Frontiers in Endocrinology

Introduction

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin ja vakavin diabeteksen aiheuttama komplikaatio, joka johtaa huomattavaan kuolemantapaukseen ja työkyvyttömyyteen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus . Potilailla, joilla on T2DM, on kaksi- tai kolminkertainen riski sairastua sydän- ja verisuonitautiin verrattuna potilaisiin, joilla ei ole T2DM:ää (3, 4). Verrattuna perinteisiin tekijöihin, kuten verenpaineeseen, lipideihin ja painoindeksiin , metabolomiikan lähestymistavoilla havaitut endogeeniset pienimolekyyliset yhdisteet heijastavat todennäköisemmin solujen ravitsemuksen, lääkkeiden, ympäristön epäpuhtauksien ja muiden ulkoisten tekijöiden yhteisvaikutuksiin liittyvää solujen tilaa (7). Asyylikarnitiinimetaboliitit ovat ryhmä esteriaineita, jotka muodostuvat vapaan karnitiinin ja rasvahappojen tuottaman asyyli-koentsyymi A:n (asyyli-CoA) yhdistelmästä (8). Kohorttitutkimuksessa havaittiin, että tiettyjen asyylikarnitiinien pitoisuudet plasmassa olivat korkeammat T2DM-potilailla kuin muilla kuin T2DM-potilailla (9). Lisäksi fruktoosia saaneiden hiirten sydänkudoksessa asyklikarnitiinien ja mitokondriaalisen 4-hydroksinonenaalin pitoisuudet olivat korkeammat kuin kontrolliryhmässä (10). Koska 4-hydroksinonenaalia syntyy lipidiperoksidaatiossa, lisääntynyt 4-hydroksinonenaali voi viitata korkeaan oksidatiiviseen stressiin (11). Kuitenkin vain muutamissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu asyylikarnitiinien ja CVD:n välisiä yhteyksiä T2DM:ssä. Itse asiassa on edelleen epäselvää, onko asyylikarnitiinien ja CVD:n välillä assosiaatioita T2DM:ssä.

Sen vuoksi teimme sairaalapohjaisen poikkileikkaustutkimuksen arvioidaksemme asyylikarnitiinimetaboliittien ja CVD:n välistä yhteyttä kiinalaisilla potilailla, joilla on T2DM.

Aineisto ja menetelmät

Tutkimusmenetelmä ja väestö

Tässä tutkimuksessa käytettiin poikkileikkaustutkimusasetelmaa asyklikarnitiinien ja CVD:n välisen yhteyden selvittämiseksi T2DM:ssä. Haimme Liaoning Medical University First Affiliated Hospitalin (LMUFAH), Jinzhou, Kiina, tärkeimmästä sähköisestä tietokannasta 2 554 sairaalapotilaan sähköiset sairauskertomukset, joista oli saatavilla aineenvaihduntatietoja ja jotka otettiin sairaalaan toukokuusta 2015 elokuuhun 2016 (12).

Sisäänottokriteerit asetettiin seuraavasti: (1) ikä ≥ 18 vuotta; (2) diagnosoitu T2DM; ja (3) asyylikarnitiinin metaboliitit olivat saatavilla: Asetyylikarnitiini (C2), propionyylikarnitiini (C3), butyyliryylikarnitiini (C4), hydroksyylibutyryylikarnitiini (C4-OH), sukkinyylikarnitiini (C4DC), isovaleryylikarnitiini (C5), 3-hydroksi-isovaleryylikarnitiini (C5-OH), glutaryylikarnitiini (C5DC), tiglyylkarnitiini (C5:1), heksanoyylikarnitiini (C6), oktanoyylikarnitiini (C8), dekanoyylikarnitiini (C10), lauroyylikarnitiini (C12), myristoyylikarnitiini (C14), 3-hydroksyyli-tetradekanoyylikarnitiini (C14-OH), tetradekanoyyli-diasyyli-karnitiini (C14DC), tetradeksenoyylikarnitiini (C14:1), palmitoyylikarnitiini (C16), 3-hydroksipalmitoyylikarnitiini (C16-OH), 3-hydroksipalmitoleyylikarnitiini (C16:1-OH), oktadekanyylikarnitiini (C18), arakidikarnitiini (C20), beenikarnitiini (C22), tetrakosanoyylikarnitiini (C24), heksakosanoyylikarnitiini (C26). Poissulkukriteerit olivat: (1) diagnosoitu tyypin 1 diabetes; (2) raskaus. Analyysiin otettiin mukaan yhteensä 741 T2DM-potilasta, jotka täyttivät sisäänottokriteerit ja joilla ei ollut poissulkukriteerejä.

Tutkimuksen eettinen hyväksyntä saatiin LMUFAH:n kliinisen tutkimuksen eettiseltä toimikunnalta, ja LMUFAH:n kliinisen tutkimuksen eettinen toimikunta luopui tietoon perustuvasta suostumuksesta poikkileikkaustutkimuksen retrospektiivisyyden vuoksi.

Tiedonkeruu ja kliininen määrittely

Demografiset ja kliiniset tiedot haettiin sairaalan sähköisestä päätietokannasta, mukaan lukien ikä, sukupuoli, diabeteksen kesto, diabeteskomplikaatiot, lääkkeiden käyttö (diabeteslääkkeet, verenpainelääkkeet ja lipidejä alentavat lääkkeet), BMI, systolinen verenpaine (SBP), diastolinen verenpaine (DBP), glykoitunut hemoglobiini (HbA1c), triglyseridit (TG), matalan tiheyden lipoproteiinikolesteroli (LDL-C) ja korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli (HDL-C).

CVD määriteltiin aiemmaksi sepelvaltimotaudiksi (CAD), sydämen vajaatoiminnaksi (HF) tai aivohalvaukseksi. BMI laskettiin kehon painona kilogrammoina jaettuna kehon pituuden neliöllä metreinä, ilmaistuna kg/m2. Ylipaino määriteltiin BMI:ksi ≥ 24,0 kg/m2 mutta <28,0 kg/m2, ja lihavuus määriteltiin BMI:ksi ≥ 28,0 kg/m2 Kiinan diabetesyhdistyksen suosituksen mukaisesti kiinalaisille (13). SBP ja DBP mitattiin kalibroidulla elohopeasfygmomanometrillä sen jälkeen, kun potilaat olivat levänneet 5-10 minuuttia. T2DM-potilailta otettiin yön yli paastoveri (vähintään 8 tunnin paasto). HbA1c:n, TG:n, HDL-C:n ja LDL-C:n mittaukset tehtiin LMUFAH:n biokemiallisessa laboratoriossa. Asyyliryhmäketjun hiiliatomien lukumäärän mukaan asyylikarnitiinit luokiteltiin kolmeen ryhmään: lyhytketjuiset asyylikarnitiinit, mukaan lukien C2, C3, C4, C4-OH, C5, C5-OH, C5DC, C5:1 ja C6; keskipitkäketjuiset asyylikarnitiinit, mukaan lukien C8, C10, C12, C14, C14-OH, C14DC ja C14:1; pitkäketjuiset asyylikarnitiinit, mukaan lukien C16, C16-OH, C16:1-OH, C18, C20, C22, C24 ja C26 (14).

Acylcarnitine Quantification

Metabolomiikan määritysmenetelmä oli kuvattu aiemmissa tutkimuksissa (15). Lyhyesti sanottuna metabolomiikan määritykseen käytettiin kuivia veripistosnäytteitä, jotka oli kerätty sormenpistolla 8 tunnin paaston jälkeen. Kuivien veripilkkujen metaboliat mitattiin massaspektrometriatekniikalla (MS). MS-metabolomianalyysi tehtiin AB Sciex 4000 QTrap -järjestelmällä (AB Sciex, Framingham, MA, USA). Elektrospray-ionisaatiolähteenä oli ionilähde. Ionisuihkun jännite oli 4,5 kV. Analyyttien skannaukseen käytettiin positiivista tilaa. Liikkuva faasi, joka sisälsi testattavan komponentin, oli 80-prosenttinen asetonitriilivesiliuos. Absoluuttista kvantifiointia varten käytettiin Cambridge Isotope Laboratoriesin (Tewksbury, MA, USA) akyylikarnitiinin isotooppimerkittyjä sisäisiä standardeja.

Statistinen analyysi

Statistinen analyysi suoritettiin käyttämällä tilastollista analyysijärjestelmää Statistical Analysis System Release 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). P < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Kahden ryhmän välisiä kategorisia tietoja verrattiin tarvittaessa Khiin neliö -testillä tai Fisherin tarkalla testillä ja ilmaistiin määränä ja prosentteina. P-P-diagrammia tai Q-Q-diagrammia käytettiin normaalisuustesteihin, kun analyysimuuttuja oli jatkuva muuttuja. Jatkuvat muuttujat, jotka vastasivat normaalijakaumaa, esitettiin keskiarvona ± keskihajonta (SD) ja niitä verrattiin Studentin t-testillä tai mediaanina ja interkvartiilivälialueena (IQR) muussa tapauksessa ja niitä verrattiin Wilcoxonin merkityn järjestysluvun testillä (Wilcoxon Signed Rank Test).

Moninkertaisten vertailujen käsittelemiseksi käytettiin faktorianalyysia, jolla korreloivien asyylikarnitiinien suuri määrä vähennettiin pienempään määrään korreloimattomia tekijöitä. Kaiser-Meyer-Olkinin (KMO) ja Bartlettin sfäärisyystestejä käytettiin faktorianalyysin soveltuvuuden arviointiin (16). KMO-kerrointa < 0,5 ei pidetä hyväksyttävänä, kun taas arvoja noin 0,8 pidettiin ansiokkaina. Pääkomponenttianalyysia käytettiin faktorien poimimiseen ja vastaavien faktorien latausmatriisin saamiseksi. Varimax-rotaatiolla pyöritettiin alkuperäistä faktorilatausmatriisia, jotta saatiin ratkaisu, joka on tiiviimpi ja helpompi tulkita kuin alkuperäinen faktoriextraktio (17). Yksittäisiä asyylikarniineja, joilla oli suurin lataus faktorille, käytettiin faktorin merkityksellisinä komponentteina. Scree plot on faktorianalyysin faktorien ominaisarvojen viivapiirros (18). Scree plotin vaaka-akseli on faktoreiden lukumäärä ja pystyakseli on faktoreiden ominaisarvo. Acylkarnitiinitekijöiden lukumäärä määritettiin omien arvojen, kommunaliteettien ja scree plotin perusteella: omien arvo > 1, kommunaliteetit ≥ 50 %, scree plotin jyrkällä rinteellä sijaitsevien tekijöiden lukumäärä.

Monimuuttujaista binääristä logistista regressiota käytettiin estimoimaan uutettujen acylkarnitiinitekijöiden kertoimien suhdelukuja (odds ratios, OR) ja niiden 95 %:n luotettavuusvälejä (confidence intervals, CI) sydän- ja verisuonitauteihin sairastumiselle (CVD:lle, CVD: CVD in T2DM). Demografisten ja kliinisten muuttujien sekoittavien vaikutusten kontrolloimiseksi käytettiin strukturoitua säätöjärjestelmää. Tarkemmin sanottuna malli 1 oli yksimuuttujainen malli; malli 2 oli oikaistu kaikkien muiden asyylikarnitiinitekijöiden osalta; malli 3 oikaistiin edelleen iän, sukupuolen, BMI:n, diabeteksen keston, HbA1c:n, SBP:n, DBP:n, TG:n, LDL-C:n ja HDL-C:n osalta; ja malli 4 oikaistiin edelleen lääkkeiden käytön, mukaan lukien diabeteksen vastaiset lääkkeet, diabeteslääkkeet ja lipidien alentamiseen tarkoitetut lääkkeet mallissa 3 oikaistujen muuttujien ohella.

Tulokset

Tutkimushenkilöiden kuvaus

Tutkimuspotilaiden keski-ikä oli 57,9 (SD: 14,1) vuotta, ja diabeteksen keston mediaani oli 5 (IQR: 0-10) vuotta. Heistä 391 (52,8 %) oli miehiä ja 288:lla (38,9 %) oli sydän- ja verisuonitauti (87:llä pelkkä KHK, 109:llä pelkkä aivohalvaus, 6:lla pelkkä HF, 51:llä sekä KHK:ta että aivohalvausta, 53:lla sekä KHK:ta että HF:ää, 18:lla sekä aivohalvausta että HF:ää ja 18:lla kaikkia) (taulukko 1, tietolomake 1).

Vertailtuna ryhmään, jossa ei ollut CVD:tä, T2DM-potilaat, joilla oli CVD, olivat todennäköisemmin iäkkäämpiä ja heillä oli pidempi diabeteksen kesto, korkeampi SBP, alhaisempi HbA1c-arvo ja he käyttivät harvemmin insuliinia. Näillä potilailla oli yleensä alhaisempi LDL-C-arvo, he käyttivät harvemmin diabeteslääkkeitä ja useammin lipidejä alentavia lääkkeitä ja verenpainelääkkeitä. Sukupuolen, BMI:n, DBP:n, HDL-C:n ja TG:n suhteen ei ollut merkittäviä eroja näiden kahden ryhmän välillä. C2:n, C4:n, C6:n, C8:n, C10:n, C12:n, C14:n, C14-OH:n ja C14:1:n pitoisuudet olivat korkeammat, kun taas C5-OH:n ja C24:n pitoisuudet olivat alhaisemmat potilailla, joilla oli sydän- ja verisuonitauti, kuin potilailla, joilla sitä ei ollut. Muut asyklikarnitiinit olivat samanlaisia molemmissa ryhmissä (taulukko 2).

Asyklikarnitiinien ekstraktit faktorit

Faktorianalyysin tulokset olivat hyväksyttäviä, mihin viittaavat korkea KMO-kerroin 0,898 ja erittäin merkitsevä Bartlettin sfäärisyystestin P-arvo <0,0001. Faktoreiden 1-5 ominaisarvot olivat yli 1, ja ne sijaitsivat scree-diagrammin jyrkällä rinteellä (kuva 1). Näin ollen poimimme viisi faktoria, ja asyylikarnitiinien lataukset viidelle faktorille varimax-rotaation jälkeen oli lueteltu taulukossa 3. Faktoriin 1 kuuluivat C2, C4, C4-OH, C5DC, C6, C8 ja C14DC; faktoriin 2 kuuluivat C10, C12, C14, C14-OH, C14:1 ja C16-OH; faktoriin 3 kuuluivat C16, C16:1-OH, C18, C20 ja C3; faktoriin 4 kuuluivat C22, C24 ja C26; faktoriin 5 kuuluivat C4DC, C5, C5, C5-OH ja C5:1. Nämä viisi faktoria selittivät 65,9 % kokonaisvarianssista.

Orjattujen faktoreiden ja sydän- ja verisuonitautiriskin väliset yhteydet T2DM:ssä

Faktorit 1, 2 ja 4 olivat kaikki positiivisesti yhteydessä sydän- ja verisuonitautiriskiin T2DM:ssä yksimuuttuja-analyysissä. Kun muut tekijät oli korjattu, nämä positiiviset yhteydet olivat edelleen merkitseviä (malli 2). Kuitenkin vain tekijä 1 (OR: 1,42, 95 % CI: 1,03-1,95) ja tekijä 2 (OR: 1,24, 95 % CI: 1,03-1,49) olivat edelleen positiivisesti yhteydessä CVD-riskiin iän, sukupuolen, BMI:n, diabeteksen keston, HbA1c:n, SBP:n, DBP:n, TG:n, LDL-C:n ja HDL-C:n tarkemman säätelyn jälkeen. Lääkkeiden käytön lopullisen oikaisun jälkeen tekijän 1 (OR: 1,45, 95 %:n CI: 1,03-2,03) ja tekijän 2 (OR: 1,23, 95 %:n CI: 1,02-1,50) vaikutuksen suuruus säilyi suurelta osin ennallaan (taulukko 4).

Sensitiivisyysanalyysi

Keskimääräisen imputoinnin ja HbA1c:n puuttuvien arvojen moninkertaisen imputoinnin jälkeen (n = 200) tekijöiden 1 ja 2 vaikutuskoot sydän- ja verisuonitautiriskiin T2DM:ssä säilyivät vakaina ja merkitsevinä uni- ja monimuuttuja-analyyseissä (taulukko S1).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että jotkin rasvakarvoihin liittyvät acylkarnitiineja, esim, C2, C4, C4-OH, C5DC, C6, C8 ja C14DC tekijässä 1 ja C10, C12, C14:1, C14, C14-OH ja C16-OH tekijässä 2, olivat yhteydessä sydän- ja verisuonitautien riskiin T2DM:ssä, ja yhteydet olivat riippumattomia muista asyklikarnitiinitekijöistä ja perinteisistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä. Nämä faktorissa 1 ja 2 uutetut asyylikarnitiinimetaboliitit olivat pääasiassa lyhyt- ja keskipitkäketjuisia asyylikarniineja.

Pitkäketjuisten rasvahappojen hapettumisen energiansaantitie ihmisessä on seuraava. Soluissa pitkäketjuinen rasvahappo (FA) yhdistyy koentsyymi A:n (COA) kanssa muodostaen pitkäketjuista asyyli-koentsyymi A:ta (asyyli-COA) (19). Karnitiini yhdistyy pitkäketjuisen asyyli-COA:n asyyliryhmään muodostaen pitkäketjuista asyylikarnitiinia karnitiinipalmitoyltransferaasi 1:n avulla, joka sijaitsee ulommassa mitokondriokalvossa (20). Asyylikarnitiini kuljetetaan mitokondrioihin karnitiiniasyylikarnitiinitranslokaasin (CATC) kautta (21). Pitkäketjuinen asyylikarnitiini hajotetaan pitkäketjuiseksi asyyli-CoA:ksi ja karnitiiniksi karnitiinipalmitoyltransferaasi 2:n toimesta sisemmässä mitokondriokalvossa (22). Pitkäketjuinen asyyli-COA dehydrogenoituu hyvin pitkäketjuisen asyyli-COA-dehydrogenaasin vaikutuksesta enoyyli-COA:ksi (23). Enoyyli-COA tuottaa 3-hydroksiasyyli-CoA:ta hydratoimalla enoyyli-CoA-hydraasin säätelyn alaisena (23). Pitkäketjuinen 3-hydroksiasyyli-CoA-dehydrogenaasi dehydrogenoi 3-hydroksiasyyli-CoA:n muodostaen 3-ketoasyyli-CoA:ta (24). Pitkäketjuinen letoasyyli-CoA-tiolaasi tiolysoi 3-ketoasyyli-CoA:n tuottaen asetyyli-CoA:ta ja kahden hiiliketjun lyhentynyttä asyyli-CoA:ta (25). Lyhennetty COA palaa takaisin tähän aineenvaihduntakiertoon, kunnes se siirtyy lyhytketjuisten rasvahappojen hapettumisreitille. Pitkäketjuisiin rasvahappoihin verrattuna keskipitkäketjuiset ja lyhytketjuiset rasvahapot voivat päästä mitokondrioihin suoraan ilman CACT:n apua. Samoin kuin pitkäketjuiset rasvahapot, keskipitkäketjuiset ja lyhytketjuiset rasvahapot tuottavat lyhennettyä COA:ta ja asetyyli-CoA:ta joidenkin samankaltaisten entsyymien yhdistetyn katalyysin vaikutuksesta. Lyhennetty-COA palaa takaisin lyhytketjuisten rasvahappojen kiertoon, kunnes se muunnetaan asetyyli-CoA:ksi. Lopuksi rasvahapon hapettumisessa syntyvä asetyyli-CoA tuottaa energiaa osallistumalla trikarboksyylihappokiertoon (kuva 2A).

Monissa tutkimuksissa raportoitiin glukoosin hapettumisnopeuden vähenemistä, FA:n hapettumisnopeuden lisääntymistä ja sydänlihaksen hapenkulutusta ob/ob- ja db/db-hiirillä (26, 27). Amerikkalainen tutkimusryhmä teki samanlaisen johtopäätöksen mittaamalla toistuvasti edellä mainittuja hiiriä eri viikon iässä (28). Ryhmä epäili edelleen PCR-kokeen avulla, että FA:n ottoon ja hapettumiseen osallistuvien geenien ilmentyminen oli epätasapainossa, mikä johti siihen, että FA:n pääsy kardiomyosyytteihin ylitti mitokondrioiden hapetuskapasiteetin. Lisäksi joissakin muissa tutkimuksissa havaittiin, että Zucker-rottien kardiomyosyyttien hapettuminen ei lisääntynyt merkittävästi verrattuna lisääntyneeseen pitkäketjuiseen FA:han kardiomyosyyteissä (29, 30). Eräässä tutkimuksessa määritettiin ihmisen FA-tasot ja todettiin, että vaikka FA:n hapettumisnopeus kasvoi, rasvahappojen hapettumisen määrän prosenttiosuus oli pienempi lisääntyneen saannin vuoksi (31). Lisäksi asyyli-CoA voi kerääntyä sytoplasmaan, jos FA:n ylikuormitus aiheutuu (32). Johdonmukaisesti metabolomiikka-analyysissä havaittiin, että verrattuna muihin kuin T2DM-potilaisiin, pitkäketjuisten rasvahappojen hapettuminen T2DM-potilailla oli epätäydellistä, mikä johti C6-, C8-, C10-, C12- ja C14-rasvahappojen merkitsevästi kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa (33). Jotkut tutkijat osoittivat, että kehon rasvaprosentti korreloi positiivisesti seerumin C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C8:1- ja C16:1-tasojen kanssa (34). Oli todennäköistä, että korkeampi kehon rasvapitoisuus korreloi rasvahappojen epätäydellisen beeta-hapettumisen kanssa, mikä johti pääasiassa lyhyiden tai keskipitkäketjuisten asyylikarnitiinien suurempiin määriin. He havaitsivat myös, että seerumin C2-, C6-, C8-, C10-, C12-, C14-, C14:1- ja C14-OH-pitoisuudet olivat suurentuneet prediabeettisessa tilassa (34).

Epäilemme siis, että T2DM-potilaiden hieman kohonnut rasvahappojen hapettumisnopeus ei pysty riittävästi hapettamaan pitkäketjuisia vapaita FA:ita, jotka ovat kertyneet kardiomyosyytteihin. Kertyneet vapaat FA:t aiheuttavat kardiotoksisuutta. Toisaalta keskipitkäketjuisten ja lyhytketjuisten rasvahappojen hapettumisreitti voi estyä pitkäketjuisten rasvahappojen lisääntyneen hapettumisnopeuden vuoksi. Tämän eston vuoksi keskipitkäketjuinen ja lyhytketjuinen koentsyymi A ei muutu riittävästi asetyyli-CoA:ksi. Lopuksi kumulatiivinen asyyli-CoA:ta sitova karnitiini johtaa keski- ja lyhytketjuisten asyylikarnitiinien lisääntymiseen (kuva 2B).

Tutkimuksessamme havaittiin useita rajoituksia. Ensinnäkin tutkimuksemme oli poikkileikkaustutkimus, eikä siinä voitu todeta syy-yhteyksiä asyylikarnitiinien ja CVD:n välillä T2DM:ssä. Toiseksi koehenkilömme olivat sairaalahoidossa olevia potilaita. Heidän T2DM:nsä oli vaikeampi kuin potilailla, joilla oli T2DM yleisesti. Näin ollen havaintojamme ei voida ekstrapoloida T2DM-potilaiden yleiseen väestöön. Kolmanneksi tutkimuksessamme ei kerätty ruokavaliotekijöitä, ja ruokailutottumukset voivat olla yksi tärkeimmistä sekoittavista tekijöistä analyysissämme (35). Olimme kuitenkin säätäneet huolellisesti muiden asyylikarnitiinimetaboliittien sekä demografisten ja kliinisten tekijöiden, kuten iän, BMI:n, verenpaineen, HbA1c:n ja lipidiprofiilin, mahdollisesti sekoittavat vaikutukset. Ruokavalion ”tuloksina” näiden asyylikarnitiinimetaboliittien ja kliinisten tekijöiden mukauttaminen on saattanut osittain poistaa ruokailutottumusten sekoittavat vaikutukset. Myönsimme kuitenkin, että näiden sekoittavien tekijöiden huolellisesta mukauttamisesta huolimatta emme voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, että oikaistuja sekoittavia vaikutuksia oli olemassa. Siksi tuloksiamme on tulkittava varovaisesti. Neljänneksi emme määritelleet insuliiniresistenssin ja asyyli-CoA:n tasoja. Lopuksi, 200 HbA1c-tapausta puuttui koehenkilöiltämme. Nämä yhteydet pysyivät kuitenkin vakaina keskimääräisen imputoinnin ja moninkertaisten imputointien jälkeen, mikä viittaa siihen, että merkittävä harha on epätodennäköinen.

Tutkimuksellamme oli tärkeitä vaikutuksia kansanterveyteen. CVD on T2DM:n yleinen ja vakava komplikaatio, joka liittyy merkittävästi ennenaikaiseen kuolemaan T2DM:ssä. Vaikka hyperglykemian, verenpainetaudin ja epänormaalien lipidien intensiivisellä hoidolla pystytään vähentämään sydän- ja verisuonitautien riskiä T2DM:ssä, jäljelle jäävä sydän- ja verisuonitautien riski on edelleen huomattavan suuri (36). On tärkeää ymmärtää paremmin sydän- ja verisuonitautien mekanismeja T2DM:ssä. Tutkimuksemme tarjoaa uutta tietoa T2DM:n aineenvaihduntahäiriöistä CVD:hen johtavista reiteistä.

Johtopäätöksenä tutkimuksessamme havaittiin, että joidenkin tekijöissä 1 ja 2 uutettujen asyylikarnitiinimetaboliittien, eli C2, C4, C6, C8, C10, C12, C14, C14OH ja C14:1, kohonneet plasmapitoisuudet liittyivät CVD:n riskiin kiinalaisilla sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on T2DM. Poikkileikkaustutkimuksen luonteen vuoksi tarvitaan prospektiivisia kohorttitutkimuksia havaintojemme toistamiseksi tulevaisuudessa.

Tietojen saatavuusilmoitus

Tässä tutkimuksessa tuotetut tietokokonaisuudet löytyvät Metabolights-verkkopalvelusta yksilöllisellä tunnisteella MTBLS1427, johon pääsee käsiksi http://www.ebi.ac.uk/metabolights/MTBLS1427 kautta.

Eettinen lausunto

Tutkimukset, joihin osallistui ihmisiä, tarkistettiin ja hyväksyttiin Liaoning Medical University First Affiliated Hospitalin kliinisen tutkimuksen eettisessä komiteassa. Kirjallista tietoista suostumusta osallistumiseen ei tarvittu tässä tutkimuksessa kansallisen lainsäädännön ja laitoksen vaatimusten mukaisesti.

Tekijöiden panos

Z-ZF, SZ ja XY suunnittelivat tutkimuksen. SZ ja X-FF analysoivat tiedot ja kirjoittivat luonnoksen. H-HL ja MG keräsivät tiedot. JL, Y-FC ja X-YS antoivat kriittisiä kommentteja ja osallistuivat tämän käsikirjoituksen kirjoittamiseen. SZ, TH, J-XC, JZ ja DS osallistuivat käsikirjoituksen tarkistamiseen.

Rahoitus

Tätä työtä tukivat kansallisen keskeisen tutkimus- ja kehitysohjelman hanke (2019YFA0802300), Liaoningin maakunnan luonnontieteellinen säätiö (20170540364), Liaoningin maakunnan opetusministeriön yleinen tieteellinen tutkimushanke (L2015326), Liaoningin maakunnan keskeinen tutkimus- ja kehitysohjelma (2019JH8/10300036), kolmastoista viisivuotissuunnitelma ja TMU:n lahjakkuushanke (11601501/2016KJ0313), kolorektaalisyövän yksilöllinen diagnosointi ja hoito (LNCCC-B05-2015), Tianjinin tiede- ja teknologiakomitean säätiö (15JCYBJC54700), Kiinan postdoktorinen tiedesäätiö (2016M590210), Tianjinin terveystoimiston tiedesäätiön avainhanke (16KG154) ja Tianjinin hanke Tuhannen nuoren lahjakkuuden hankkeesta.

Interintäristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Tekijät kiittävät kaikkia lääkäreitä, sairaanhoitajia ja tutkimushenkilökuntaa LMUFAH:ssa Jinzhoussa heidän osallistumisestaan tähän tutkimukseen.

Lisäaineisto

Tämän artikkelin liiteaineisto löytyy verkosta osoitteesta: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.00212/full#supplementary-material

9. Sun L, Liang L, Gao X, Zhang H, Yao P, Hu Y, et al. Tyypin 2 diabeteksen kehittymisen varhainen ennustaminen plasman asyylikarnitiinien avulla: väestöpohjainen tutkimus. Diabetes Care. (2016) 39:1563-70. doi: 10.2337/dc16-0232

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

.