joka ilmeni 12-24 kuukauden kuluttua elinsiirrosta, ryhmässä, jolle annettiin intensiivisempi belatseptihoito (ilmaantuvuus, 0.1 tapaus 100 henkilötyövuotta kohti); 2 tapausta, jotka ilmenivät ensimmäisten 12 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen, raportoitiin vähemmän intensiivistä belataseptihoitoa saaneessa ryhmässä (ilmaantuvuus 0,2 tapausta 100 henkilötyövuotta kohti); ja 1 tapaus, joka ilmeni 60-72 kuukauden kuluttua elinsiirrosta, raportoitiin siklosporiiniryhmässä (ilmaantuvuus 0,2 tapausta 100 henkilötyövuotta kohti).1 tapaus 100 henkilötyövuotta kohti).

Ebv-negatiivisten potilaiden joukossa raportoitiin 2 tapausta lymfoproliferatiivista häiriötä, joista 1 ilmeni ensimmäisten 12 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen ja 1 12-24 kuukauden kuluttua elinsiirrosta, ryhmässä, jolle annettiin intensiivisempi belatseptihoito (esiintymistiheys, 1.6 tapausta 100 henkilötyövuotta kohti), ja syklosporiiniryhmässä raportoitiin 1 tapaus, joka ilmeni ensimmäisten 12 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen (ilmaantuvuus 0,6 tapausta 100 henkilötyövuotta kohti). Siirron jälkeistä lymfoproliferatiivista häiriötä ei esiintynyt yhdelläkään EBV-negatiivisella potilaalla, jotka satunnaisesti määrättiin vähemmän intensiiviseen belataseptihoitoon.

Luovuttajakohtaiset vasta-aineet

Niiden potilaiden absoluuttinen osuus, joille kehittyi luovuttajakohtaisia vasta-aineita vuoteen 7 mennessä, on esitetty kuviossa S1 Täydentävässä liitteessä hoitoryhmittäin. Kaplan-Meierin kumulatiiviset luvut luovuttajalle spesifisten vasta-aineiden kehittymisestä kuukausina 36, 60 ja 84 olivat 1,2 %, 1,9 % ja 1,9 % intensiivisemmällä belatseptihoidolla ja 3,4 %, 4,6 % ja 4,6 % vähemmän intensiivisellä hoidolla. Siklosporiinin vastaavat arvot olivat 8,7 %, 16,2 % ja 17,8 %. Luovuttajalle spesifisten vasta-aineiden kehittymisen kumulatiivinen Kaplan-Meier-aste oli merkitsevästi alhaisempi kullakin belatseptihoidolla kuin siklosporiinilla (P<0,001). Tiedot spesifisistä vasta-aineluokista on esitetty lisäliitteen kuvassa S1.