Comparative efficacy of placebos in short-term antidepressant trials for major depression: a secondary meta-analysis of placebo-controlled trials
Tässä Cipriani-tietokannan toissijaisessa eksploratiivisessa meta-analyysissä testasimme, olivatko uudempien masennuslääkkeiden lumelääkkeet tehokkaampia kuin vanhempien lääkkeiden amitriptyliinin ja tratsodonin lumelääkkeet. Näiden kahden lääkkeen on yhdessä klomipramiinin kanssa osoitettu olevan huonommin siedettyjä kuin uudemman sukupolven masennuslääkkeet. Useissa tutkimuksissa dokumentoitujen tutkijoiden sokkouttamatta jättämisten perusteella oletimme siksi, että näiden vanhempien lääkkeiden tutkimusten tulosten arvioijia sokkoutettiin useammin lääkkeiden merkittävien ja havaittavien sivuvaikutusten vuoksi. Tämän seurauksena oletimme, että sokkouttamattomat tulosten arvioijat aliarvioivat tietoisesti tai tiedostamattaan näiden vanhempien lääkkeiden vastetta lumelääkkeisiin. Päättelymme mukaisesti havaitsimme, että amitriptyliini- ja tratsodoniplacebot arvioitiin vähemmän tehokkaiksi kuin uudempien, paremmin siedettyjen masennuslääkkeiden, kuten SSRI-lääkkeiden (sitalopraami, esitalopraami, fluoksetiini, sertraliini), SNRI-lääkkeet (duloksetiini, desvenlafaksiini, venlafaksiini) ja erityisesti epätyypillinen noradrenerginen ja spesifinen serotonerginen masennuslääke (NaSSA) mirtatsapiini. Koska tutkimusmenetelmät, otosominaisuudet ja positiivisten tutkimusten määrä ovat muuttuneet huomattavasti ajan myötä, kontrolloimme myös tärkeitä muuttujia, kuten tutkimuskeskusta, annosteluohjelmaa, tutkimuksen pituutta, otoskokoa, tutkimusvuotta, julkaisutilannetta ja sponsorointia. Vaikka amitriptyliini-paikkalääkkeen huonommuus ei säilynyt merkitsevänä (95 %:n CrI-indeksit mukaan lukien nolla, huolimatta siitä, että se osoitti edelleen alhaisempaa vastetta) paitsi suhteessa mirtatsapiini-paikkalääkkeeseen, tratsodoni-paikkalääkkeen erot verrattuna uuden sukupolven paikkalääkkeisiin säilyivät merkitsevinä (95 %:n CrI-indeksit pois lukien nolla).
Havaintomme ovat yhteensopivia sen hypoteesin kanssa, että sokkoutuksen purkamisen vuoksi lopputuloksen arvioijat ovat saattaneet yliarvioida keskimääräisen lääke-placebo-eron vanhempien masennuslääkkeiden amitriptyliinin ja tratsodonin osalta. Myös muut tutkimukset tukevat näkemystä, jonka mukaan sokkouttamatta jättäminen voi johtaa masennuslääkkeiden liioiteltuihin vastearvioihin lumelääkkeeseen verrattuna. Esimerkiksi Khan ja kollegat havaitsivat, että keskimääräinen vaste masennushoitoihin oli korkeampi, kun tulosarvioijat eivät olleet sokkoutettuja. Moncrieffin ja kollegoiden meta-analyysissä todettiin, että TCA-lääkkeiden vaste oli heikko verrattuna aktiivisiin lumelääkkeisiin (d = 0,17). Vastaavasti Greenbergin ja kollegoiden meta-analyysissä todettiin, että kliinikon arvioima vaste TCA-lääkkeisiin oli pieni (d = 0,25) ”sokkoutetuissa” kolmihaaraisissa tutkimuksissa, jotka sisälsivät plasebokontrollin lisäksi aktiivisen kontrollin. Lisäksi näissä kolmihaaraisissa tutkimuksissa vaste TCA-lääkkeille oli lähellä nollaa (d = 0,06), kun sitä arvioitiin potilaiden omien ilmoitusten perusteella, mikä viittaa siihen, että tulosten arvioijat näkevät lääkkeen ja lumelääkkeen välisiä eroja, joita näin arvioidut potilaat eivät henkilökohtaisesti havaitse.
Nämä havainnot ovat tärkeitä tulkittaessa eri masennuslääkkeisiin kohdistuvaa vertailevaa hoitovastetta Ciprianin ja kollegoiden esittämällä tavalla . Täydennyksessään Cipriani ja kollegat ilmoittivat, että lumelääkkeen saamisen todennäköisyyden huomioon ottaminen lisäsi amitriptyliinin vastetta OR = 2,13:sta silmiinpistävään OR = 3,16:een (48 % lisäys). Vastaavasti tratsodonin osalta tämä johti OR = 1,51:stä OR = 1,97:ään (30 prosentin lisäys). Nämä havainnot osoittavat selvästi, että sekä amitriptyliinin että tratsodonin keskimääräinen hoitovaste kasvaa huomattavasti, kun niitä verrataan lumelääkkeeseen kaksihaaraisessa tutkimuksessa, mikä johtuu oletettavasti siitä, että lumelääkehaaran sisällyttäminen tutkimukseen tekee tulosten arvioijien havaittavaksi paljon helpommin sen, ketkä osallistujat saivat tutkimuslääkettä, kuin aktiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa.
Yhteensopivasti hypoteesimme kanssa, jonka mukaan tulosarvioijien sokkouttamatta jättäminen vanhemmilla lääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa vääristää keskimääräistä lääkkeen ja lumelääkkeen välistä eroa, plasebovasteen meta-analyysi on osoittanut, että keskimääräinen plasebovaste vuonna 2005 oli yli kaksi kertaa suurempi kuin plasebovaste vuonna 1980, kun sitä arvioivat tulosarvioijat. Potilaiden itsearvioinneissa ei kuitenkaan havaittu ajan myötä tapahtunutta muutosta, mikä jälleen vahvistaa edellä esitettyjä havaintojamme siitä, että lopputulosten arvioijat arvioivat lääkkeen ja lumelääkkeen välisiä eroja eri tavalla kuin mitä potilaat itse kokevat. On myös tärkeää korostaa, että vaikka plasebovaste on kasvanut huomattavasti 1980-luvulla, noin vuodesta 1991 lähtien keskimääräinen plasebovaste on pysynyt pitkälti vakiona noin 35-40 prosentissa, kun otetaan huomioon muutokset tutkimussuunnitelmissa.
Emme näe syytä olettaa, että SSRI-, SNRI- tai NaSSA-masennuslääkkeitä koskevissa tutkimuksissa ei tapahdu sokkouttamatta jättämistä, vaikkakin vääristymä on luultavasti vähäisempi, koska uudemmat lääkeaineet ovat TCA-lääkkeitä paremmin siedettyjä. Esimerkiksi mirtatsapiinilla, jolla on ainutlaatuinen kaksoistoimintatapa noradrenergisenä ja spesifisenä serotonergisenä masennuslääkkeenä , on rauhoittavia vaikutuksia, jotka johtuvat sen affiniteetista histamiinireseptoreihin alhaisissa plasmapitoisuuksissa . Tämä antihistamiinivaikutus kuitenkin kompensoituu suuremmilla annoksilla lisääntyneellä noradrenergisellä siirtymisellä, mikä vähentää sen rauhoittavaa vaikutusta . Mirtatsapiinin katsotaan lisäksi aiheuttavan vähemmän antikolinergisiä tai serotoniiniin liittyviä haittavaikutuksia, jotka usein liittyvät muihin masennuslääkkeisiin (kuten seksuaalinen toimintahäiriö, pahoinvointi jne.), jopa vähemmän kuin SSRI-lääkkeet, ja se saattaa itse asiassa parantaa tiettyjä haittavaikutuksia, kun sitä käytetään yhdessä muiden masennuslääkkeiden kanssa .
Uuden sukupolven masennuslääkkeet aiheuttavat kuitenkin myös haittavaikutuksia , minkä vuoksi haittatapahtumista johtuvat keskeyttämisprosentit ovat uuden sukupolven masennuslääkkeiden kohdalla korkeammat kuin lumelääkkeiden kohdalla (mutta tietysti edelleen alhaisemmat kuin vanhempien masennuslääkkeiden keskeyttämisprosentit) . Kokeneet lääkärit voivat siis edelleen arvata oikein, saako osallistuja lumelääkettä vai aktiivista hoitoa. Vastaavasti Hypericum Depression Trial -tutkimuksen uudelleenanalyysissä Chen ym. osoittivat, että kliinikot osasivat paremmin arvata oikein lumelääkkeen kuin sertraliinin tai hypericumin. Lisäksi haittavaikutuksia esiintyi enemmän niiden osallistujien kohdalla, joiden kohdalla lääkärit arvasivat aktiivisen hoidon (mikä viittaa sivuvaikutuksista johtuvaan sokeutumattomuuteen), ja aktiivisen hoidon parannukset lumelääkkeeseen verrattuna olivat suurempia, kun lääkärit arvasivat aktiivisen hoidon. Näin ollen viittaamme siihen, että sokkouttamatta jättäminen on ongelma myös uudemmilla masennuslääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa, vaikkakin se on luultavasti vähäisempää kuin huonommin siedetyillä vanhemmilla masennuslääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa.
Viimeiseksi on tärkeää huomata, että analyysimme ei voi täysin sulkea pois vaihtoehtoisia selityksiä. Sokkoutuksen purkamisen sijasta toinen syy voisi olla esimerkiksi tutkimuspöytäkirjojen muuttuminen ajan myötä. Yhtenä esimerkkinä mainittakoon, että masennuslääketutkimusten sisäänotto- ja poissulkukriteerit ovat ajan myötä tiukentuneet, mikä tarkoittaa, että tutkimuksiin osallistujat ovat yhä vähemmän edustavia . Vaikka tutkimusvuoden kontrollointi varmasti vähentää osittain tätä sekoittavaa vaikutusta, se ei voi poistaa sitä kokonaan. Hypoteesimme vahvistamiseksi tarvitaan ennakkoon rekisteröity prospektiivinen tutkimus. Kun otetaan huomioon, että haittavaikutukset, jotka ovat tuloksen arvioijan havaittavissa, vaikka potilas ei ilmoittaisi niistä (esim, suun kuivuminen, vapina, uneliaisuus, somnolenssi) ovat oletettavasti niitä, jotka aiheuttavat sokeutumattomuutta, olisi syytä tutkia, johtavatko nämä erityiset haittavaikutukset (suhteessa vähemmän havaittaviin haittavaikutuksiin, kuten seksuaalisiin toimintahäiriöihin ja ruokahaluttomuuteen) saadun hoidon oikeaan tunnistamiseen ja korreloivatko ne negatiivisesti lumelääkehaaran masennusluokitusten kanssa.
Tutkimuksemme pääasiallinen implikaatio on se, että sokeutumattomuutta olisi arvioitava ja siitä olisi raportoitava systemaattisesti masennuslääkkeitä koskevissa tutkimuksissa. Näin voitaisiin tilastollisesti kontrolloida sokkouttamatta jättämisen vaikutuksia, ja olisi myös mahdollista tehdä edellä kuvattu varmistava tutkimus. Jos hypoteesimme pitää paikkansa, se merkitsisi, että inertit lumelääkkeet ovat huono kontrolli, ja näin ollen aktiivisten lumelääkkeiden käyttöä olisi harkittava uudelleen. Toinen seuraus olisi, että NMA:han perustuvia teholuokituksia on tulkittava varovaisesti.
RAJOITUKSET
Tämän analyysin rajoituksena on se, että se ei perustunut kirjalliseen tutkimussuunnitelmaan, vaan seurasi vain Naudet’n ja kollegoiden havaintoja.
Toinen tähän aineistoon liittyvä rajoitus on se, että lumelääkkeitä voidaan tulkita vain niiden vertailun perusteella niiden vastaaviin masennuslääkkeisiin, joihin ne on sidottu verkostossa. Tässä keskityimme yhden vertailun lumelääkkeisiin, koska kahden vertailun lumelääkkeitä on vaikea tulkita, ja siksi ne esitetään vain täydennysosassa. Sen vuoksi on pidettävä mielessä, että 24 % tutkimuksista, jotka sisälsivät myös kaksoisvertailuja, jätettiin tämän tulkinnan ulkopuolelle.
Toinen rajoitus koskee tässä erityisessä lumelääkkeiden NMA:ssa tiivistettyä näyttöä sikäli, että kaikki lumelääkkeiden väliset vertailut perustuvat vain epäsuoraan näyttöön eivätkä suorien ja epäsuorien vertailujen sekoitukseen, kuten useimpien masennuslääkkeiden kohdalla; tosin sekoitetuissa hoitomuotojen välisissä hoidollisissa vertailuissa pääosa näytöstä perustuu usein myös epäsuoraan näyttöön . Johdonmukaisuushypoteesia, jossa oletetaan, että suorien ja epäsuorien vertailujen vaikutukset ovat samat, ei siis voida todentaa. Vaikka tätä hypoteesia on tässä plasebo-yhteydessä mahdotonta todentaa, ei voida olla varmoja vertailujen pätevyydestä, kun otetaan huomioon, että epäsuorat vertailut eivät välttämättä ole kestäviä ja alttiita vaikutusten värähtelylle .
Metodologinen rajoitus on tässä NMA:ssa esiintyvä moninkertaisuusongelma. Tavanomaiset NMA-mallit eivät yleensä ota huomioon moninkertaisia vertailuja arvioitaessa suhteellisia hoitovaikutuksia, mikä saattaa johtaa liioiteltuihin ja liian varmoihin lausuntoihin suhteellisista hoitovaikutuksista. Tämän vuoksi tässä analyysissä sovellettiin Bayesin approksimaatiota Efthimioun ja Whiten kuvaaman ongelman vähentämiseksi, jossa hoitovaikutukset mallinnetaan vaihdettaviksi ja siten estimaatit kutistetaan pois suurista arvoista.
Yleisempi rajoitus on riippuvuus samankaltaisuushypoteesista, jossa oletetaan, että kaikki tutkimukset ovat riittävän samankaltaisia, jotta ne voidaan yhdistää. Cipriani ym. pitivät tätä hypoteesia pätevänä, mutta silti jotkin mittaamattomat ominaispiirteet olisivat voineet vaikuttaa tuloksiimme, kuten avohoidossa olevien ja avohoidossa olevien potilaiden väliset erot tai jokin muu masennuksen vaikeusasteen korvike tutkimukseen tullessa.