Developing Antimicrobial Breakpoints

Luotu maailmanlaajuinen konsensus mikrobilääkkeiden taukopisteistä antibioottiresistenssin torjumiseksi tulevissa lääkkeissä.

Maailman terveysjärjestö toteaa, että olemme ”kilpajuoksussa aikaa vastaan uusien antibioottien kehittämiseksi”, sillä lääkekehityksessä on hyvin vähän antibiootteja. Tämä voi johtua siitä, että ideat ovat loppuneet tai että sijoitetun pääoman tuottoa pidetään huonona. Lisäksi se nopeus, jolla bakteerit kehittävät uusia resistenssejä, voi heikentää kenen tahansa innostusta. Tämä yhdistettynä resistenttien bakteerien maailmanlaajuiseen leviämiseen maiden välillä tarkoittaa, että meillä on nyt tilanne, joka vaatii hallituksilta välittömiä reaktioita.

Kolmen viime vuosikymmenen aikana ei ole löydetty yhtään uutta antibioottiluokkaa. Jo tunnettujen mikrobilääkeryhmien uusia jäseniä on kehitetty, ja osa niistä on yhdistetty beetalaktaamaasin estäjiin. Keskeistä meneillään olevissa maailmanlaajuisissa ponnisteluissa on resistenssin määritelmän standardointi kullekin merkitykselliselle mikrobilääkkeelle ja lajille.

Antimikrobilääkkeiden taitekohta

Eurooppalaiset mikrobiologit ja tartuntatautien asiantuntijat ovat viimeisten 15 vuoden aikana määritelleet yhteiset taitekohdat Euroopalle. Mikrobilääkkeiden taitekohta on sovittu aineen pitoisuus, jossa bakteereja voidaan ja jossa niitä ei voida hoitaa kyseisellä mikrobilääkkeellä. Se liittyy annokseen, joka tarvitaan herkkien bakteerien hoitoon. Lähtökohtaisesti taitekohta on ihmisen luoma tai pikemminkin päättämä pitoisuus, joka vastaa annosta, joka tarvitaan bakteerien kasvun estämiseksi merkityksellisissä infektioissa.

Tyypillinen taitekohta on S≤1 ja R>4 mg/l, mikä olisi tulkittava siten, että kaikki, joiden minimi-inhibitiopitoisuus (MIC) on pienempi tai yhtä suuri kuin 1, on luokiteltava ”herkiksi” (mahdollista hoitaa sovitulla vakioannoksella kyseistä ainetta) ja kaikki, joiden MIC on suurempi kuin 4, on luokiteltava ”resistentiksi” (ei mahdollista hoitaa edes suurimmalla mahdollisella annoksella). Kaikki siltä väliltä luokitellaan ”keskivaikeaksi” (hoidettavissa annosta suurentamalla). Kun uusia resistenssimekanismeja kehittyy, annostelujärjestelmiä kehitetään ja mukaan otetaan muitakin kuin alun perin arvioituja infektioita tai bakteereja. Näitä katkaisupisteitä on tarpeen tarkastella ja joskus tarkistaa.

Aivan viime aikoihin asti meillä ei ollut mitään laskentaa tästä. Vaikka yhä useammat maat ottavat käyttöön EUCASTin (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Euroopan mikrobilääkkeiden herkkyystestauskomitea) suositukset, monet maat käyttävät edelleen muita järjestelmiä – useimmiten Yhdysvaltain järjestelmää CLSI:n (Clinical Laboratory Standards Institute, kliinisten laboratoriostandardien instituutti) kautta. Käytännössä tämä tarkoittaa, että mikrobilääkkeillä voi olla eri maissa erilaiset taitekohdat, mikä tarkoittaa, että eristetty bakteeri voidaan luokitella herkäksi ja resistentiksi jollekin aineelle kahdessa maassa. Jos aiomme puuttua antibioottiresistenssiongelmaan, meidän on verrattava niitä toisiinsa maailmanlaajuisesti. Tämä on EUCASTin tehtävä.

EuCASTin historia

EuCASTin kaltaiset taitekohtakomiteat ovat 1970-luvulta lähtien määritelleet taitekohdat fenotyyppisille mikrobilääkeherkkyystesteille osana uusien lääkkeiden hyväksyntää koskevia sääntelyprosesseja. Euroopan lääkevirasto (EMA) ja EUCAST laativat vakiotoimintamenettelyn (SOP) mikrobilääkeherkkyystestien taitekohtien asettamisesta. SOP otettiin käyttöön osana uusien lääkkeiden keskitettyä arviointi- ja hyväksymismenettelyä Euroopan unionissa.

Vuonna 2008 vain 20-30 prosenttia Euroopan maista oli hyväksynyt EUCASTin ohjeet. Vuonna 2015 määrä on noussut 90 prosenttiin, ja useat Euroopan ulkopuoliset maat ovat seuranneet esimerkkiä. Näihin kuuluu niinkin kaukaisia kansakuntia kuin Australia, Uusi-Seelanti, Etelä-Afrikka ja Marokko. Ennen EUCASTia yhteisen järjestelmän käyttäminen olisi ollut erityisen hankalaa, koska käytössä oli seitsemän erilaista järjestelmää.

Tietoa EUCASTista:

• EUCAST käsittelee katkaisupisteitä ja fenotyyppisten in vitro mikrobilääkeaineherkkyystestien teknisiä näkökohtia, ja se toimii Euroopan lääkeviraston EMA:n katkaisupistekomiteana.
• EUCAST koostuu pääasiassa kliinisen mikrobiologian alalta tulevista tutkijoista, jotka kehittävät menetelmiä ja taitekohtia bakteerien ja sienten herkkyystestauksen alalla.
• EUCAST koostuu yleiskomiteasta, jossa on edustajia kaikista maista.
• EUCASTin ohjauskomitea, jossa on edustajia yleiskomiteasta ja alan asiantuntijoista, valmistelee kaikki päätökset ja kuulee yleiskomiteaa, EMA:ta, ECDC:tä ja koko maailmaa avoimessa kuulemisprosessissa.
• EUCASTin alakomiteat käsittelevät erityisaloja, kuten sieniä, anaerobisia bakteereja, erityisten resistenssimekanismien havaitsemista jne.
• Rahoittajina ovat ESCMID ja ECDC.

Developing Breakpoints

Prosessi, jolla breakpointit määritellään, perustuu kliinisen mikrobiologian ja tartuntatautien eri aloilta tulevien henkilöiden muodostaman komitean työhön. Sen jälkeen, kun on tutkittu ja keskusteltu parametreista – kuten mikrobilääkkeiden aktiivisuudesta, resistenssimekanismeista, farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta – kliiniset tulostiedot määrittelevät pitoisuuden, joka toimii katkaisupisteenä. Prosessin päätteeksi se julkaistaan alustavana raja-arvona EUCASTin verkkosivustolla ja avataan lausuntokierrokselle. Mielipiteitä kerätään ja niistä keskustellaan, ja lopulta julkaistaan lopulliset taitekohdat ja vastineet.

Yhteistyössä EMA:n kanssa EUCAST on määrittänyt katkaisupisteet noin kymmenelle uudelle aineelle, ja tällä hetkellä se käsittelee useita yhdisteitä, joiden käsittely on vielä kesken. Yrityksiä, jotka ovat kehittämässä uusia aineita, kannustetaan ottamaan yhteyttä EUCASTiin jo varhaisessa kehitysvaiheessa saadakseen neuvoja menettelystä. Voimme myös auttaa tasoittamaan tietä uuden taudinaiheuttajan herkkyystestaukseen tarvittavan AST-materiaalin kehittämiselle.

EUCASTin viimeaikaisesta menestyksestä huolimatta on edelleen maita, jotka eivät ole tehneet päätöstä. Monissa maissa laboratoriot tekevät yksittäisiä päätöksiä, eikä ole epätavallista, että maat päätyvät siihen valitettavaan tilanteeseen, että niillä on kaksi järjestelmää. Koska nämä kaksi järjestelmää eivät ole yksimielisiä varsinkaan vanhempien aineiden osalta, tämä haittaa sekä potilaiden hoitoa että meneillään olevia resistenssin seurantaohjelmia.

Yhdistyneessä kuningaskunnassa British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) suositteli hiljattain brittiläisille laboratorioille, että ne ottaisivat käyttöön EUCAST-ohjeet, ja ilmoitti laboratorioille, että BSAC:n suosittelemaa menetelmää ei enää päivitetä vuoden 2015 lopun jälkeen. Yhdysvalloissa on kaksi katkaisupistekokonaisuutta: FDA:n rekisteröintiprosessin yhteydessä päättämät katkaisupisteet ja CLSI:n suosittelemat katkaisupisteet. Asiaa mutkistaa entisestään se, että ryhmä yhdysvaltalaisia tutkijoita työskentelee nyt kiinteänä osana EUCASTia.

Kaikki ovat yhtä mieltä siitä, että kansainvälisestä yhtenäisyydestä olisi hyötyä kaikille. Jokapäiväisten herkkyystestien suorittaminen, pyrkimykset torjua mikrobilääkeresistenssiä ja resistenttien organismien leviämistä sekä uusien lääkeaineiden ja diagnostiikan kehittäminen hyötyisivät suuresti siitä, että fenotyyppisissä herkkyystesteissä käytettävät taitekohdat määriteltäisiin yhtenäisesti.

Bakteerit taistelevat antibiootteja vastaan maailmanlaajuisesti, maantieteellisistä rajoista riippumatta, ja meidän on omaksuttava sama lähestymistapa tutkimuksessamme.

Gunnar Kahlmeter on ESCMID:n viestintäpäällikkö ja entinen puheenjohtaja sekä EUCAST:n kliinisten tietojen koordinaattori ja entinen puheenjohtaja.

Seuraa meitä Twitterissä ja Facebookissa saadaksesi päivityksiä uusimmista lääke- ja biofarmaseuttisen valmistuksen ajankohtaisista uutisista!