Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden progestiinien androgeenisuus ja raskausdiabeteksen riski

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELUMENETELMÄT JA MENETELMÄT-

Tutkimusasetelma oli KPMCP-ohjelma, joka tarjoaa kattavat sairaanhoitopalvelut kolmelle miljoonalle jäsenelle, jotka asuvat 14 Pohjois-Kalifornian piirikunnan alueella>. KPMCP-ohjelman jäsenistö edustaa ∼30 prosenttia väestöstä, ja se on demografisesti, etnisesti ja sosioekonomisesti edustava alueella, lukuun ottamatta sitä, että jäsenistö edustaa aliedustettuna erittäin köyhiä ja erittäin varakkaita (14). Tammikuun 1. päivän 1996 ja kesäkuun 30. päivän 1998 välisenä aikana ∼94 prosenttia kaikista kolmanteen raskauskolmannekseen edenneistä raskauksista tutkittiin GDM:n varalta 50 g:n ja 1 tunnin mittaisella oraalisella glukoosirasituskokeella (GCT). Jos testi oli epänormaali (1 tunnin plasman glukoosipitoisuus ≥140 mg/dl), sitä seurasi diagnostinen 100 g:n 3 tunnin oraalinen glukoosin sietotesti, joka suoritettiin aamulla 12 tunnin paaston jälkeen (15).

Etsimme KPMCP-ohjelman sairaaloiden kotiutus- ja laskutuskorvaustietokannoista kaikki yksisikiöiset elävänä syntyneet lapset ja haimme KPMCP-ohjelman laboratoriotietokannasta kaikki seulontatutkimuksen yhteydessä tehdyissä GCT-testeissä mitatut plasman glukoosin pitoisuudet ja diagnostisissa 3 tunnin oraalisissa glukoosin sietotesteissä mitatut glukoosin pitoisuusarvot (16). Rajasimme kohorttimme naisiin, jotka synnyttivät tammikuun 1996 ja kesäkuun 1998 välisenä aikana ilman aiemmin todettua diabetesta (n = 72 946). Karsimme pois raskaudet, joita ei ollut seulottu GDM:n varalta laboratoriotietokannassa olevalla 50 g:n 1 tunnin GCT:llä (n = 4560), raskaudet, jotka oli seulottu GDM:n varalta suositellun 24-28 raskausviikon ulkopuolella (n = 21 297), ja naiset, joilla oli aiemmassa raskaudessa todettu GDM (n = 362). Lopuksi jätimme pois naiset, jotka eivät olleet jatkuvia sairausvakuutuksen jäseniä 5 vuoteen ennen indeksiraskautta (n = 32 492), joten jäljelle jäi 14 235 hyväksyttävää raskautta, joista valittiin tapaus- ja vertailuhenkilöt. Tutkimusjakson aikana synnyttäneiden 72 946 naisen koko kohorttiin verrattuna 14 235 naista, jotka voitiin valita tämän tutkimuksen tapaus- ja kontrollihenkilöiksi, olivat todennäköisemmin >35-vuotiaita raskauden aikana (23,6 vs. 15,7 %) ja valkoihoisia (57,1 vs. 47,0 %), mutta pariteetissa ja koulutuksessa ei ollut eroja. Koulutetut sairauskertomusten abstraktoijat suorittivat potilaskertomusten läpikäynnin ja varmistivat, että sisäänottokriteerit täyttyivät ja että mitään poissulkukriteereistä ei ollut.

Naiset luokiteltiin GDM:n sairastaneiksi, jos kaksi tai useampi neljästä plasman glukoosiarvosta, jotka saatiin 100 g:n, 3 h:n oraalisen glukoosinsietokokeen aikana, oli epänormaali kansallisen diabetesdataryhmän kriteereiden (National Diabetes Data Group, National Diabetes Data Group) (2) mukaisesti (paastoarvo on ≥105 mg/dl; 1 h:n aikainen arvo on ≥ 190 mg/hlö; 2 h:n aikainen arvo on ≥ 165 mg/hlö; 3 h:n aikainen arvo on ≥ 145 mg/hlö; 1 h:n aikainen taso ≥ 175 mg/hlö. Jos naiselle oli tehty useampi kuin yksi diagnostinen testi, käytimme viimeisintä raskauden aikana tehtyä testiä.

Toteutimme sairauskertomuksen tarkastelun kaikista 437:stä potentiaalisesta GDM-tapauksesta, jotka tunnistimme sähköisesti. Sairauskorttien tarkastelu osoitti, että 26 (5,9 %) ei ollut kelvollisia, koska heidän seulontatestinsä oli tehty 24-28 raskausviikon ulkopuolella, 12 (2,7 %) ei ollut kelvollisia, koska heillä oli ollut GDM aiemmassa raskaudessa, kuten sairauskorttiin oli merkitty, ja 10:llä (2,3 %) ei ollut sairauskortissa riittävästi tietoa kelpoisuuden määrittämiseksi, joten jäljelle jäi 391 kelvollista tapaushenkilöä.

Kelvolliset kontrollihenkilöt olivat naisia, joilla ei ollut GDM:ää kansallisen diabetesdataryhmän (National Diabetes Data Groupin) kriteerien mukaisesti ja joiden sairauskortit vahvistivat, että poissulkemisperusteita ei ollut. Kaikkiaan 310 vertailuhenkilöä valittiin aiemmin satunnaisesti, ja heidän sairauskertomuksistaan poimittiin tiedot tapaus-verrokkitutkimusta varten, joka koski äidin hyperglykemiaa ja imeväiskomplikaatioita (hypoglykemia, hyperbilirubinemia ja makrosomia) naisilla, joilla ei ollut GDM:ää (17). Kyseisen tutkimuksen valintakriteerien vuoksi vain 1,8 prosentilla oli vähintään yksi kiinnostuksen kohteena olleista lapsikomplikaatioista, kun taas 8,3 prosentilla potentiaalisista vertailuhenkilöistä. Varmistaaksemme, että tämän tutkimuksen kontrollihenkilöt edustavat koko kohorttia, valitsimme satunnaisesti vielä 28 kontrollihenkilöä niiden raskaana olevien naisten joukosta, joiden lapsilla oli vähintään yksi neljästä komplikaatiosta, ja vielä 30 naista, joiden lapsilla ei ollut mitään komplikaatioita. Näin ollen kontrollikohteita oli yhteensä 368, ja 8,9 prosentilla heistä oli imeväisikäinen, jolla oli yksi tai useampi edellä luetelluista komplikaatioista. Varmistaaksemme, että valitsemamme kontrolliryhmä edustaa 13 798 potentiaalista kontrollihenkilöä, vertasimme kontrollihenkilöitämme koko potentiaalisten kontrollihenkilöiden otokseen, emmekä havainneet merkittäviä eroja iän, rodun ja imeväiskomplikaatioiden suhteen.

Lääkärikorttien abstraktoijat kirjasivat kaikki hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöä koskevat tiedot, jotka löytyivät potilaskortista tai sähköisistä tietokannoista naisten indeksiin perustuvia raskauksia edeltäneiden viiden vuoden aikana. Ensin he kirjasivat jokaisen sairauskertomuksesta löytyneen lääkemääräyksen päivämäärän, tyypin ja keston. Toiseksi he tekivät haun KPMCP-ohjelman tietokoneistettuun apteekki-, laboratorio- ja avohoitotietokantaan, johon kirjataan kaikki KPMCP-ohjelman lääkäreiden määräämät ja KPMCP-ohjelman avohoitoapteekeissa annostellut lääkkeet. Jokaisesta lääkemääräyksestä tietokanta sisältää lääkemääräyksen täyttöpäivämäärän, annoksen ja formulaation. Tiivistelijät kirjasivat kaikkien lääkemääräysten päivämäärän ja tyypin. Lopuksi kirjattiin kaikki sairauskertomuksista löytyneet hormonaalisen ehkäisyn käyttöön liittyvät lisätiedot, kuten hormonaalisen ehkäisyn tyyppi, käyttökuukaudet, käytön lopettaminen ja viimeisten kuukautisten päivämäärät viiden vuoden aikana tapahtuneista raskauksista. Lisäksi kerättiin tietoja muista sairauksista, jotka ovat indikaatioita tai vasta-aiheita erilaisille hormonaalisille ehkäisyvalmisteille ja jotka liittyvät glukoosinsietokykyyn, mukaan lukien amenorrea, munasarjojen polykystinen oireyhtymä (PCOS), hedelmättömyys, fibroidit, masennus, kilpirauhasen vajaatoiminta, tupakointi, verenpainetauti (hypertensio) ja kohonnut kolesteroliarvo (≥200 mg/dl). Tiedot indeksiraskauden viimeisten kuukautisten ajankohdasta, siviilisäädystä, pariteettia ja pituutta koskevat tiedot poimittiin myös ensimmäisellä synnytystä edeltävällä käynnillä täytetystä lomakkeesta. Raskautta edeltävällä painolla tarkoitettiin viimeistä kirjattua painoa, joka löytyi raskauskortista ennen naisen viimeisiä kuukautisia indeksiraskauden aikana. Niistä 14,4 prosentista naisista, joista näitä tietoja ei ollut saatavilla, käytettiin raskaudenaikaisella lomakkeella itse ilmoitettua painoa. Raskautta edeltävä BMI laskettiin raskautta edeltävänä painona (kilogrammoina) jaettuna pituudella (neliömetreinä). Naisten itse ilmoittama rotu/etnisyys ja koulutus saatiin linkittämällä ne sähköiseen syntymätodistustietokantaan.

Kunkin suun kautta otettavan ehkäisyvälineen progestiinikomponentin androgeenisuus määritettiin kokoamalla yhteen tiedot aiemmista tutkimuksista, joissa arvioitiin progestiinien androgeenista potentiaalia, ja ottamalla samalla huomioon progestiiniannos suun kautta otettavan ehkäisyvälineen valmistetta kohti (18). Progestiinin yleinen androgeeninen aktiivisuus riippuu myös progestiinin farmokinetiikasta ja annoksesta. Tehokkaampaa progestiinia voidaan käyttää paljon pienempänä annoksena ja se voi androgeenisuuden kannalta vastata suurempaa annosta tehottomampaa progestiinia.

Taulukossa 1 on esitetty tutkittavien yleisimmin käyttämien oraalisten ehkäisyvalmisteiden androgeenisuus. Käytimme Dickeyn (19) androgeenisen aktiivisuuden luokitusta. Androgeeninen aktiivisuus määritettiin rotan ventraalisen eturauhasen määrityksellä, jossa standardina käytettiin metyylitestosteronia (19,20). Luokittelimme kaikki suun kautta otettavat ehkäisyvälineet, joiden androgeeninen aktiivisuus oli 0,47 mg metyylitestosteroni-ekvivalenttia 28 vuorokaudessa (19) tai enemmän, ”korkeaksi androgeeniseksi”. Ei ole olemassa selkeästi määriteltyä raja-arvoa sille, mikä on korkean androgeenipitoisuuden omaava hormonaalinen ehkäisyvalmiste, koska useimmat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet sisältävät jonkin verran androgeenisuutta. Tämä raja-arvo kattoi suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, jotka kuuluivat tutkimusväestön käyttämien suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden korkeimpaan androgeenisuuden kvartiiliin.

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden, joita ei annostella suun kautta, osalta luokittelimme Norplanin korkean androgeenisuuden omaavaksi, koska se sisältää levonorgestreeliä, joka on progestiini, jolla on korkea androgeeninen aktiivisuus. DPMA:lle (depo-medroksiprogesteroniasetaatti), joka sisältää medroksiprogesteronia, progestiinia, jolla on vähäinen androgeeninen aktiivisuus, annoimme luokituksen ”vähäinen androgeeni.”

Laskimme sairauskertomuksista ja apteekkitietokannoista saatujen tietojen perusteella hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keston ja ajan hormoniehkäisyvalmisteiden käytön lopettamisesta. Luokittelimme naiset korkean androgeenipitoisuuden hormonaalista ehkäisyvalmistetta käyttäneiksi, jos he käyttivät mitä tahansa korkean androgeenipitoisuuden hormonaalista ehkäisyvalmistetta vähintään 6 kuukauden ajan (riippumatta siitä, käyttivätkö he myös matalan androgeenipitoisuuden hormonaalista ehkäisyvalmistetta). Matalan androgeenisen hormonaalisen ehkäisyvalmisteen käyttäjät olivat naisia, jotka käyttivät vain matalan androgeenisen hormonaalisen ehkäisyvalmisteen vähintään 6 kuukauden ajan, ja ei-käyttäjät olivat naisia, jotka eivät käyttäneet kumpaakaan tyyppiä. Koska naiset, jotka lopettavat pillereiden käytön pian käytön aloittamisen jälkeen, voivat olla erilaisia kuin ne, jotka jatkavat käyttöä, naiset, jotka käyttivät jompaakumpaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta <6 kuukauden ajan, jätettiin pois.

Analyyttinen aineisto

Kelpoisuusehdot täyttävistä 391:stä tapaus- ja 368:sta kontrollihenkilöstä jätettiin pois naiset, jotka käyttivät hormonaalista ehkäisyvälinettä <6 kuukauden ajan (29 tapaushenkilöä ja 25 kontrollihenkilöä). Naiset, joita ei voitu luokitella korkea- tai matala-androgeenisen hormonaalisen ehkäisyvalmisteen käyttöluokkiin, koska tiedot hormonaalisista ehkäisyvalmisteista tai niiden kestosta puuttuivat (kolme tapaus- ja seitsemän kontrollihenkilöä), jätettiin myös pois analyyseistämme.

Statistiset analyysit suoritettiin käyttämällä ehdotonta logistista regressiota. Odds-suhteet laskettiin arvioina GDM:n suhteellisesta riskistä kunkin hormonaalisen ehkäisyn käyttöluokan funktiona. Mahdollisesti sekoittavat tekijät syötettiin malleihin yksitellen kovariaattoreina, ja ne, jotka muuttivat hormonaalisen ehkäisyn käytön ja GDM:n välistä suhdetta koskevia odds ratio -estimaatteja >10 %, sisällytettiin kovariaattikorjattuihin malleihin. Näihin tekijöihin kuuluivat ikä (jatkuva), rotu/etnisyys (valkoinen, aasialainen, latinalaisamerikkalainen, afroamerikkalainen, muu tai tuntematon) ja lapsettomuushistoria (kyllä/ei). Ajoimme kolmannen mallin, jossa säädimme vielä raskautta edeltävän BMI:n. Hormonaalisille ehkäisyvalmisteille altistumisen tasojen (esim. käytön kesto) välisiä trendejä arvioitiin tarkastelemalla P-arvoja yhden trendimuuttujan osalta, joka oli koodattu altistumisluokaksi (1, 2, 3 jne.). Tämän tutkimuksen on hyväksynyt Kaiser Foundation Research Instituten ihmissalakomitea.