Frontiers in Microbiology

Introduction

Monilääkeresistenttien (Multi-drug resistant, MDR) bakteerien jatkuva leviäminen on vakava uhka maailmanlaajuiselle terveydelle. Julkisten ja yksityisten laitosten teettämät mikrobiologiset ja epidemiologiset tutkimukset piirtävät pelottavan kuvan β-laktamiresistenssin kehittymisestä sekä yhteisössä että sairaaloissa. Gramnegatiivisten bakteerien tärkein antibioottiresistenssimekanismi on β-laktamaasien tuotanto. β-laktamaasit ovat entsyymejä, jotka inaktivoivat β-laktamiantibiootteja hydrolysoimalla β-laktaamirenkaan amidisidoksen. β-laktamaasit ovat bakteerien resistenssiä määrittäviä tekijöitä, jotka on tunnettu jo yli seitsemänkymmenen vuoden ajan, mutta niiden evoluution, leviämisen ja hydrolyyttisen kapasiteetin yksityiskohdat ovat edelleen suuri tieteellinen haaste.

Kahta luokittelujärjestelmää käytetään nykyisin β-laktamaasien luokitteluun. Yli kolmekymmentä vuotta sitten käyttöön otettu Amblerin luokittelujärjestelmä jakaa β-laktamaasit neljään luokkaan (A, B, C ja D) niiden aminohapposekvenssien perusteella (Ambler, 1980). Bush-Medeiros-Jacoby-luokitusjärjestelmässä β-laktamaasit ryhmitellään toiminnallisten ominaisuuksien mukaan; tässä luokitusjärjestelmässä käytetään substraatti- ja inhibiittoriprofiileja ja yritetään järjestää entsyymit tavoilla, jotka voidaan korreloida niiden fenotyypin kanssa kliinisissä isolaateissa (Bush ja Jacoby, 2010). Tässä katsauksessa viitataan yksinkertaisuuden vuoksi Amblerin luokitusjärjestelmään.

Luokan A entsyymeihin kuuluvat sekä plasmidivälitteiset että kromosomikoodatut β-laktamaasit, joilla on laaja spektri (esim. TEM-1 ja SHV-1), laajennettu spektri (esim. CTX-M-15) ja karbapenemaasiaktiivisuus (esim. KPC-2). B-luokan entsyymit ovat metallo-β-laktamaaseja (MBL), jotka voivat hydrolysoida penisilliinejä, kefalosporiineja ja karbapeneemejä, kuten hiljattain kuvattu New Delhin metallo-β-laktamaasi (NDM-1), jota on löydetty Klebsiella pneumoniae- ja Escherichia coli -bakteereista (Kumarasamy ym., 2010). C-luokan entsyymit ovat kefalosporinaaseja, jotka ovat kromosomaalisesti koodattuja, esimerkiksi indusoituva Pseudomonas aeruginosa AmpC ja Enterobacter spp:n P99 β-laktamaasi, tai plasmidivälitteisiä, kuten CMY-2, joka löydettiin ensimmäisenä Escherichia colista. Luokan D entsyymeillä on substraattipreferenssi oksasilliinille, ja niitä kutsutaan oksasilliinaaseiksi (esim. OXA-1). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että D-luokan entsyymit ovat nopeasti laajeneva β-laktamaasien luokka, ja niihin kuuluu entsyymejä, jotka voivat hydrolysoida laajennetun spektrin kefalosporiineja (esim. OXA-10) ja karbapeneemejä (esim. OXA-23). Useita D-luokan entsyymejä esiintyy usein ei-fermentoivissa bakteereissa, kuten P. aeruginosa ja Acinetobacter baumannii, sekä satunnaisesti E. coli- ja K. pneumoniae -bakteereissa.

Tänään on kolme kaupallisesti saatavilla olevaa β-laktaamaasi-inhibiittoria: klavulaanihappo, sulbaktaami ja tatsobaktaami (kuva 1). Nämä ovat mekanismiin perustuvia inhibiittoreita, joilla on yhteinen β-laktaamirakenne. Ryhmänä ne tehoavat parhaiten useimpiin A-luokan β-laktamaaseihin, poikkeuksia ovat KPC-2-karbapenemaasi ja inhibiittoriresistentit TEM:t (IRT:t) ja SHV:t. Klavulanaatti, sulbaktaami ja tatsobaktaami vaikuttavat vähemmän C-luokan entsyymeihin, ja ne ovat olennaisesti tehottomia B-luokan ja useimpia D-luokan entsyymejä vastaan (Bush ja Jacoby, 2010).

Lääketehtaat kehittävät ja tuovat markkinoille aggressiivisesti uusia β-laktamiantibioottien ja β-laktamaasi-inhibiittoreiden yhdistelmiä. Useat näistä ovat nyt lähellä kliinistä saatavuutta. Lupaava uusi suunnitelma β-laktamaasi-inhibiittoreiden suunnittelussa on ollut keskittyä telineisiin, jotka pystyvät nopeasti asyloimaan laajan valikoiman β-laktamaaseja ja samalla minimoimaan hydrolyysin. Tässä katsauksessa keskitytään viimeaikaisiin tietoihin näiden uusien aineiden inhibitiomekanismeista, niiden mikrobilääkeaktiivisuudesta ja niiden kliinisten tutkimusten edistymisestä. Erityisesti avibaktaami ja MK-7655 kuuluvat uuteen luokkaan ei-β-laktaami-β-laktamaasi-inhibiittoreita, joita kutsutaan diatsabisyklooktaneiksi (DBO) ja joilla on muita inhibiittoreita laajempi aktiivisuuden kirjo. Boorihappoyhdisteiden (BA) viimeaikaiset muutokset ovat johtaneet erittäin voimakkaisiin E. coli AmpC -inhibiittoreihin, joita odotetaan innokkaasti. ”Universaalin” β-laktamaasi-inhibiittorin löytäminen on ollut tärkeä tavoite sekä tiedemaailmassa että lääketeollisuudessa, mutta se on osoittautunut varsin haastavaksi. Kehittyvät tiedot osoittavat, että tämä ihanne ei ehkä ole toteutettavissa, ja β-laktamaasin estomekanismeja tutkivat tutkijat joutuvat todennäköisesti kehittämään vaihtoehtoisia strategioita.

Diatsabisyklooktaanit

Avibaktaami

Avibaktaami (AVI) on ei-β-laktaamiyhdiste DBO-yhdisteiden (DBO-yhdisteiden) luokkaan (kuva 2). β-laktamaasi-inhibiittorina AVI inaktivoi β-laktameja palautuvalla nopealla asylaatioreaktiolla ja suhteellisen hitaalla deasylaatioreaktiolla. Useimpia A- ja C-luokan β-laktamaaseja vastaan tämä johtaa matalaan liikevaihtosuhteeseen (Ehmann ym., 2012). AVI:n aiheuttama β-laktamaasi-inhibitio on enimmäkseen reversiibeliä, ja AVI:n puoliintumisaika TEM-1:lle on 16 minuuttia, mikä lähestyy hyvin pitkälti E. coli -bakteerin yhtä sukupolven aikaa (Ehmann ym., 2012). Näin ollen AVI:n reversiibelistä vaikutuksesta huolimatta AVI:n ennustetaan pysyvän sitoutuneena TEM-1:een suurimman osan E. coli -bakteerin koko sukupolvisykliä, jolloin entsyymi pysyy inaktiivisena. Toisin kuin klavulaanihappo ja sulbaktaami, AVI ei indusoi β-laktamaasin tuotantoa (Coleman, 2011). TEM-1:n ja SHV-1:n lisäksi kliinisesti tärkeitä β-laktamaaseja, joita AVI estää helposti, ovat seriinikarbapenemaasi KPC-2, ESBL CTX-M-15, C-luokan β-laktamaasit, kuten AmpC, ja jotkin D-luokan entsyymit (OXA-48).

Mielenkiintoinen kehityskulku on tämän DBO:n estäjän yhdistäminen useisiin β-laktaamiantibiootteihin, joita on perinteisesti käytetty gramnegatiivisten bakteerien hoitoon. Huolimatta tämän antibioottiluokan taipumuksesta valikoida ESBL:iä, laajennetun spektrin kefalosporiineja pidetään mahdollisina kumppaneina, koska niillä on laajempi aktiivisuuden kirjo. Tämän seurauksena keftatsidiimi-AVI-yhdistelmällä on voimakas teho ESBL:iä, kuten SHV-5:tä, muita ESBL:iä ja AmpC-entsyymejä kantavaan K. pneumoniae -bakteeriin sekä useimpiin KPC-entsyymiä kantaviin Klebsiella spp:iin (Livermore ym., 2011). P. aeruginosa -bakteeria vastaan AVI kumoaa AmpC-välitteisen keftatsidiimiresistenssin alentamalla täysin derepressoitujen mutanttien ja isolaattien MIC-arvoja ≤8 mg/l (Mushtaq ym., 2010). Valitettavasti keftatsidiimi-AVI:llä ei ole aktiivisuutta A. baumannii:ta ja useimpia anaerobisia bakteerilajeja vastaan (Citron ym., 2011; Zhanel ym., 2011), 2013).

Rekisteröityjen kliinisten tutkimusten uudet tiedot osoittavat, että keftatsidiimi-AVI on yhtä tehokas kuin karbapeneemihoito komplisoituneissa virtsatieinfektioissa (UTI) ja komplisoituneissa vatsaontelon sisäisissä infektioissa (cIAI), mukaan lukien laajennetun spektrin kefalosporiinille resistenttien gramnegatiivisten organismien aiheuttamat infektiot (Zhanel ym., 2013). Lisäksi äskettäisessä tutkimuksessa, jossa keftatsidiimi-AVI:tä ja metronidatsolia käytettiin cIAI:iden hoidossa, todettiin suotuisa kliininen vaste verrattuna meropeneemiin (Lucasti ym., 2013).

Keftaroliini on uusi metisynteettinen metisilliinille resistenttiä Staphylococcus aureusta (MRSA) vastaan toimiva puolisynteettinen kefalosporiini, jolla on laaja-alaista aktiivisuutta. Keftaroliini-AVI-yhdistelmä tehoaa enterobakteereihin, jotka tuottavat KPC:tä, erilaisia ESBL:iä (CTX-M-tyyppejä) ja AmpC:tä (kromosomaalisesti derepressoituja tai plasmidivälitteisiä entsyymejä), sekä sellaisiin enterobakteereihin, jotka tuottavat useampaa kuin yhtä edellä mainituista β-laktamaasityypeistä (Castanheira ym., 2012b). Tseftaroliinin aktiivisuus Acinetobacter spp. ja P. aeruginosa -lajeja vastaan on kuitenkin rajallinen. Kliinisessä tutkimuksessa, joka koski diabeettisia jalkainfektioita (jotka ovat usein polymikrobisia), keftaroliini-AVI alensi keftaroliinin MIC-arvoja resistenttien Enterobacter spp. kantojen ja yhden Morganella-kannan sekä anaerobien Bacteroides fragilis ja Prevotella spp. osalta (Goldstein ym., 2013a). Parhaillaan on käynnissä vaiheen 2 kliininen tutkimus, jossa verrataan keftaroliini-AVI:tä doripeneemiin aikuisilla, joilla on komplisoitunut virtsatietulehdus1

Monobaktaamit vastustavat MBL:ien hydrolyysiä, joten toinen lupaava kumppani AVI:lle on atsreonaami. Jos esimerkiksi jotkin Enterbacteriaceae- ja P. aeruginosa -kannat kantavat MBL:iä ja tuottavat yhdessä ESBL:iä tai AmpC:tä, atstreonaami kohdistuisi MBL:iin, kun taas avibaktaami estäisi ESBL:iä ja AmpC:tä (Livermore ym., 2011; Crandon ym., 2012). Sinänsä tämä yhdistelmä on erittäin tervetullut lisä antibioottivalikoimaan, sillä atstreonaamin turvallisuus ja teho on jo todettu kliinisessä käytännössä.

MK-7655

MK-7655, uusi DBO, joka on rakenteellisesti samankaltainen kuin avibaktaami, paitsi että siinä on ylimääräinen piperidiinirengas, osoittaa synergiaa yhdistelmässä imipeneemin kanssa KPC:tä tuottavaa K. pneumoniae:ta ja AmpC:tä ilmentävää P. aeruginosa:ta vastaan (kuva 2; Mangion et al., 2011; Hirsch ym., 2012). Tutkimukset osoittavat, että MK-7655 alentaa 4 mg/l:n pitoisuudessa imipeneemin MIC-arvoja KPC-karbapenemaaseja sisältäville enterobakteereille 16-64 mg/l:stä 0,12-1 mg/l:aan (Livermore ym., 2013). Mielenkiintoista on, että synergiaa havaitaan myös Enterobacteriaceae-taudeilla, joiden karbapeneemiresistenssi välittyy poriinikadon kautta. P. aeruginosa -kannoissa 4 mg/l MK-7655 vähentää imipeneemin MIC-arvoa kaikilla isolaateilla, paitsi niillä, joilla on MBL:t.

Kaksi erillistä vaiheen 2 kliinistä tutkimusta MK-7655:n kahdella annoksella (125 mg tai 250 mg) yhdessä imipeneemi-cilastatiinin kanssa verrattuna pelkkään imipeneemi-cilastatiiniin komplisoituneiden virtsatietulehdusten tai cIAI:iden hoidossa käynnistyi alkuvuodesta 20121. Näiden tutkimusten tuloksia odotetaan innolla.

BA:t

BA:iden inhiboiva vaikutus β-laktamaaseihin on tunnettu jo useita vuosikymmeniä. Boori muodostaa palautuvan sidoksen β-laktamaasien kanssa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että eri BA:t ovat korkean affiniteetin inhibiittoreita E. colin AmpC β-laktamaasille, A-luokan β-laktamaaseille TEM-1, CTX-M ja SHV-1 sekä C-luokan β-laktamaasille, ADC-7:lle, joka on peräisin Acinetobacter spp:stä ja P. aeruginosa -kasvintuhoojasta (Drawz ym., 2010a; Winkler ym., 2013). Monet BA:t ovat varhaisessa kehitysvaiheessa, mutta näiden yhdisteiden kehitys etenee nopeasti.

Kehitteillä olevien BA:iden suuresta määrästä huolimatta vain yksi on toistaiseksi lähestymässä kliinisiä tutkimuksia. RPX7009, joka esiteltiin ensimmäisen kerran vuonna 2012 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy -konferenssissa, on uusi booripohjainen inhibiittori, jota kehitetään yhdessä biapenemin kanssa (RPX2003; kuva 3; Castanheira et al., 2012a; Hecker et al., 2012; Sabet et al., 2012). RPX7009:llä ei ole suoraa antibakteerista aktiivisuutta, mutta se tehostaa biapenemin aktiivisuutta A-luokan karbapenemaaseja tuottavia enterobakteereita (esim. KPC, SME tai IMI/NMC-A; Livermore ja Mushtaq, 2013) vastaan. Lisäksi RPX7009 alentaa biapenemin MIC-arvoja sellaisia enterobakteereja vastaan, joilla on monimutkainen β-laktamaasitausta (AmpC- tai ESBL-aktiivisuus) ja poriinikato. Valitettavasti RPX7009 ei estä B-luokan MBL- ja D-luokan karbapenemaaseja. Bacteroideja ja muita valikoituja anaerobeja vastaan biapenemi ja RPX7009 osoittavat vastaavaa aktiivisuutta kuin pelkkä meropeneemi (Goldstein ym., 2013b). Muiden anaerobien (Fusobacterium spp ja Prevotella) suhteen biapenemi ja RPX7009 ovat kohtuullisen aktiivisia. Klostridit ovat huomattava poikkeus, sillä niiden tehoalue ulottuu jopa 8 mg/l:aan. Odotetusti MBL:ää tuottavia Bacteroides-organismeja vastaan aktiivisuus on heikko.

BAL30072 ja BAL30376

BAL30072 (kuva 4) on uusi sideroforinen monosulfaktaami, joka muistuttaa atstreonaamia. BAL30072 osoittaa aktiivisuutta monenlaisia gramnegatiivisia bakteereita vastaan, mukaan lukien Acinetobacter spp., P. aeruginosa, Burkholderia cepacia ja jotkin MDR Enterobacteriaceae -bakteerit (Page ym., 2010; Russo ym., 2011; Higgins ym., 2012). BAL30072:lla on tehoa karbapeneemiresistenttejä Enterobacteriaceae-kantoja vastaan, mukaan lukien ne, joilla on AmpC-, ESBL- ja KPC-entsyymit, P. aeruginosa-kantoja vastaan, mukaan lukien useimmat kannat, joilla on MBL-entsyymit, ja useimpia A. baumannii -isolaatteja vastaan, lukuun ottamatta niitä, jotka tuottavat OXA-58:aa (Mushtaq ym., 2013). Resistenssiä havaitaan kuitenkin edelleen K. pneumoniae ST258 -isolaateilla, jotka kantavat KPC:tä. Meropeneemin lisääminen BAL30072:een lisää aktiivisuutta tiettyjä yksittäisiä A. baumannii -isolaatteja vastaan. BAL30072 on parhaillaan vaiheen 1 tutkimuksessa, ja se todennäköisesti yhdistetään meropeneemiin tulevassa kliinisessä kehitystyössä1.

BAL30072:n lisäksi tutkijat ovat kehittäneet myös toisen yhdisteen, jolla on laaja aktiivisuus β-laktamaaseja vastaan, nimeltään BAL30376, jossa yhdistyvät kolme β-laktamiinia: sideroforinen monobaktaami BAL19764, siltamonaalinen monobaktaami C-luokan β-laktaamaasi-inhibiittori BAL29880 C-luokan kefalosporinaaseja varten ja klavulaanihappo A-luokan entsyymien inhiboimiseksi (Bush ja Macielag, 2010). BAL30376:n in vitro -analyysejä ja eläinkokeita on vielä tehtävä, ennen kuin sen kehityspolku selviää.

Uudet karbapeneemit ja sen jälkeen

Alun perin 1970-luvulla kehitetyt karbapeneemit kuuluvat laajakirjoisimpiin kliinisessä käytössä oleviin antibiootteihin. Yksi tämän aineluokan merkittävä etu on niiden vakaus monien ESBL:ien ja C-luokan kefalosporinaasien hydrolyysia vastaan. Karbapeneemien ainutlaatuinen ominaisuus, jonka vuoksi ne on syytä sisällyttää tähän katsaukseen, on niiden kyky estää sekä A- että C-luokan β-laktamaaseja (Drawz ja Bonomo, 2010; Papp-Wallace ym., 2011) ja niiden suuri affiniteetti bakteerien transpeptidaaseihin ja karboksypeptidaaseihin, jotka syntetisoivat peptidoglykaanipohjaista soluseinää. β-laktamiinien karbapeneemiluokka toimii ”hitaina substraatteina”. Kristallografiset analyysit osoittavat, miten nämä yhdisteet inaktivoivat seriinipohjaiset A- ja C-luokan entsyymit omaksumalla aktiivisessa keskuksessa ainutlaatuisia konformaatioita, jotka eivät suosi hydrolyysiä (karbonyylihappi oksianionireiän ulkopuolella). Tämän jakson loppuosissa tarkastellaan joidenkin näiden karbapeneemien lupauksia, jotka ovat imipeneemin, meropeneemin, ertapenemin ja doripeneemin lisäksi.

Biapenemi on ollut saatavilla Japanissa vuodesta 2002, ja se on parhaillaan vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa Yhdysvalloissa. Biapenemillä saavutetaan korkea pitoisuus hengityskudoksessa, mikä tekee siitä houkuttelevan vaihtoehdon keuhkoinfektioihin (Bassetti ym., 2011). MBL:t hydrolysoivat biapenemiä, ja sen bisyklisellä johdannaisella on huomattava affiniteetti näihin entsyymeihin (Garau ym., 2005). Viimeaikaiset kokeelliset todisteet osoittavat, että saattaisi olla mahdollista saada uusia kilpailevia B2 MBL:ien estäjiä modifioimalla tätä bisyklistä yhdistettä (Gatti, 2012).

Ratsupeneemi (SMP-601; Kuva 5) on β-metyylikarbapeneemi, joka tehoaa MRSA:han, enterokokkeihin, mukaan lukien Enterococcus faecium, ja moniin Enterobacteriaceae-lajeihin. ESBL:t eivät kumoa razupeneemin aktiivisuutta, mutta AmpC- ja A-luokan karbapenemaasit näyttävät vaikuttavan siihen enemmän kuin ertapeneemi tai imipeneemi (Livermore ym., 2009). Farmakodynaamiset tiedot viittaavat siihen, että razupeneemi voidaan annostella samalla tavalla E. coli-, Proteus mirabilis- ja Klebsiella spp. -bakteereille kuin MRSA:lle (MacGowan ym., 2011). Ratsupeneemin kehittäminen on kuitenkin lopetettu.

LK-157 on uusi trisyklinen karbapeneemi, jolla on voimakas inhibitorinen aktiivisuus seriinipitoisia β-laktamaaseja vastaan (kuva 5; Plantan ym., 2007). LK-157 on läheinen rakenteellinen analogi sanfetriinille, suun kautta otettavalle laajakirjoiselle antibiootille, jonka kehittäminen lopetettiin vaiheen 2 kliinisten tutkimusten jälkeen (Babini ym., 1998). LK-157 palauttaa β-laktaamiantibioottien heikentyneen aktiivisuuden useita bakteerikantoja vastaan, jotka tuottavat luokan A ESBL:iä (lukuun ottamatta CTX-M:ää ja KPC:tä) sekä luokan C β-laktamaaseja (Paukner ym., 2009). Huomionarvoista on, että rotan jejunum-mallista saadut tiedot viittaavat siihen, että yhdisteellä on hyvä biologinen hyötyosuus, mikä nostaa esiin jännittävän mahdollisuuden suun kautta otettavasta laajakirjoisesta aineesta, joka on aktiivinen A- ja C-luokan entsyymejä vastaan (Iglicar et al.,

S-649266 on uusi kefeemiantibiootti, jonka luvataan olevan vakaa MBL-kantoja vastaan2 Yksityiskohtaisia tietoja tästä yhdisteestä ei ole vielä saatavilla, mutta ensimmäiset raportit viittaavat siihen, että S-649266 on vakaa MBL-kantoja tuottavia kantoja vastaan ja tehokas A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia ja Burkholderia spp. Kyseessä ei ole uusi β-laktamaasi-inhibiittori, mutta aktiivisuus MBL-kantoja vastaan ansaitsee tarkkaa huomiota.

CXA-202 on keftolosaanin (CXA-201) ja tatsobaktaamin yhdistelmä (kuva 5). Tämä formulaatio on suunnattu P. aeruginosan ja muiden MDR-kantojen hoitoon, ja se on edennyt vaiheen 3 tutkimuksiin. Kyseessä ei sinänsä ole uusi β-laktamaasin estäjä, mutta se on uusi kumppani. Kefalosporiinikumppanin lisääntynyttä aktiivisuutta tutkitaan tarkoin, koska tämä yhdistelmä edustaa uutta testausparadigmaa tällä alalla.

B-luokan entsyymien estäjät

Asetreonaami-AVI:tä, BAL30072:ta ja S-649266:ta lukuun ottamatta yhdelläkään muulla edellä mainituista kokeellisista β-laktaameista ja β-laktaamaasi-inhibiittoreista ei ole merkittävää aktiivisuutta MBL:iä ekspressoivia isolaatteja vastaan. Tämä on ongelmallista, koska MBL:t voivat levitä nopeasti liikkuvien geneettisten elementtien välityksellä, kuten on nähty NDM-1:n maailmanlaajuisessa esiintymisessä (Liu ym., 2013).

MBL:ien hydrolyyttiset mekanismit eroavat merkittävästi muista β-laktamaasiluokista, sillä ne vaativat alaluokasta riippuen yhden tai kaksi sinkkiatomia. Ymmärryksemme MBL:istä on kehittymässä verrattuna paremmin tutkittuihin A- ja C-luokan entsyymeihin (Dubus ym., 1995; Powers ja Shoichet, 2002; Chen ym., 2006, 2009; Fisher ja Mobashery, 2009). Yksi luokka aineita, jotka vaikuttavat lupaavilta MBL:iä vastaan, ovat tiolijohdannaiset. Tiolit, mukaan lukien verenpainelääke kaptopriili, estävät tehokkaasti useita MBL:iä, mukaan lukien NDM-1 ja alaluokkien B1-, B2- ja B3-entsyymit (Heinz ym., 2003; King ym., 2012). Tioliyhdisteet käyttävät samoja mekanismeja sinkkikelaatioon ja hydrolyyttiseen syrjäyttämiseen. Kliiniset lisätutkimukset, joissa näitä yhdisteitä käytetään yhdessä antibioottien kanssa, vaikuttavat perustelluilta.

Luokan D entsyymien estämisen haasteet

Luokan D β-laktamaasit, jotka ovat monimuotoisuudeltaan samanlaisia kuin MBL:t, nimetään OXA-tyyppisiksi sen vuoksi, että ne pystyvät hydrolysoimaan oksasilliinia. Niiden substraattiprofiilit vaihtelevat kapeasta laajakirjoiseen, mukaan lukien karbapeneemit (Nazik ym., 2012). Tällä hetkellä D-luokan entsyymeihin tehoavia β-laktamaasi-inhibiittoreita ei ole saatavilla, mutta lupaavia tietoja on syntymässä.

Kehitteillä on useita D-luokan entsyymien inhibiittoreita. Esimerkiksi substituoidut penisilliinisulfonit osoittavat tehoa useita OXA-entsyymejä vastaan, mukaan lukien OXA-24/40, joka on A. baumannii -bakteerissa esiintyvä kliinisesti merkittävä entsyymi (Bou ym., 2010; Drawz ym., 2010b). Kehitteillä oleva yhdiste, 4,7-dikloori-1-bentsotien-2-yylisulfonylaminometyyli-BA (DSABA), on ensimmäinen BA-pohjainen D-luokan entsyyminestäjä. DSABA estää myös A- ja C-luokan entsyymejä ja osoittaa synergiaa imipeneemin kanssa A. baumannii -bakteeria vastaan (Tan ym., 2010). On myös löydetty sarja tiofenyylioksiimifosfonaatti β-laktamaasi-inhibiittoreita, joilla on tehoa OXA-24/40:tä vastaan (Tan ym., 2011). Mielenkiintoista on, että yksi yhdiste pienentää imipeneemin MIC-arvoa erittäin imipeneemiresistenttiä OXA-24/40:tä tuottavaa A. baumannii -kantaa vastaan.

Oikean kumppaniantibiootin valinta ja edessä olevat haasteet

Ideaalisen β-laktaamin määrittäminen tietylle β-laktaamaasi-inhibiittorille ja inhibiittorin ja tuon β-laktaamin välisen suhdeluvun määrittäminen on monimutkainen prosessi. Onkin ehdotettu, että olisi otettava huomioon useita näkökohtia: (1) inhibiittorin kyky suojata β-laktaamirengasta keskeisten kohde-entsyymien hydrolyysiltä; (2) inhibiittorin määrä, joka tarvitaan suojaamaan β-laktaamirengasta; (3) formulaation toteutettavuus ja stabiilisuus; (4) farmakokineettiset ja annosteluparametrit; ja (5) kustannukset (Shlaes, 2013). Inhibiittoreiden kanssa on kuitenkin vaikea käyttää tavanomaisia farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia indeksejä, koska niillä on heikko tai olematon luontainen mikrobilääkeainevaikutus, ja ne on yleensä yhdistetty aktiivisen mikrobilääkkeen kanssa. Matemaattinen mallintaminen on yksi lähestymistapa näihin haasteisiin. Matemaattisten järjestelmien käyttäminen farmakodynaamisissa malleissa voi auttaa määrittelemään inhibiittoreiden hoito-ohjelmat, jotta estetään lääkkeen virheellinen merkitseminen tehottomaksi annosteluvirheiden vuoksi (Bush, 2012).

Raportti yhdestä K. pneumoniae -isolaatista, joka tuottaa seriinikarbapenemaasia, MBL:ää, ESBL:ää ja plasmidilla koodattua AmppiC-karbapenemaasia, korostaa β-laktaamiantibioottien käyttämisen haastavuutta kliinisessä ympäristössä (Pournaras ym., 2010). Tällaisen patogeenin hoitaminen β-laktaamilla edellyttää todennäköisesti β-laktaamia, joka on hyvin stabiili monille yleisille β-laktamaaseille (esim. aztreonaami), sekä kahta tai useampaa β-laktamaasi-inhibiittoria, jotka estävät MBL:iä ja seriinipitoisia β-laktamaaseja. Esimerkki on kolmoisyhdiste BAL30376 (Bush ja Macielag, 2010; Livermore ym., 2010; Page ym., 2011). Sen lisäksi, että BAL30376:lla on bakterisidinen vaikutus monenlaisiin β-laktamaaseja tuottaviin organismeihin, mukaan lukien kannat, jotka olivat resistenttejä muille β-laktameille (lukuun ottamatta KPC-karbapenemaaseja); BAL30376 on myös suhteellisen vastustuskykyinen resistenttien mutanttien valikoitumiselle (Page et al., 2011).

Tulevaisuuden näkymät

Suurin osa tässä asiakirjassa tarkastelluista yhdisteistä on prekliinisessä vaiheessa ja (AVI:ta ja MK-7655:tä lukuun ottamatta) vuosien päässä saatavuudesta. Näin ollen lääkekehityksen tahdin on kiihtyttävä, jotta saavutetaan Infectious Diseases Society of American tavoite, jonka mukaan vuoteen 2020 mennessä on oltava 10 uutta systeemistä lääkettä resistenttien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon (Infectious Diseases Society of America, 2010; Boucher et al., 2013). MBL:iä vastaan mahdollisesti vaikuttavien lääkeaihioiden puute on suuri huolenaihe. MBL:iä sisältävien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitovaihtoehdot rajoittuvat polymysiineihin, tigesykliiniin ja fosfomysiiniin. Lisäksi uusia β-laktamaaseja raportoidaan maailmanlaajuisesti hälyttävän usein, mikä rasittaa edelleen nykyistä antibioottivarustustamme (Lamoureaux ym., 2013). Vaikka uudet β-laktamaasi-inhibiittorit, joilla on uudet vaikutusmekanismit, merkitsevät huomattavaa edistystä nykyisin saatavilla oleviin aineisiin verrattuna, myös nykyisten luokkien asteittainen kehittäminen on arvokasta ja sitä olisi edistettävä (Page ja Heim, 2009). Pitkään jatkunut universaalin β-laktamaasi-inhibiittorin etsintä on muuttumassa yhä kiistanalaisemmaksi, ja pragmaattisemmat lähestymistavat, kuten lääkeyhdistelmät, ovat nyt johtava paradigma.

Lääkekehityksen vauhdittamiseksi on viime aikoina ehdotettu lukuisia strategioita (Infectious Diseases Society of America, 2012; Spellberg ym., 2013). Näihin kuuluvat paremmuus- ja organismikohtaisten kliinisten kokeiden suorittaminen, avoimuus korvauksiin sidotun antibioottien käytön julkisen raportoinnin avulla, molekulaaristen tekniikoiden käyttäminen antibiootti-indikaatioiden diagnostiseen vahvistamiseen ja sellaisten aineiden tutkiminen, jotka muokkaavat isännän immuunivastetta patogeeneihin resistenssin valinnan kiertämiseksi. Ehdotamme myös, että huomiota kiinnitetään vaihtoehtoisiin β-laktamaaseja vastaan vaikuttaviin aineisiin. Lisätutkimukset ovat perusteltuja erityisesti siksi, että MBL:t ovat tärkeitä pan-resistenttien fenotyyppien aiheuttajia. Näkemyksemme ovat edelleen myönteiset, sillä tähänastinen edistys antaa aihetta luottaa siihen, että uusia lääkkeitä on saatavilla hyvin pian.

Osaajien eturistiriitoja koskeva lausunto

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman sellaisia kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Tohtori R. Watkinsia on tuettu Akronin yleissäätiön tutkimusapurahalla. Hän ei ilmoita taloudellisista eturistiriidoista. Tämän käsikirjoituksen tuottamisessa ei hyödynnetty kirjoitusapua. Tätä työtä on osittain tuettu Clevelandin veteraaniasioiden osaston myöntämillä varoilla ja/tai tiloilla, veteraaniasioiden urakehitysohjelmalla tohtori K. M. Papp-Wallacelle, veteraaniasioiden Merit Review Program -ohjelmalla ja Geriatrisen tutkimuksen koulutus- ja kliinisen keskuksen veteraanien integroidun palveluverkoston 10:llä tohtori R. A. Bonomolle. Myös National Institutes of Healthin National Institute of Allergy and Infectious Diseases -instituutti (National Institute of Allergy and Infectious Diseases of the National Institutes of Health) tuki tätä työtä myöntämisnumeroilla R01 AI100560 ja R01 AI063517 tohtori R. A. Bonomolle. Sisältö on yksinomaan kirjoittajien vastuulla, eikä se välttämättä edusta National Institutes of Healthin virallisia näkemyksiä. Tohtorit K. M. Papp-Wallace ja R. A. Bonomo ovat saaneet tutkimusrahoitusta AstraZenecalta, ja tohtori R. A. Bonomoa ovat tukeneet myös Merckin ja Rib-X:n tutkimusapurahat.

Footnotes

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf