Bromadiolonin myrkytyksen vaikutukset keskushermostoon

BY admin
|

Esittely

Bromadioloni, joka on laajalti saatavilla oleva superkääpiömyrkky, on toisen sukupolven pitkävaikutteinen dikumariinijyrsijämyrkky. 1970-luvun puolivälissä superwarfariini oli maailmanlaajuisesti käytetyin jyrsijämyrkky. Valitettavasti myrkytystapaukset lisääntyivät tämän yhdisteen käytön lisääntyessä. Kuten Turkissa, Kroatiassa, Taiwanissa, Kiinassa, Australiassa, Argentiinassa ja Amerikassa on raportoitu, superwarfariinimyrkytys on maailmanlaajuinen terveysongelma.1-7 Viime vuosina Kiinassa on satunnaisesti raportoitu jyrsijämyrkytystapauksia, joissa oireina on ollut muun muassa ihon limakalvojen verenvuotoa, ruoansulatuskanavan verenvuotoa ja hematuriaa. Keskushermoston (CNS) vaurioita on kuitenkin raportoitu harvoin. Raportoimme sairaalassamme hoidetusta bromadioloni-myrkytystapauksesta.

Tapaus

41-vuotias mieskuljettaja joutui sairaalaan 28. toukokuuta 2016 huimauksen, epävakaan kävelyn ja epänormaalin käyttäytymisen vuoksi. Kaksi päivää ennen sairaalahoitoon ottamista potilaalla oli esiintynyt huimausta, silmämunan kiertymistä sokeutumisen kanssa, epävakaata kävelyä, päänsäryn puuttumista, pahoinvointia ja eräs oksennustauti. Potilas ei kuitenkaan piitannut oireista eikä aluksi hakenut lääkärin apua.

Yhtä päivää ennen sairaalahoitoon ottamista hänen oireensa pahenivat, ja ilmeni alalia. Hänet lähetettiin paikalliseen sairaalaan, ja matkalla sairaalaan potilas osoitti irrationaalista pelkoa tasaista ajoa kohtaan, vaikka aivojen tietokonetomografiassa (CT) ei havaittu näkyvää poikkeavuutta. Potilasta hoidettiin (lääke ja annos tuntemattomia), ja sillä välin hän pystyi satunnaisesti kommunikoimaan muiden kanssa yksinkertaisilla sanoilla.

Yhdeksän tuntia ennen sairaalahoitoon ottamista potilas osoitti äkillistä dysforiaa. Laskimonsisäisen diatsepaamipistoksen jälkeen dysforian oireet lievittyivät. Jatkohoitoa varten hänet lähetettiin sairaalaamme (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Kiina), ja hänet otettiin päivystysosastolle psykologisten ja käyttäytymishäiriöiden vuoksi. Hänen aivojensa tietokonetomografian uusintatutkimuksen jälkeen ei havaittu mitään näkyvää poikkeavuutta.

Viime viikolla ennen sairaalahoitoon ottamista potilas koki kerran huimausta. Fyysisen tutkimuksen tulokset osoittivat sekavuuden, dysforian ja alalian oireita. Yksityiskohtaisessa fyysisessä tutkimuksessa havaittiin dikoria, valoherkkyys, matala oikea nasolabiaalinen uurre, vartalon liikkuvuus, molemminpuolinen Babinski (-), disobligaatio koordinoitujen liikkeiden arvioinnin aikana ja pehmeä kaula.

Sisäänoton jälkeen potilas esitti edelleen dysforiaa, hän ei ollut kommunikointikykyinen perheensä kanssa, hän ei osannut kirjoittaa, hänellä oli dysdipsia ja hänellä oli syljeneritystä. Merkkejä kognitiosta oli kuitenkin edelleen olemassa, koska hän pystyi ymmärtämään perhettään.

Aivojen magneettiresonanssikuvaus (MRI) (kuva 1) osoitti seuraavaa: molemminpuolinen sisäkapselin takaraajakuvaus, corporis callosumin perna ja molemminpuolinen centrum semiovale, jotka muodostivat symmetrisen laastarijakauman; epänormaalit signaalit pitkissä T1- ja T2-kuvauksissa, korkea signaali nesteen heikentyneessä käänteisreservaatiopalautteessa (FLAIR) ja diffuusiopainotteisessa kuvauksessa (DWI).

Kuva 1 Aivojen magneettikuvaustulokset: sisäisen kapselin molemminpuolinen takimmainen raaja, corporis callosumin splenium ja molemminpuolinen centrum semiovale, jotka muodostivat symmetrisen laikkujakauman.
Huomautus: Pitkien T1- (A-C) ja T2- (D-F) sekä FLAIR- (G-I) ja DWI- (J-L) kuvissa havaittiin myös epänormaaleja signaaleja.
Lyhenteet: DWI, diffuusiopainotteinen kuvantaminen; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magneettikuvaus.

Vastaanottokokeiden tulokset (28.5.2016) olivat seuraavat: protrombiiniaika (PT) 100,0 s; aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) 60,50 s; kansainvälinen normalisoitu suhdeluku (INR, International Normalized Ratio) 8,62. Maksan toiminta, munuaisten toiminta, verirutiini ja elektrolyytit olivat normaalit.

Aivomyrkytyksen mahdollisuutta ajatellen sairaalassa tehtiin myrkytystesti, ja tulokset osoittivat bromadiolonia (239 ng/ml).

Verihyytymismekanismin poikkeavuuden vuoksi potilaalla diagnosoitiin aivomyrkytys (bromadioloni-myrkytys) ja häntä hoidettiin K1-vitamiinilla ja veriplasmalla.

Tutkimustulokset (1.6.2016) osoittivat: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; sekavuuden ja dysforian lievittyminen.

Potilas on antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen näiden tapauksen yksityiskohtien ja niihin liittyvien kuvien julkaisemiseen.

Keskustelu

Bromadioloni on voimakas ja pitkävaikutteinen jyrsijämyrkky. Yhdistettä kutsutaan superwarfariiniksi sen suuren tehon ja pitkävaikutteisen antikoagulaation vuoksi, joka riippuu elimistön K-vitamiinista. Raporttien mukaan superwarfariini on 100 kertaa tehokkaampi kuin varfariini.8 Koska varfariinin puoliintumisaika on pitkä, maksa detoksifioi sen hitaasti varfariinin lipofiilisen ominaisuuden vuoksi.9,10 Bromadiolonin puoliintumisaika on enimmillään 56 vuorokautta (keskiarvo 20-30 vuorokautta).7,11 Suuren lipidiliukoisuutensa vuoksi bromadioloni saattaa helposti diffundoitua veri-aivoesteen läpi ja aiheuttaa näin ollen keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta. Veri-aivoesteen malleista voisi olla apua sen oletetun aivoihin tunkeutumisen tutkimisessa.

Kemikaali vähentää veren hyytymistekijöitä (II, VII, IX, X) K-vitamiinista riippuvaisia proteiineja estämällä K-vitamiinin epoksidireduktaasia, jolla on merkitystä antikoagulaatiossa. Kliinisiä ilmenemismuotoja ovat kudos- ja elinverenvuodot, kuten ihon limakalvoverenvuoto, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja hematuria. Laboratoriotutkimus osoittaa pidentyneitä PT- ja APTT-arvoja ja nousevaa INR-arvoa bromadioloni-myrkytyksen yhteydessä. K-vitamiinista riippuvaiset proteiinit eivät toimi ainoastaan hyytymisessä vaan myös keskushermostossa, jossa ne osallistuvat aivosolujen normaalin toiminnan ja homeostaasin ylläpitämiseen.12,13 Glutamiinikarboksylaasilla on tärkeä rooli neuroneissa ja neurogliasoluissa. Keskushermostossa K-vitamiinin puute voi vähentää glutamiinikarboksylaasin ja aivojen proteiinikarboksylaasien toimintaa, mikä johtaa sulfatidin synteesin vähenemiseen, joka on tärkeä medullaarisen vaipan luontainen rakenne. Varfariinin on osoitettu vähentävän jyrsijöiden aivosulfaatin määrää (>40 %); tämä vaikutus voidaan kumota K-vitamiinihoidolla.14 Tämä tutkimus osoittaa, että supervarfariini voi aiheuttaa vaurioita keskushermostossa.

Tapauksemme on harvinainen kliinisissä tilanteissa. Potilaalla ei ollut verenvuoto-oireita kudoksissa ja elimissä, kuten ruoansulatuskanavassa, virtsateissä tai ihon limakalvoilla. Potilaan oireisiin kuuluivat huimaus, alalia, dysdipsia, kirjoituskyvyttömyys, epävakaa kävely, pelon tunne, dysforia ja hermosto-oireet. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin seuraavaa: pitkien T1- ja T2-signaalien ja korkean FLAIR- ja DWI-signaalin signaaleja molemminpuolisessa ponsissa brachium conjunctivumissa, basaaliganglioiden alueella, corpus callosumin pernassa ja corona radiata -alueella, mikä paljasti useita proteiinivaurioita. Hyytymisindeksi osoitti pidentyneitä PT- ja APTT-arvoja ja nousevaa INR-arvoa. Veressä havaittiin bromadiolonia. Näin ollen edellä mainitut oireet voivat aiheuttaa hermoston vaurioita. K1-vitamiini on tehokas vastalääke bromadioloni-myrkytykseen. K1-vitamiinihoidon ja plasmansiirron jälkeen hyytymistekijöiden lisäämiseksi potilaan PT-, APTT- ja INR-indeksit osoittivat hyviä tuloksia. Potilas tarvitsi pitkäaikaista K1-vitamiinihoitoa bromadiolonin pitkän puoliintumisajan vuoksi.

Johtopäätökset

Bromadioloni-myrkytys olisi diagnosoitava ja hoidettava mahdollisimman varhain. Vääriä diagnooseja voi helposti syntyä, koska jotkut potilaat eivät pysty tunnistamaan kosketushistoriaansa bromadiolonin kanssa tai kliiniset oireet ovat epätyypillisiä. Potilailla, joilla on epätyypillisiä kliinisiä oireita, mukaan lukien verenvuodon puuttuminen ja epänormaalit hyytymisindeksit, on harkittava bromadioloni-myrkytyksen mahdollisuutta. Näin ollen kemialliset myrkyt tulisi havaita mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jolloin ne tulisi diagnosoida ja hoitaa varhaisessa vaiheessa.

Johtopäätös

Kliiniset oireet, laboratoriotutkimukset ja aivojen magneettikuvaus osoittivat, että bromadioloni-myrkytys saattaa aiheuttaa vaurioita keskushermostoon. K1-vitamiini ja plasmansiirto ovat tehokas hoito. Tämä sairaus tulisi havaita mahdollisimman varhaisessa vaiheessa varhaisen diagnoosin ja hoidon avulla.

Kiitokset

Kiitokset tässä tapausselosteessa mainitulle potilaalle ja hänen perheelleen. Tätä työtä on tukenut voimakkaasti Binzhoun lääketieteellisen yliopiston neurologian osasto, Benzhou, Kiina.

Paljastukset

Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tässä työssä.

Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Pitkittynyt hyytymishäiriö, joka liittyy kumariinijyrsijämyrkkyyn nuorella potilaalla: superwarfariinimyrkytys. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.

Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. superwarfariinimyrkytyksen aiheuttama pikkuaivojen sisäinen verenvuoto. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.

Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.

Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin jyrsijämyrkyt ja verenvuototauti. Epidemiology. 2012;23(6):932-934.

Gunja N, Coggins A, Bidny S. Tarkoituksellisen superwarfariinimyrkytyksen hoito pitkäaikaisilla K-vitamiini- ja brodifakumitasoilla. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.

Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfariinimyrkytys: merkittävä kansanterveysongelma. J Community Health. 1994;19(1):55-65.

Olmos V, Lopez CM. Brodifakumimyrkytys toksikokineettisin tiedoin. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.

Garrett SB, Perceus ZM. Brodifakumin inhalaatio ja sen kliiniset ilmenemismuodot 21-vuotiaalla valkoihoisella miehellä. Lab Med. 2016;47(1):63-66.

Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Superwarfariinimyrkytys ja sen hoito. BMJ Case Rep. 2014;2014.

Redfern R, Gill JE, Hadler MR. WBA 8119:n arviointi jyrsijämyrkkynä käytettäväksi varfariinille resistenttejä ja ei-resistenttejä rottia ja hiiriä vastaan. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.

Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarin poisoning. Lancet. 2005;365(9459):628.

Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. The emerging threat of superwarfarins: history, detection, mechanisms, and countermeasures. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.

Ferland G. Vitamin K and the nervous system: an overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.

Sundaram KS, Lev M. Warfariinin anto vähentää sulfatidien ja muiden sfingolipidien synteesiä hiiren aivoissa. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.