Fage-Antibiootti-synergiaa ohjaa antibakteerisen vaikutusmekanismin ja stoikiometrian ainutlaatuinen yhdistelmä
Abstract
Antibioottiresistenssin jatkuva lisääntyminen aiheuttaa lääketieteellisen kriisin. Bakteriofageja (faageja) on ylistetty yhtenä mahdollisena hoitovaihtoehtona antibioottien tehon lisäämiseksi. Kuitenkin vain kourallinen tutkimuksia on käsitellyt faagin ja antibioottien välistä synergististä suhdetta. Tässä raportoidaan faagien ja antibioottien vuorovaikutuksen kattava analyysi, jossa arvioidaan synergismiä, additivismia ja antagonismia kaikkien antibioottiluokkien osalta kliinisesti saavutettavissa olevilla stoikiometrioilla. Yhdistimme optisesti perustuvan reaaliaikaisen mikrotiterilevylukeman ja matriisimaisen lämpökartan hoitopotensseista faagien ja antibioottien synergian (PAS) mittaamiseksi, prosessia, jota kutsumme synografiaksi. Faagi-antibioottisynografia suoritettiin pandemialle lääkkeille vastustuskykyistä E. coli -klooniryhmää (ExPEC) vastaan siten, että antibioottitasot peittivät pienimmän inhibiittorikonsentraation (MIC) seitsemällä virustitterin luokalla. Tuloksemme viittaavat siihen, että faagit vaikuttavat tietyissä olosuhteissa adjuvoivasti alentamalla lääkeresistenttien kantojen MIC-arvoa. Lisäksi synergistiset ja antagonistiset vuorovaikutukset ovat hyvin riippuvaisia siitä, millaisella mekanismilla bakteeri estetään fageen paritetun antibioottiluokan avulla, ja kun havaitaan synergismiä, se hillitsee resistenttien solujen syntymistä. Infektioympäristöä simuloivat isäntäolosuhteet, kuten seerumi ja virtsa, tukahduttavat PAS:n bakteerien kasvusta riippuvaisella tavalla. Faagipurkauksen koko näyttää olevan merkittävä synergismiin vaikuttava tekijä. Kokonaisuutena nämä tiedot viittaavat siihen, että lyyttiset faagit voivat elvyttää tehottoman antibiootin aiemmin vastustuskykyisille bakteereille ja samalla synergisoida antibioottien kanssa luokkariippuvaisella tavalla, prosesseja, joita isäntäympäristöissä havaitut alhaisemmat bakteerien kasvunopeudet voivat vaimentaa.
Significance Statement Bakteriofagihoito (faagiterapia) on lupaava lähestymistapa monilääkkeille vastustuskykyisten bakteereiden yleistymisen torjumiseksi. Tällä hetkellä suositeltavin kliininen menetelmä on faagin yhdistäminen antibioottiin, minkä uskotaan parantavan tehoa. Faagin ja antibioottien välisestä antagonismista on kuitenkin raportoitu, faagin ja antibiootin valintaa ei useinkaan määritetä empiirisesti, ja isäntätekijöiden vaikutusta tehokkuuteen ei tunneta. Tässä tutkimuksessa tutkitaan faagien ja antibioottien vuorovaikutusta eri vaikutusmekanismeilla toimivien antibioottien välillä. Tuloksemme viittaavat siihen, että faagi voi alentaa antibiootille jo resistenttien bakteerikantojen toimivaa MIC-arvoa, riippuu antibioottiluokasta ja parin stoikiometriasta ja siihen vaikuttaa dramaattisesti isännän mikroympäristö.