Ennenaikaisuusanemia

Oletko varma, että potilaallasi on ennenaikaisuusanemia? Mitkä ovat tyypilliset löydökset tälle sairaudelle?

Anemia alle 32 raskausviikon ikäisellä ennenaikaisella lapsella

Anemian vaikeusasteeseen nähden sopivan matala retikulosyyttimäärä

Anemian vaikeusasteeseen nähden sopivan matala verenkierrossa oleva erytropoietiinipitoisuus anemian asteeseen

Tyypilliset fyysisen tutkimuksen löydökset

Palloranssi

Hemodynaamiset häiriöt (lähinnä takykardia)

Letargia

Huono kasvu

Hengityksen epäsäännöllisyys (esim.g., apnea)

Tyypilliset laboratoriolöydökset

Hematokriittiarvot:

Vastasyntyneiden normaali hematokriitti vaihtelee raskausajan mukaan, ja ennenaikaisilla vauvoilla on tyypillisesti alhaisemmat hematokriitit syntymähetkellä kuin termisillä lapsilla. Keskimääräinen hematokriitti 32 raskausviikolla syntyneellä lapsella on 50 %, kun taas alle 28 raskausviikolla syntyneillä lapsilla hematokriitti on keskimäärin 40 %. Vastaavat hemoglobiinipitoisuudet ovat ennenaikaisilla lapsilla keskimäärin 3,3 g/dl alhaisemmat kuin keskosilla. Syntymää seuraavien 3 kuukauden aikana kaikkien vastasyntyneiden hematokriitti ja hemoglobiini laskevat.

Terveillä keskosilla tämä lasku on fysiologista, ja he pysyvät oireettomina. Hedelmällisillä imeväisillä hematokriitin nadir-arvo on 10-12 viikon iässä, ja se laskee harvoin alle 30 %:iin ja hemoglobiinipitoisuus on 10-12 g/dl. Hematokriitti ja hemoglobiini nousevat 10-12 viikon jälkeen hitaasti ja saavuttavat aikuisten arvot 2 vuoden ikään mennessä.

Keskosilla hematokriitin ja hemoglobiinin lasku on nopeampaa ja syvempää. Hematokriitin nollataso on 4-6 viikon iässä, ja hematokriittiarvot 21 % ja 28 % ovat yleisiä lapsilla, joiden syntymäpaino on alle 1,0 kg ja alle 1,5 kg. Tämä anemiataso johtuu fysiologisten tekijöiden (erytropoietiinituotannon väheneminen) ja ei-fysiologisten tekijöiden, kuten laboratoriokokeita varten tapahtuvan iatrogeenisen verenhukan ja raudanpuutteen, yhdistelmästä.

Retikulosyyttien määrä:

Retikulosyyttien määrä on keino, jonka avulla voidaan arvioida potilaan luuytimen erytropoieettista aktiivisuutta, ja se ilmaistaan tyypillisesti prosentteina punasolujen kokonaismäärästä. Ennenaikaisilla lapsilla on syntyessään tyypillisesti korkeampi absoluuttinen retikulosyyttimäärä kuin termisillä lapsilla (400 000-555 000 vs. 200 000-400 000). Kun hematokriitti on alhainen, retikulosyyttiprosentti ei kuvaa tarkasti anemian asteen kannalta merkityksellistä retikulosyyttituotantoa, joten käytetään korjauskerrointa. Korjattu retikulosyyttimäärä, joka kuvastaa retikulosyyttien vastetta suhteessa hematokriittiin, on informatiivisin, ja se lasketaan seuraavalla kaavalla:

Korjattu retikulosyyttimäärä = potilaan retikulosyytti (%) x (potilaan hematokriitti/normaali hematokriitti (tyypillisesti käytetään 45:tä)

Millä muulla taudilla/olosuhteella on yhteisiä oireita?

Verenhukan aiheuttama sekundaarinen anemia

Prenataalinen: istukan irtoaminen, placenta previa, vasa previaan tai velamenttisen napanuoran asettamiseen liittyvä istukan verisuonten repeämä, napanuoran repeämä, fetomaternaalinen ja fetoplacentaalinen verenvuoto, kaksosten verensiirto

Perinataalinen:

Neonataalinen: kallonsisäinen verenvuoto, nekrotisoiva enterokoliitti, iatrogeeninen verenvuoto

hemolyyttisistä syistä johtuva sekundaarinen anemia

Immuunivälitteinen: ABO-, Rh- ja pienet veriryhmäinkompatibiliteetit, äidin autoimmuunihemolyyttinen sairaus, kuten lupus

Sepsis (bakteeri-, virus-, sieni-), disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, E-vitamiinin puute, raudanpuute

Hereditaariset punasoluhäiriöt

Metabolinen häiriö: Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos

Punasolukalvon häiriö: sferosytoosi, eliptosytoosi

Hemoglobinopatiat:

Punasolujen vähentyneestä tuotannosta johtuva sekundaarinen anemia

Infektioperäiset: vihurirokko, parvovirus, malaria

Lääkkeiden aiheuttamat: kloramfenikoli

Geneettiset: Timantti-Blackfan-anemia

Mikä aiheutti tämän taudin kehittymisen tähän aikaan?

Transitionaalinen fysiologia:

Fysiologisia muutoksia tapahtuu, kun sikiö siirtyy istukasta riippuvaisesta, suhteellisen hypoksisesta kohdunsisäisestä ympäristöstä keuhkoista riippuvaiseen, runsaasti happea sisältävään ympäristöön.

Erythropoietiini (Epo), endogeeninen glykoproteiini, on ensisijainen erytrosyyttituotannon säätelijä. Syntymän jälkeen Epo-tuotanto vähenee johtuen kohdun ulkopuolisesta happirikkaasta ympäristöstä ja siirtymisestä maksan Epo-tuotannosta munuaisten tuotantoon. Tämän siirtymävaiheen aikana, joka kestää 3-4 kuukautta synnytyksen jälkeen, elimistö ei ole yhtä herkkä kudosten hypoksialle Epo-tuotannon ärsykkeenä. Tämä Epo-tuotannon väheneminen merkitsee 20 %:n vähenemistä luuytimen erytroidien esisolujen määrässä.

Epo:n puhdistuma ja jakautumistilavuus on vastasyntyneillä myös suuri aikuisiin verrattuna, ja tämä todennäköisesti vaikuttaa osaltaan alhaisiin verenkierron pitoisuuksiin. Se, että erytrosyyttien esiasteet ovat varsin herkkiä Epo:lle ja endogeeninen Epo-tuotanto on vähäistä, on osa ennenaikaisen anemian Epo-hoidon perusteluja.

Postnataalinen fysiologia:

Endogeeninen: Ennenaikaisilla ja termisillä lapsilla punasolujen elossaoloaika on heikentynyt aikuisiin verrattuna (70 päivää verrattuna aikuisten 120 päivään). Tämän heikentyneen eloonjäämisen ajatellaan osaltaan aiheuttavan anemiaa. Punasolujen määrän on kasvettava vauvan kasvaessa. Arviolta 5 x 109 punasolua päivässä on tuotettava, jotta hematokriitti pysyy vakaana suhteessa kasvuun. Tähän ei sisälly verenkiertohäviöiden korvaaminen.

Eksogeeninen: Äärimmäisen ennenaikaisen lapsen laboratoriotutkimuksia varten tehdyt flebotomiahäviöt voivat olla jopa useita veritilavuuksia riippuen sairauden vaikeusasteesta ja verisuoniyhteyden helppoudesta. Suurin osa näistä menetyksistä tapahtuu kahden ensimmäisen elinviikon aikana, jolloin tapahtuu eniten verensiirtoja. Rautapuutos johtuu verenhukasta ja vähentyneestä synnytyksen jälkeisestä saannista. Suurin osa raudan siirtymisestä sikiöön tapahtuu kolmannella raskauskolmanneksella. Vaikka useimmat ennenaikaiset lapset eivät synny raudanpuutteisina, heille voi tulla raudanpuute, jos raudan saanti on ajan mittaan riittämätöntä (2-4 mg/kg/vrk). Rajoittavat verensiirto-ohjeet voivat vaikuttaa osaltaan ennenaikaisen lapsen raudanpuutteeseen.

Mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulisi pyytää diagnoosin varmistamiseksi? Miten tuloksia tulisi tulkita?

Täydellinen verenkuva osoittaa matalia hemoglobiini- ja hematokriittiarvoja. Retikulosyyttien määrä on alhainen. Jotta hematokriitti pysyisi vakaana kasvavalla ennenaikaisella lapsella, jolla on minimaaliset verenkiertohäviöt, korjatun retikulosyyttimäärän tulisi olla 3 % tai enemmän.

Verikokeessa tulisi näkyä normosyyttisiä, normokromisia punasoluja, joissa ei ole viitteitä hemolyysistä. Tästä on vähemmän hyötyä sen jälkeen, kun lapselle on tehty verensiirto.

Rautatasapaino tulisi arvioida. Kaksi yleisimmin käytettyä menetelmää ovat seerumin ferritiini ja sinkkiprotoporfyriinin ja hemin suhde (ZnPP/H). Molemmat arvot muuttuvat raskausajan kasvaessa, mikä heijastaa kolmannen raskauskolmanneksen aikana tapahtuvaa raudansiirron lisääntymistä.

Jos vauva syntyy ennenaikaisesti, normaali raudansiirto kolmannella raskauskolmanneksella keskeytyy. Jos rautakorvausta ei siis anneta, vauvasta tulee asteittain yhä raudanpuutteellisempi. Ferritiinipitoisuuksien 5. persentiili määräaikaisilla ja ennenaikaisilla lapsilla on 40 ja 35 g/ml. Ferritiinipitoisuudet 75 tai alle on yhdistetty epänormaaleihin neurologisiin reflekseihin tai ABR-oireisiin. Rautalisää on pidettävä, jos ferritiiniarvot ovat yli 500 ng/ml.

Raudanpuutteen yhteydessä sinkki sitoutuu protoporfyriinirenkaaseen Fe-raudan sijasta. Jos ZnPP/H-suhde nousee, kyseessä on raudanpuute. Imeväisillä, joiden raskausikä on 26 viikkoa + synnytyksen jälkeinen ikä (PMA) tai vähemmän, ZnPP/H-suhteen tulisi olla alle 155. Imeväisillä 27-29 viikkoa PMA, ZnPP/H:n tulisi olla alle 120; imeväisillä 30 viikkoa PMA, ZnPP/H:n tulisi olla <95. (Normaalit aikuisten arvot vaihtelevat välillä 30-80).

Coombsin testin tulisi olla negatiivinen.

Olisiko kuvantamistutkimuksista apua? Jos on, niin mitkä?

Ei ole olemassa kuvantamistutkimuksia, jotka ovat ennenaikaisen anemian diagnostisia, mutta kuvantamista voidaan käyttää muiden anemian syiden poissulkemiseen. Jos verenvuotoa epäillään, kallon ultraäänitutkimus tulisi tehdä kallonsisäisen verenvuodon etsimiseksi. Vatsan ultraäänitutkimuksella voidaan havaita vatsaontelon sisäinen veri, kuten maksan subkapsulaarinen hematooma tai lisämunuaisen verenvuoto.

Jos hemolyysiä epäillään kriittisesti sairaan lapsen yhteydessä, vatsan röntgenkuvaus on suoritettava todisteiden etsimiseksi NEC:stä.

Diagnoosin varmistaminen

Ensikiöisen lapsen anemia voidaan luokitella sen mukaan, onko kyseessä verenhukka, lisääntynyt kulutus (hemolyysi) vai vähentynyt tuotanto. Ennenaikaisuusanemia on vähentyneen/epätarkoituksenmukaisen tuotannon ongelma. Kun ennenaikaisen anemian diagnoosi on tehty, hoitovaihtoehtoja ovat rekombinantti-ihmisen Epo-hoito erytrosyyttituotannon stimuloimiseksi tai punasolusiirrot menetyksen korvaamiseksi.

Epo-hoitoja on tutkittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa yli 25 vuoden ajan, ja niihin on osallistunut yli 3000 imeväistä. Epoannokset, annosteluväli ja hoidon kesto ovat näissä tutkimuksissa vaihdelleet suuresti. Varhaisissa tutkimuksissa käytettiin kilogrammakohtaisia annoksia, jotka olivat paremmin verrattavissa aikuisilla käytettyihin annoksiin. Näistä tutkimuksista ei saatu juurikaan hyötyä, koska vastasyntyneiden Epo:n jakautumistilavuus ja puhdistumisnopeus ovat kaksi-neljä kertaa suuremmat kuin aikuisilla. Annokset 200 U/kg/vrk (infuusiona) tai 400 U/kg ihon alle kolme kertaa viikossa yhdessä 6-8 mg/kg suun kautta otettavan lisäraudan kanssa päivässä tai 1 mg/kg rautasakkaroosia infuusiona ovat yleensä tehokkaita erytropoieesin lisäämisessä.

Epo:n käyttöä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla on tutkittu enintään 2 viikon pituisina jaksoina tai pidempinä ajanjaksoina, kuten 2 päivän iästä 35 viikon postmenstruaaliseen ikään asti. Se on ollut melko turvallista, eikä sillä ole ollut aikuisilla havaittuja komplikaatioita. Varhaisessa vaiheessa oltiin huolissaan siitä, että varhainen Epo-hoito saattaisi lisätä ennenaikaisen retinopatian riskiä, mutta tämä ei ole osoittautunut aiheelliseksi.

Tulokset osoittavat, että Epo lisää selvästi ja lopullisesti erytropoieesia ja vähentää verensiirtojen määrää ja lukumäärää, joille lapsi altistuu. Epo-hoitoa saavien imeväisten hematokriitti on myös yleensä noin 5 prosenttiyksikköä korkeampi kuin verensiirtoja saaneiden imeväisten hematokriitti. Tästä huolimatta tämän toimenpiteen arvo on kyseenalaistettu, koska riippuen siitä, kuinka paljon lapselle tehdään flebotomiaa ja käytetäänkö aliquotoitua verta, Epo ei välttämättä poista kaikkia verensiirtoja eikä välttämättä vähennä luovuttajilta saatujen verensiirtojen määrää.

Kaksi laajaa prospektiivista, satunnaistettua ja kontrolloitua tutkimusta, joissa on tutkittu rajoittavia ja liberaaleja verensiirto-ohjeita ennenaikaisesti syntyneiden imeväisikäisten kohdalla, on julkaistu. Kliinisissä tuloksissa ei ilmennyt eroja verensiirtokäytäntöjen perusteella.

Bell ym. julkaisemassa 100 imeväistä käsittävässä yhden keskuksen tutkimuksessa, joka koski 100:aa imeväistä, esitettiin post hoc -arvioinnissa, että kammionsisäinen verenvuoto (IVH) ja periventrikulaarinen leukomalasia (PVL) lisääntyivät rajoittavien transfuusiokäytäntöjen yhteydessä, mutta pään ultraäänitutkimusta ei tehty ennen osallistumista, joten on epäselvää, oliko havainto seurausta transfuusiokäytännöistä. Tässä populaatiossa tehdyssä seurantatutkimuksessa havaittiin suurempia aivotilavuuksia niillä lapsilla, jotka satunnaistettiin tutkimuksen restriktiiviseen haaraan.

PINT-tutkimuksessa (Kirpalani ym.), joka oli monikeskustutkimus ja johon osallistui 451 imeväisikäistä, ei havaittu eroja IVH:n tai PVL:n suhteen. Kummassakaan tutkimuksessa ei dokumentoitu eroja muissa sairauden vaikeusasteen mittareissa, mukaan lukien keuhkopulmonaalinen dysplasia (BPD) ja hoitojakson pituus.

Vastasyntyneillä ei ole tehty tutkimuksia, joissa verrattaisiin verensiirtoja ja verensiirtojen puuttumista. Aikuisilla tällaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että verensiirtoja saaneissa ryhmissä on lisääntynyt monijärjestelmäelinten vajaatoiminnan, infektioiden, immuunisuppression ja kuoleman riski. Vastasyntyneiden verensiirtokäytäntöjä koskevissa retrospektiivisissä tutkimuksissa on saatu viitteitä BPD:n, diureettien käytön, NEC:n ja kuoleman lisääntymisestä lapsilla, joille on annettu verensiirtoja runsaammin.

Jos pystyt vahvistamaan, että potilaalla on ennenaikaisen synnytyksen anemia, mitä hoitoa on aloitettava?

Mitä hoitoa on aloitettava?

Varhaishedelmöityshäiriöanemia ilmaantuu vähitellen, eikä sen pitäisi vaatia hätätilannetta. Tämä on ristiriidassa akuutista verenvuodosta, intensiivisestä verenhukasta tai kriittisesti sairaan lapsen hemolyysistä johtuvan anemian kanssa, jolloin kiireelliset verensiirrot saattavat olla aiheellisia. Hoidon tulisi olla seuraava:

Ennaltaehkäisevä hoito: Harjoittele viivästettyä napanuoran puristusta tai napanuoran poistoa.

Käytä napanuoraverta ensimmäiseen laboratoriokokeeseen.

Limita iatrogeeninen verenhukka.

Lisää rajoittavat verensiirtokäytännöt (ks. jäljempänä).

Epoa (400 U/kg/annos ihon alle 3 kertaa viikossa tai 200 U/kg/annos päivittäin laskimoon) voidaan käyttää erytropoieesin stimuloimiseksi; darbepoietiini alfa 10 µg/kg kerran viikossa ihon alle on vaihtoehtoinen erytropoieettinen aine, jota voidaan käyttää.

Valvotaan ja ylläpidetään riittävää rautatasapainoa. Jos käytetään rekombinantti-Epoa tai darbepoetiini alfaa, on annettava terapeuttista oraalista rautalisää (6-8 mg/kg/vrk). Jos potilas ei voi ottaa suun kautta annettavia lisäravinteita, 1 mg/kg/vrk rautadekstraania tai rautasakkaroosia voidaan antaa suonensisäisesti. Rautatasapainon arvioimiseksi voidaan käyttää joko ZnPP/H:ta tai seerumin ferritiiniä. Tämä olisi tehtävä 2-4 viikon välein.

Ensikiöisten vastasyntyneiden verensiirtoindikaatiot vaihtelevat kehitysvaiheen ja sairauden vakavuuden mukaan. Alla on esimerkki rajoittavista verensiirto-ohjeista, joissa otetaan huomioon molemmat tekijät (kirjoittajien suosittelema).

Transfusoidaan 15-20 ml/kg PRBC:tä 3-4 tunnin aikana (tarvittava määrä riippuu transfusoidun veren hematokriitistä), jos hematokriitti on alle 35 % ensimmäisellä elinviikolla ja imeväisikäinen on epästabiili (epästabiilius määritellään lisääntyneeksi riskiksi huonolle hapen saannille, esim, pitkittyneet hapen kyllästymiskohtaukset tai hoitoa vaativa hypotensio ); jos hematokriitti on alle 28 % ensimmäisellä elinviikolla tai lapsi on epävakaa; jos hematokriitti on alle 20 % ja lapsi on yli viikon ikäinen ja vakaa.

Jos otetaan käyttöön rajoittavat verensiirto-ohjeet, vauvat saavat vähemmän rautaa siirrettyjen punasolujen muodossa ja saattavat tarvita lisälisää raudan riittävyyden ylläpitämiseksi.

Liberaalimpia verensiirto-ohjeita kuvaa Strauss:

Transfusoi PRBC:tä 3-4 tunnin aikana hematokriitin ylläpitämiseksi (kursivoidut sanat on määriteltävä paikallisesti)

Yli 40 %, jos kyseessä on vaikea kardiopulmonaalinen sairaus

Yli 30 %, jos kyseessä on keskivaikea kardiopulmonaalinen sairaus (esim, nenän kautta tapahtuva jatkuva keuhkovaltimopaineistus tai lisähappi)

Korkeampi kuin 30 % suurissa leikkauksissa

Korkeampi kuin 20-25 % imeväisillä, joilla on vakaa anemia, erityisesti jos selittämättömiä hengityshäiriöitä, takykardiaa tai heikkoa kasvua

Vauvojen on saatava sädehoitoa saavia, sytomegalovirus-negatiivisia tai leukosyyttipoistettuja, S-luokiteltuja, typisoituja ja seulottuja, S-luokiteltuja punasoluja.

Lääkärin on oltava tietoinen verensiirtoon käyttämästään säilöntäaineesta: sitraatti-fosfaatti-adeniini-säilöntäaineessa (CPDA) säilytetyn veren hematokriitti on noin 70 % (35 päivän säilytysaika sallittu), kun taas AS-1-, AS-3- tai AS-5-liuoksessa (42 päivän säilytysaika sallittu) säilytetyn veren hematokriitti on 55-60 %.

Pitkäkestoisempiin hoitomuotoihin kuuluvat päivittäinen ylläpitorauta, E-vitamiini, B12-vitamiini ja folaatti

Mitkä ovat kuhunkin hoitovaihtoehtoon liittyvät haittavaikutukset?

Verensiirron haittavaikutuksia ovat muun muassa infektiot, jotka johtuvat kontaminoituneista verituotteista, nesteen ylikuormittuminen, elektrolyytti- ja kalsiumhäiriöt, immuunivälitteiset haittavaikutukset (esim, akuutti hemolyyttinen reaktio, kuumeinen ei-hemolyyttinen verensiirtoreaktio, graft-versus-host-tauti, verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio, immunosuppressio), allergiset reaktiot ja verensiirron sisältämät muut myrkylliset aineet, kuten lyijy, elohopea ja pehmittimet.

Viime aikoina on esitetty huoli verensiirtoon liittyvästä NEC:stä, mutta tätä yhteyttä ei ole osoitettu. Rautaylikuormitusta voi esiintyä, jos annetaan useita verensiirtoja, joiden verimäärät ovat huomattavasti suuremmat kuin verenhukka flebotomiassa. Näin voi tapahtua hemolyysin tai disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation yhteydessä. Se on harvinaista verensiirroissa ennenaikaisille vauvoille. Yksi millilitra CPD-varastoitua verta sisältää noin 0,5 mg rautaa, joten 20 ml/kg verensiirto sisältää 10 mg/kg rautaa, joka vapautuu 30 päivän puoliintumisajan kuluessa.

Rekombinantti-ihmisen Epo:n ja rautahoidon haittavaikutukset näyttävät olevan vähäisiä ennenaikaisilla lapsilla. Aikuisilla on dokumentoitu monia haittavaikutuksia, kuten suuri laskimotromboosi, aivohalvaus, polysytemia, hypertensio, kouristukset, immuunivälitteinen anemia ja odottamaton kuolema. Mitään näistä ei ole havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tutkituilla yli 3000 vastasyntyneellä.

Yksi varhaisen Epo:n annon (<8 päivää) mahdollinen haittavaikutus, joka on ominainen vain ennenaikaisille vauvoille, voi olla ennenaikaisen retinopatian (ROP) lisääntynyt riski, vaikka vuoden 2014 Cochrane-katsauksessa tämä vaikutus ei ollut merkittävä. Lisäturvallisuustiedot sveitsiläisestä tutkimuksesta, jossa käytettiin suurta annosta varhaista Epo:ta, eivät myöskään osoittaneet haittavaikutusten, kuten ROP:n, lisääntymistä.

Raudan lisäravinteen haittavaikutuksiin kuuluvat syöttöintoleranssi ja raudan ylikuormittuminen, jos rautatasapainoa ei seurata ja useita verensiirtoja tehdään samanaikaisesti. Raudan ylikuormitus voi lisätä hapettimien välittämien kudosvaurioiden riskiä.

E-vitamiinilisän haittavaikutukset eivät ole yleisiä. Suuret annokset on yhdistetty NEC:n lisääntyneeseen esiintyvyyteen, minkä uskotaan johtuvan valmisteen hyperosmolaarisuudesta. Myös sepsiksen lisääntynyttä esiintyvyyttä on raportoitu, ja sen ajatellaan johtuvan farmakologisesta seerumin E-vitamiiniin liittyvästä hapesta riippuvaisen solunsisäisen tappamisen vähenemisestä, mikä lisää infektioalttiutta ennenaikaisilla lapsilla.

Mitä kerrot perheelle ennusteesta?

Ennenaikaisuusanemia on ohimenevä, fysiologinen prosessi, joka on normaali ennenaikaisilla lapsilla. Anemiaa pahentavat ennenaikaisuusongelmat, jotka vaativat verenottoa laboratorioseurantaa varten. Tämän vuoksi ennenaikaiset lapset ovat yksi eniten verensiirtoja käyttävistä potilasryhmistä. Onneksi verenkierto Yhdysvalloissa ja Euroopassa on erittäin turvallista. Epo on kohtuullinen hoitovaihtoehto, jonka avulla voidaan välttää verensiirtoja.

Kun ennenaikaiset vastasyntyneet kypsyvät, ennenaikaisuusanemia korjaantuu. Seurantahematokriitti saattaa olla tarpeen kotiutumisen jälkeen, mutta riittävällä rautalisällä anemian ei pitäisi jatkua.

Mitä kerrot perheelle käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen riskeistä/hyödyistä?

Riskit, jotka liittyvät punasolusiirtoon vastasyntyneen anemian hoidossa, ovat vähäiset veripankkikäytäntöjen kehittymisen ansiosta. Verensiirtojen riskeihin, joista olisi keskusteltava, kuuluvat mahdolliset immuunivälitteiset haittavaikutukset (esim. akuutti hemolyyttinen reaktio, kuumeinen ei-hemolyyttinen verensiirtoreaktio), allergiset reaktiot ja infektiokomplikaatiot.

Hoito erytropoieettisesti stimuloivilla aineilla (Epo tai darbepoetiini), joilla on vähemmän mahdollisia haittavaikutuksia kuin verensiirroilla, vähentää verensiirtojen määrää ja lukumäärää, mutta ei välttämättä poista verialtistusta kokonaan. Epo-hoitojen huono puoli on, että ihonalaisia pistoksia tarvitaan kolme kertaa viikossa. Darbepoetiini alfa, joka annostellaan kerran viikossa, on erinomainen vaihtoehto.

Mikä aiheuttaa tämän sairauden ja kuinka yleistä se on?

Keski-ikäisyyden anemian kehittymisen taustalla on ennenaikaisuus edellä kuvatuista syistä. Koska syntymä ei nopeuta siirtymistä munuaisten Epo-tuotantoon, mitä äärimmäisempi ennenaikaisuus on, sitä pidempi on Epo-tuotannon viive ja sitä vaikeampi on todennäköisesti ennenaikaisuuden anemia. Samanaikaiset sairaudet pahentavat anemiaa.

On saatu uutta näyttöä siitä, että se, missä määrin pikkulapset reagoivat Epo:hon, saattaa olla geneettisesti välitettävissä. Näin ollen saattaa olla olemassa ryhmä vauvoja, jotka reagoivat Epo:hon voimakkaammin kuin toiset. Tämän alan tutkimus on meneillään.

Millaisia komplikaatioita taudista tai sen hoidosta on odotettavissa?

Komplikaatioita ennenaikaisesta anemiasta:

Heikko kasvu, apnea, sydän- ja verenkiertoelimistön epävakaus, jos vaikea

Komplikaatiot ennenaikaisen anemian hoidosta:

Punasolusiirrot:

Akuutit komplikaatiot:

Verensiirron mahdolliset haittavaikutukset, joita ovat mm. kontaminoituneista verituotteista johtuvat infektiot, nesteen ylikuormitus, elektrolyytti- ja kalsiumhäiriöt, immuunivälitteiset haittavaikutukset (esim.g., akuutti hemolyyttinen reaktio, kuumeinen ei-hemolyyttinen verensiirtoreaktio, graft-versus-host-tauti, verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio, immunosuppressio), allergiset reaktiot ja verensiirron aiheuttamat muut myrkylliset aineet, kuten lyijy, elohopea ja pehmittimet.

Pitkän aikavälin komplikaatiot:

Punasolusiirtoihin on liittynyt lisääntynyt bronkopulmonaalisen dysplasian, NEC:n ja diureettien käytön riski. Keuhkopulmonaaliseen dysplasiaan ja NEC:hen liittyy molempiin lisääntynyt riski huonoon neurologiseen kehitykseen (kehitysvammaisuus, aivohalvaus, kuurous, sokeus). Diureettien käyttöön liittyy myös haittavaikutuksia, kuten kuuroutta, kalsiumin tuhlausta ja osteopeniaa.

Punasolujen verensiirrot voivat vaikuttaa haitallisesti ennenaikaisten vauvojen pitkäaikaistuloksiin, mikä näkyy aivojen pienentyneenä tilavuutena magneettikuvaustutkimuksissa 12 vuoden iässä vastasyntyneillä, jotka ovat saaneet verensiirtoja liberaalien verensiirto-ohjeiden mukaisesti.

Hoito erytropoietiinia stimuloivilla aineilla (ESA-lääkkeillä):

Akuutit komplikaatiot:

Aikuisilla polysytemia, ihottuma, kouristuskohtaukset, hypertensio ja aivohalvaus ovat tunnettuja komplikaatioita. Mitään näistä haittavaikutuksista ei ole raportoitu Epo-hoidetuilla vastasyntyneillä.

Pitkäkestoiset komplikaatiot:

Aikuisilla on todettu pitkäaikaishoidon yhteydessä lyhentynyt aika kuolemaan, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja kasvainten eteneminen. Mitään näistä haittavaikutuksista ei ole raportoitu Epo-hoidetuilla vastasyntyneillä. Lisäksi vastasyntyneiden Epo-hoitoa koskevissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole raportoitu ryhmäeroja vastasyntyneiden sairauksien, kuten kammionsisäisen verenvuodon, ROP:n, NEC:n, kroonisen keuhkosairauden tai myöhään alkaneen sepsiksen, esiintyvyydessä.

Vaikkakaan sitä ei ole todistettu ihmiskokeissa, eläinkokeista ja alustavista ihmisillä saaduista tiedoista on saatu viitteitä siitä, että ESA-hoito on hermoja suojaavaa suurina annoksina. Tutkimukset tämän testaamiseksi ihmisillä ovat käynnissä.

Miten ennenaikaisen synnytyksen anemiaa voidaan ehkäistä?

Toimenpiteet, jotka vähentävät verenvuototappioita, ovat tärkeitä. Näihin voi kuulua napanuoraverinäytteenotto välittömiä synnytyksen jälkeisiä laboratoriokokeita varten (esim, tyyppi ja ristiintapaaminen), mikronäytteenotto, laboratoriotestien erittely ja harkittu käyttö, hoitopaikan laboratoriotestauslaitteiden käyttö sekä keskusvaltimo- ja laskimokatetrien nopea poistaminen, mikä mahdollistaa helpon pääsyn vereen.

Parenteraalisella raudalla on pieni vaikutus erytropoieesia tehostavaan vaikutukseen rekombinantti-ihmisen Epo:lla hoidetuilla ennenaikaisilla lapsilla, mutta ei ole näyttöä siitä, että rautahoidosta olisi hyötyä, jos raudanpuutetta ei ole.

Riittämätön proteiinien saanti voi osaltaan edistää ennenaikaisen anemiaa. Hemoglobiinin normaali synnytyksen jälkeinen lasku voi parantua 1-1,5 g/dl ennenaikaisilla hyvin pienipainoisilla vauvoilla, jotka saavat päivittäin proteiinia 3,5-3,6 g/kg, verrattuna vauvoihin, jotka saavat päivittäin proteiinia 1,8-1,9 g/kg. Kun endogeeninen Epo-tuotanto on riittävää, raudan, folaatin, E-vitamiinin ja B12-vitamiinin on oltava riittäviä erytropoieesin tukemiseksi

Mitä näyttöä on?

Varhainen Epo vähentää riskiä, että imeväiset tarvitsevat yhden tai useamman RBC-siirron 0.75-0,86); 16 tutkimusta, 1825 imeväistä].

Näytön taso: satunnaistetut tai kvasisatunnaistetut kontrolloidut tutkimukset EPO-hoidon varhaisesta (<8 päivän iässä) aloittamisesta verrattuna lumelääkkeeseen tai puuttuvaan interventioon ennenaikaisilla ja/tai pienipainoisilla vastasyntyneillä. Viite: Ohlsson A, Aher SM. 2014. Varhainen erytropoietiini punasolusiirtojen ehkäisemiseksi ennenaikaisilla ja/tai pienipainoisilla vastasyntyneillä. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD004863.

E-vitamiinilisä lisää hemoglobiinipitoisuutta merkitsevästi pienellä määrällä (painotettu keskimääräinen ero 0,46; CI 0,24-0,69).

Näytön taso: satunnaistetut kliiniset tutkimukset. Viite: Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. E-vitamiinilisä keskosvauvojen sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisemiseksi. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD003665.

Neonataaliset verensiirto-ohjeet ennenaikaisten vauvojen anemian varalta perustuvat asiantuntijalausuntoihin.

Todisteisiin perustuvia optimaalisia verensiirtoa edeltäviä hemoglobiini-/hematokriittipitoisuuksia ei ole vielä määritetty ennenaikaisilla vauvoilla.

Punasolujen verensiirroista saatava hyöty hengitystieoireiden paranemiselle ei ole kovinkaan hyvin näytönvarassa.

Punasolusiirtojen vaikutus painonnousun paranemiseen vakaassa tilassa olevilla keskosilla ei saa riittävästi tukea näytöstä.

Ei ole riittävästi näyttöä sen määrittämiseksi, onko anemian hemodynaamisella vasteella kliinistä merkitystä.

Suositellut viitteet ennenaikaisesta anemiasta

Aher, SM, Ohlsson, A. ”Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004868

Bell, EF, Strauss, RG, Widness, JA. ”Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants”. Pediatrics. vol. 115. 2005. s. 1685-91.

Brion, LP, Bell, EF, Raghuveer, TS. ”E-vitamiinilisäys ennenaikaisten imeväisten sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisemiseksi”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2003. pp. CD003665

Fauchere, JC, Koller, BM, Tschopp, A. ”Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants”. J Pediatr. vol. 167. 2015. pp. 52-7.

Garcia, MG, Hutson, AD, Christensen, RD. ”Rekombinantti-erytropoietiinin vaikutus ”myöhäisiin” verensiirtoihin vastasyntyneiden teho-osastolla: meta-analyysi”. J Perinatol. vol. 22. 2002. s. 108-11.

Haiden, N, Schwindt, J, Cardona, F. ”Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate, and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight infants”. Pediatrics. vol. 118. 2006. s. 2004-13.

Kirpalani, H, Whyte, RK, Andersen, C. ”The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trail of restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weigh infants”. J Pediatr. vol. 149. 2006. pp. 301-7.

Neelakantan, S, Widness, JA, Schmidt, RL. ”Erytropoietin pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis suggests higher doses in treating neonatal anemia”. Pediatr Int. vol. 51. 2009. s. 25-32.

Nopoulos, PC, Conrad, AL, Bell, EF. ”2011 Long-term outcome of brain structure in premature infants: effects of liberal vs restricted red blood cell transfusions”. Arch Pediatr Adolesc Med. vol. 165. 2011. pp. 443-50.

Ohls, RK, Christensen, RD, Kamath-Rayne, BD, Rosenberg, A, Wiedmeier, SE. ”Satunnaistettu, maskeerattu, lumekontrolloitu tutkimus darbepoetiini alfasta ennenaikaisilla lapsilla”. Pediatrics. vol. 132. 2013. pp. e119-27.

Ohls, RK, Ehrenkranz, RA, Wright, LL. ”Varhaisen erytropoietiinihoidon vaikutukset alle 1250 grammaa syntymäpainoa painavien ennenaikaisten imeväisten verensiirtotarpeeseen: monikeskuksinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus”. Pediatrics. vol. 108. 2001. s. 934-42.

Ohls, RK, Kamath-Rayne, BD, Christensen, RD. ”Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo”. Pediatrics. vol. 133. 2014. pp. 1023-30.

Ohlsson, A, Aher, SM. ”Varhainen erytropoietiini punasolusiirtojen ehkäisemiseksi ennenaikaisilla ja/tai pienipainoisilla vastasyntyneillä”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004863

Valieva, OA, Strandjord, TP, Mayock, DE. ”Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study”. J Pediatr. vol. 155. 2009. pp. 331-37.

Widness, JA, Madan, A, Grindeanu, LA. ”Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry monitor”. Pediatrics. vol. 15. 2005. s. 1299-306.

Jatkuvat kiistat etiologiasta, diagnoosista ja hoidosta

Optimaaliset veren hemoglobiini- ja hematokriittipitoisuudet ennenaikaisilla vauvoilla ovat edelleen määrittelemättä.

Perheellisten vauvojen verensiirtojen riski-hyötysuhde vaatii määrittelyä. Käyttämällä nykyisiä ohjeita (joko rajoittavia tai liberaaleja) muiden kuin kiireellisten verensiirtojen osalta ei ole selkeää näyttöä hyödystä kasvun, apnean, lyhyen tai pitkän aikavälin hengitystieparametrien tai sairaalassaoloajan pituuden kannalta. Myöskään verensiirtojen pitkäaikaisvaikutuksista hermoston kehitykseen ei ole riittävästi tietoa.

Optimaalista epo-valmistetta, annosta, annosteluväliä ja hoidon kestoa ei ole määritelty.

Viivästetty napanuoran puristaminen synnytyksen yhteydessä voi ehkäistä ennenaikaisuuteen liittyvää anemiaa. Tarvitaan sekä lyhyen että pitkän aikavälin tulosarviointeja.

Synnytyksen yhteydessä kerätyn autologisen veren transfuusio on tutkittava.