Buprenorfiini/samidorfaani

Farmakodynamiikka Muokkaa

κ-Opioidireseptorin antagonismi Muokkaa

1980-luvulta lähtien on tiedetty, että buprenorfiini sitoutuu suurella affiniteetilla ja antagonisoi KOR:ää.

KOR:n aktivaation kautta dynorfiinit, opioidipeptidit, jotka ovat KOR:n endogeenisiä ligandeja ja joita voidaan monessa suhteessa kuvaannollisesti ajatella morfiinin kaltaisten, euforisoivien ja stressiä estävien endorfiinien toiminnallisina inversioina, aiheuttavat sekä eläimillä että ihmisillä dysforiaa ja stressin kaltaisia reaktioita sekä ihmisillä psykoosin kaltaisia psykotomimeettisiä vaikutuksia, ja niiden ajatellaan olevan välttämättömiä stressin dysforisten näkökohtien välittämisessä. Lisäksi dynorfiinien uskotaan olevan ratkaisevasti mukana tuottamassa kroonisen stressin aiheuttamia muutoksia neuroplastisuudessa, jotka johtavat masennus- ja ahdistuneisuushäiriöiden kehittymiseen, lisääntyneeseen huumeidenhakukäyttäytymiseen ja hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-akselin (HPA-akselin) säätelyhäiriöihin. Tätä tukee se, että knockout-hiirillä, joilta puuttuvat KOR:ia ja/tai prodynorfiinia (dynorfiinien endogeeninen esiaste) koodaavat geenit, monet kroonisen stressille altistumisen tavanomaisista vaikutuksista puuttuvat kokonaan, kuten lisääntynyt liikkumattomuus pakotetussa uintikokeessa (laajalti käytetty masennuksen kaltaisen käyttäytymisen määritysmenetelmä) ja lisääntynyt kokaiinin ehdollistettu paikan mieltymyksen lisääntyminen (mittari, jolla mitataan kokaiinin palkitsevaa ominaisuutta ja riippuvuuteen liittyvää herkkyyttä). Näin ollen KOR-antagonistit osoittavat vahvaa tehoa masennuksen, ahdistuksen, anhedonian, huumeriippuvuuden ja muiden stressiin liittyvien käyttäytymis- ja fysiologisten poikkeavuuksien eläinmalleissa.

Hiiritutkimuksessa havaittiin, että MOR:n tai DOR:n tyrmäys tai NOP:n selektiivinen farmakologinen ablaatio ei vaikuttanut buprenorfiinin masennuslääkkeen kaltaisiin vaikutuksiin, kun taas KOR:n tyrmäys poisti lääkkeen masennuslääkkeen kaltaiset vaikutukset, mikä tukee käsitystä siitä, että buprenorfiinin masennuslääkkeen kaltaiset vaikutukset todellakin välittyvät KOR:n modulaatiosta lääkkeellä (eikä MOR:n, DOR:n tai NOP:n). Myöhemmässä tutkimuksessa kuitenkin havaittiin, että MOR:lla saattaa olla tärkeä rooli buprenorfiinin masennuslääkkeen kaltaisissa vaikutuksissa eläimillä.

Buprenorfiini ei ole KOR:n hiljainen antagonisti vaan pikemminkin heikko osittainen agonisti. In vitro se on osoittanut jonkin verran KOR:n aktivoitumista pitoisuuksissa ≥ 100 nM, ja Emax on 22 % 30 μM:n pitoisuudessa; maksimivasteen tasoa (EC50) ei havaittu 30 μM:n pitoisuuksiin asti. Samidorfaani osoittaa vastaavalla tavalla KOR:n aktivoitumista in vitro, mutta vielä suuremmassa määrin: EC50 on 3,3 nM ja Emax 36 %. Näin ollen ALKS-5461:llä voi olla sekä antagonistinen että agonistinen potentiaali KOR:ssa. Koska KOR:n antagonismi näyttää olevan vastuussa ALKS-5461:n masennuslääkkeellisistä vaikutuksista, tämä ominaisuus voisi teoriassa rajoittaa ALKS-5461:n tehokkuutta masennuksen hoidossa.