Bronssidiabetes
Rauta-aineenvaihdunnan ensisijaiset häiriöt: Disorders Associated with Decreased Hepcidin Production (Hereditary Hemochromatosis Types 1-3)
Hereditary HFE-associated hemochromatosis (type 1). HFE-hemokromatoosi on yleisin geneettinen sairaus pohjoiseurooppalaista alkuperää olevilla henkilöillä (Milman ja Pedersen, 2003). Hemokromatoosin ja raudan ylikuormituksen seulontatutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että 0,44 prosenttia Yhdysvaltojen valkoihoisesta väestöstä on homotsygoottinen C282Y:n suhteen, joka on HFE-mutaatio, joka liittyy voimakkaimmin kliiniseen raudan ylikuormitukseen. C282Y-heterotsygoottien esiintyvyys valkoisessa väestössä on noin 10 prosenttia. Toinen yleinen HFE-mutaatio, H63D, on itse asiassa yleisempi, mutta siihen liittyy yleensä lievempi fenotyyppi (2,0 %). C282Y:n ja H63D:n yhdistelmäheterotsygoottiutta esiintyy 2,4 %:lla valkoihoisesta väestöstä (Adams ym., 2005).
HFE-mutaatioita (yleensä C282Y tai H63D) esiintyy 85-90 %:lla perinnöllistä hemokromatoosia sairastavista potilaista Yhdysvalloissa (Bomford, 2002). HFE:n misse-mutaatiot, kuten C282Y, vähentävät hepsidiinin tuotantoa, mikä aiheuttaa raudan lisääntynyttä mobilisoitumista enterosyytistä verenkiertoon (Adams ja Barton, 2007; Dunn ym., 2007). HFE-assosioitunut hemokromatoosi on autosomaalinen resessiivinen sairaus. Merkittävää raudan ylikuormitusta esiintyy ensisijaisesti C282Y-mutaation homotsygooteilla ja harvemmin H63D-homotsygooteilla. C282Y:n ja H63D:n yhdistelmäheterotsygooteilla voi olla viitteitä raudan ylikuormituksesta, erityisesti jos heillä on jokin taustatekijä, joka saattaa pahentaa raudan kertymistä (Walsh ym., 2006). Vaikka HFE-mutaatioiden yksinkertaisilla heterotsygooteilla on laboratoriossa poikkeavuuksia, jotka erottavat heidät normaaleista henkilöistä, heillä ei yleensä ole raudan ylikuormitusta (Bulaj ym., 1996). Koska hemokromatoosin ilmenemismuotoihin voivat vaikuttaa erilaiset ympäristö- tai väestötekijät, HFE:hen liittyvän perinnöllisen hemokromatoosin penetraatio on epäselvä. Joissakin tutkimuksissa on esitetty, että todellista raudan ylikuormitusta esiintyy vain yhdellä prosentilla C282Y-homotsygooteista (Beutler ja Felitti, 2003).
HFE-hemokromatoosissa raudan kertymisen alkuperäinen malli alkaa raudan kertymisellä maksaan; myöhemmin rautaa kertyy haimaan, sydämeen ja muihin elimiin (Bomford, 2002; Powell, 2002). Luuytimen rautavarastot ovat normaalit tai jopa pienentyneet huolimatta vaikeasta parenkyymin rautakerrostumasta (Blitzer ym., 1978). Perinnöllisen hemokromatoosin homotsygooteilla ei välttämättä ole erityisiä kliinisiä oireita, varsinkaan nuoremmassa iässä. Potilaat hakeutuvat lääkärin vastaanotolle maksan toiminnan kemiallisten poikkeavuuksien tai hepatomegalian arvioimiseksi, diabeteksen tai hypogonadismin arvioimiseksi, suhteellisen varhaisessa iässä ilmenevän niveltulehduksen arvioimiseksi tai siksi, että epäspesifisen väsymyksen arviointi johti rauta-arvojen mittaamiseen (tyypillisesti raudanpuuteanemiaa arvioitaessa) (Adams ym., 1991). Tällaiset epäspesifiset oireet ovat paljon yleisempiä kuin hemokromatoosin klassiset kliiniset oireet: maksasairaus, diabetes mellitus, ihon pigmentaatio ja sukurauhasen vajaatoiminta. Vaikka haiman toimintahäiriön ja ihon pigmentaation yhdistelmää kutsutaan ”pronssiseksi diabetekseksi”, ihon väri on yleensä haalean sinertävän harmaa. Niveltulehdus, joka radiologisesti muistuttaa pseudogouttia, voi olla taudin varhainen ilmenemismuoto, ja sitä esiintyy usein potilailla, joilla tauti on edennyt pitkälle (Askari ym., 1983).
Kun geneettisessä testauksessa todetaan, että potilas on homotsygoottinen C282Y-mutaation suhteen (eli C282Y/C282Y), kohonnut transferriinisaturaatio vahvistaa diagnoosin kliinisesti ilmaantuvasta perinnöllisestä hemokromatoosista. Tämä pätee myös C282Y:n ja H63D:n yhdistelmäheterotsygooteille ja H63D-homotsygooteille, vaikka erityisesti H63D-mutaatioiden kohdalla on otettava huomioon mahdollisuus, että jokin muu ympäristöön tai käyttäytymiseen liittyvä tekijä (erityisesti krooninen alkoholin käyttö tai hepatiitti C) vaikuttaa raudan ylikuormitukseen (Bulaj ym., 1996; Tung ym., 2003). HFE-mutaation homotsygootit tai yhdistelmäheterotsygootit, joilla on biokemiallisia todisteita raudan ylikuormituksesta. Maksabiopsiaa ei tarvita diagnoosin tekemiseksi HFE-mutaatioiden homotsygooteilla, mutta se on aiheellinen kirroosin havaitsemiseksi potilailla, joilla on suuri riski saada tämä diagnoosi. Tällaisia ovat potilaat, joilla on hepatomegalia, seerumin ferritiini on yli 1000 μg l-1 tai seerumin aspartaattitransaminaasipitoisuus on koholla (Guyader ym., 1998).
Yrinnöllisen hemokromatoosin hoito on sama kaikille alatyypeille. Perinnöllistä hemokromatoosia ja raudan ylikuormitusta sairastaville potilaille on aina aiheellista aloittaa pikaisesti raudanpoistohoito, vaikka kirroosi tai elinvaurio olisikin jo olemassa, koska taudin edelleen etenemistä voidaan hidastaa tai pysäyttää, ja elinten toimintahäiriöt korjaantuvat joskus osittain (Powell ym., 2006). Potilaiden elinajanodote on normaali, jos ylimääräinen rautakuorma saadaan poistettua ennen diabetes mellituksen tai kirroosin kehittymistä (Niederau ym., 1985). Jos kirroosi on olemassa, hepatosellulaarisen karsinooman riski kasvaa yli 200-kertaiseksi (Powell, 2002). Perinnöllisessä hemokromatoosissa hepatosellulaarinen karsinooma rajoittuu useimmiten potilaisiin, joilla on maksakirroosi, ja se on lopullinen kuolinsyy 20-30 prosentilla näistä potilaista, vaikka rautakuormitus on onnistuttu poistamaan. Perinnöllisen hemokromatoosin ensisijainen hoitomuoto on aggressiivinen flebotomiaohjelma eli veren poisto, jolla pyritään alentamaan elimistön rautapitoisuus normaaliksi tai lähes normaaliksi ja pitämään se tällä alueella (Adams ja Barton, 2007). Yleensä 500 ml verta (joka sisältää 200-250 mg rautaa) poistetaan jokaisella kerralla, yleensä kerran tai kahdesti viikossa. Onnistunut raudanpoisto vaatii pitkäkestoista hoitoa, koska poistettava rautakuorma on tyypillisesti yli 10 g. Flebotomia-aikataulua voidaan joutua lieventämään, jos potilas ei siedä anemian tai muiden lääketieteellisten tai sosiaalisten ongelmien vuoksi voimakasta ohjelmaa.
Kun rautaa poistetaan, seerumin ferritiinipitoisuus laskee asteittain, mutta seerumin transferriinisaturaatio pysyy kohonneena siihen asti, kunnes rautavarastot on lähes käytetty loppuun. Tavoitteena on saavuttaa ferritiinipitoisuus, joka on alle 50 μg l-1, vaikka jotkut asiantuntijat suosittelevat alempaa tavoitetta.
Onnistuneen raudanpoiston jälkeen tarvitaan elinikäistä ylläpitävää flebotomiaa (tavallisesti kolme tai neljä kertaa vuodessa), jotta estetään rautakuorman uudelleen kertyminen ja ylläpidetään seerumin ferritiinipitoisuus, joka on alle 50 μg l-1. Hemokromatoosia ja kirroosia sairastavia potilaita tai potilaita, joilla on suuri kirroosiriski, on seurattava hepatosellulaarisen karsinooman kehittymisen varalta (Adams ja Barton, 2007).
Nuorten hemokromatoosi (tyyppi 2). Juveniili hemokromatoosi on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, jossa vaikea raudan ylikuormitus kehittyy ennen 30 vuoden ikää. On kuvattu kaksi alatyyppiä: tyyppi 2A johtuu HJV:n mutaatioista (Le ym., 2004) ja tyyppi 2B johtuu mutaatioista itse hepsidiinigeenissä (Roetto ym., 2003). Patologisen raudan kertymisnopeus on nopeampi kuin HFE-hemokromatoosissa, ja potilailla on usein pitkälle edenneitä elinten toimintahäiriöitä, jotka johtuvat raudan ylikuormituksesta (kardiomyopatia, hypogonadismi, heikentynyt glukoosin sietokyky), kun potilaat ilmaantuvat (Camaschella ym., 2002). Sydämen vajaatoiminta on nuoruusiän hemokromatoosin erityispiirre. Elinten toimintahäiriöiden varhainen ilmaantuminen edellyttää aggressiivista lähestymistapaa raudanpoistoon ja ensimmäisen asteen sukulaisten perusseulontaa.
TfR2-assosioitunut perinnöllinen hemokromatoosi (tyyppi 3). Tyypin 3 perinnöllinen hemokromatoosi on toinen harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka voi myös aiheuttaa merkittävää raudan kertymistä varhaisessa iässä, mutta ei yleensä samassa määrin kuin nuoruusiän hemokromatoosi (Adams ja Barton, 2007). Se syntyy TfR2:n mutaatioiden seurauksena (Roetto ym., 2002), ja siihen liittyy alentuneita hepsidiinipitoisuuksia (Nemeth ym., 2005).
Aseruloplasminemia. Autosomaalisesti resessiivisesti periytyvässä aceruloplasminemiassa kuparin kuljetusproteiinin ceruloplasmiinin ferroksidaasiaktiivisuuden puutos johtaa raudan kertymiseen maksaan, haimaan ja aivoihin, ja pienempiä määriä ylimääräistä rautaa esiintyy pernassa, sydämessä, munuaisissa, kilpirauhasessa ja verkkokalvolla. Hepsidiinipitoisuuksien on raportoitu olevan aceruloplasminemiassa alentuneita (Kaneko ym., 2010). Potilailla esiintyy verkkokalvon ja tyvitumakkeiden etenevää neurodegeneraatiota ja keski-iässä diabetes mellitusta (Skidmore ym., 2007). Kudosten kuparipitoisuudet ovat kuitenkin tyypillisesti normaalit (Miyajima, 2003).