Massive Hepatomegaly Secondary to Amyloidosis with Normal Liver Chemistries

Abstract

Amyloid light chain (AL) amyloidosis on sairaus, jossa plasmasolujen proliferaation aiheuttamat vääränlaiset, kuitumaiset valkuaisaineet, joko kappa- tai lambda-alatyyppi, voivat laskeutua yhteen tai useampaan elimeen. Maksa on harvoin pääelinjärjestelmä, johon amyloidilaskeuma vaikuttaa, ja harvoin ainoa elin, johon amyloidilaskeuma vaikuttaa. Jos amyloidi vaikuttaa maksaan, yleisimmät oireet ovat hepatomegalia ja seerumin alkalisen fosfataasin nousu. Raportoimme tapauksen 50-vuotiaasta miehestä, joka saapui gastroenterologian klinikallemme maksan amyloidoosin aiheuttaman merkittävän hepatomegalian vuoksi, johon liittyi luuydinvaurio ja nefroottinen oireyhtymä. Kongonpunavärjäyksen yhteydessä tehdyt biopsiat osoittivat, että maksan rakenne oli korvautunut 95-prosenttisesti ja luuydin 80-prosenttisesti amyloidikerrostumilla. Näistä löydöksistä huolimatta maksan kemialliset arvot, munuaisten toiminta ja verenkuva olivat normaalit. Tapauksessamme havaittiin harvinainen primaarinen maksan amyloidoosi, mutta myös tämän sairauden epätyypillinen ilmenemismuoto. Vaikka AL-amyloidoosi on harvinainen, sen pitäisi kuulua kaikkien sellaisten potilaiden erotusdiagnostiikkaan, joilla on selittämätöntä hepatomegaliaa, nefroottisen alueen proteinuriaa, sydämen vajaatoimintaa, jonka ejektiofraktio on säilynyt, väsymystä, laihtumista tai aiemmin todettu monoklonaalinen gammopatia, jonka merkitystä ei ole määritelty.

© 2020 Tekijä(t). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Esittely

Amyloidoosi käsittää harvinaisen ryhmän sairauksia, jotka johtuvat amyloidiproteiinien solunulkoisesta kerrostumisesta yhteen tai useampaan elimeen. Amyloidiesiintymät koostuvat liukenemattomien, fibrillejä muodostavien proteiinien aggregaateista . Amyloidin etenevä kertyminen voi häiritä kudosarkkitehtuuria ja johtaa elinten toimintahäiriöihin ja vakavissa tapauksissa hengenvaaralliseen elimen vajaatoimintaan.

Ammyloidin kevytketju-amyloidoosi (AL-amyloidoosi), jota aiemmin kutsuttiin primaariseksi amyloidoosiksi, on yleisin systeemisen amyloidoosin tyyppi. Se syntyy klonaalisten immunoglobuliinien kevytketjujen ylituotannon seurauksena potilailla, joilla on plasmasolujen monoklonaalinen proliferaatio tai muu B-solujen lymfoproliferatiivinen sairaus . Useimmat AL-amyloidoosiin sairastuneet potilaat ovat yli 50-vuotiaita, ja esiintyvyys ja ilmaantuvuus ovat miehillä suurempia kuin naisilla. Sitä esiintyy noin 10-15 prosentilla kaikista multippelia myeloomaa sairastavista potilaista . Sydän on AL-amyloidoosiin yleisimmin liittyvä elin (71 % potilaista) . Muita usein sairastuneita elimiä ja järjestelmiä ovat munuaiset, ääreishermosto ja ruoansulatuskanava.

Maksan osallistuminen AL-amyloidoosiin on yleistä, vaikkakin se on harvoin ainoa elin, johon amyloidikerrostumat vaikuttavat. Kun maksa on mukana, amyloidi kerrostuu Dissen tilaan maksan sinusoidien varrella tai maksan verisuonten seinämiin . Maksan amyloidoosin kliiniset oireet ovat yleensä lieviä, ja niihin kuuluvat usein hepatomegalia sekä seerumin alkalisen fosfataasin ja muiden maksan kemiallisten arvojen kohoaminen . Harvinaisissa tapauksissa esiintyy portaalihypertensiota, maksan repeämää tai maksan ja munuaisten vajaatoimintaa . Tässä esitellään epätavallinen primaarisen maksan amyloidoosin tapaus, joka koski potilasta, jolla oli hepatomegalia ja nefroottinen oireyhtymä, mutta jonka maksan kemialliset arvot ja munuaisten toiminta olivat normaalit.

Tapauksen esittely

50-vuotias valkoihoinen mies, jolla oli aiemmin ollut liikalihavuutta, metformiinilla ja insuliinilla hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes mellitus ja omepratsolilla hoidettu refluksiesofagiitti, ohjattiin klinikallemme, koska hänellä oli ollut jatkuvaa oikean yläkulman täyteläisyysvaivaa ja hänellä oli ollut 18 kg:n laihtuminen edellisen neljän vuoden aikana, mukaan lukien viimeisen kuukauden aikana tapahtunut painonpudotus, joka oli ollut suuruusluokaltaan 4,5 kg. Transaminaasit olivat vaihdelleet jopa 2-kertaisesti normaaliin verrattuna edeltävien 20 vuoden aikana. 15 vuotta aiemmin tehdyssä maksabiopsiassa todettiin maksan steatoosi, johon liittyi kohtalainen tulehduksellinen infiltraatti, pätkittäistä nekroosia ja fibroosia ilman siltoja. Esittelyssä potilas kertoi varhaisesta kylläisyydestä, pahoinvoinnista, ortostaattisesta huimauksesta, kroonisesta yskästä ja lihasatrofiasta. Hän kiisti rintakivun, hengenahdistuksen, sydämentykytyksen tai virtsaamisoireet. Sukuhistoriassa oli todettu diabetes mellitus ja paksu- ja peräsuolisyöpä ilman maksasairautta tai amyloidoosia. Potilas ei ollut käyttänyt alkoholia tai altistunut virushepatiitin riskitekijöille. Tietokonetomografiakuvauksessa todettiin selvä hepatomegalia, pääasiassa vasemmassa lohkossa, ilman muita poikkeavuuksia (kuva 1). Hiljattain tehdyssä kolonoskopiassa todettiin pienehkö hyperplastinen polyyppi.

Fyysisessä tutkimuksessa verenpaine oli 110/66, paino 79,8 kg ja BMI 27,4. Rintakehän etuosan yläosassa todettiin näkyviä kapillaareja, ja sydäntutkimus oli merkityksetön. Vasemmanpuoleinen maksalohko oli tunnusteltavissa 7 cm xifoidin alapuolella ilman splenomegaliaa, havaittavaa askitesta tai jalkaödeemaa. Laboratorioarvot olivat albumiini 3,6 gm/dl, alkalinen fosfataasi 85 IU/l, ALT 14 IU/l, AST 24 IU/l, kokonaisbilirubiini 0,57 mg/dl, kokonaisproteiini 6,8 gm/dl, BUN 9,8 mg/dl, kreatiniini 0,73 mg/dl, glukoosi 96 mg/dl, verihiutaleiden määrä 371 000, MCV 89 ja HbA1C 5.7.

Kahdeksankymmenen neljän tunnin virtsan kokonaisproteiini oli 6,3 g; virtsan immunofiksaatio osoitti heikon määrän monoklonaalista vapaata lambda-kevytketjua, ja seerumin proteiinielektroforeesi osoitti akuuttia tulehduskuviota. Seerumin immunofiksaatiossa ei havaittu monoklonaalisia proteiineja. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA ja kokonais-IgA olivat normaalit tai negatiiviset. Hermojen johtumistutkimukset yläraajoissa olivat normaalit. Sydämen kaikukuvaus oli epäspesifinen. Maksabiopsia paljasti parenkyymin, joka oli infiltroitu amorfisilla, eosinofiilisillä, pallomaisilla kerrostumilla, jotka kattoivat 95 prosenttia näytteestä, pääasiassa sinusoidit, joissa oli harvinaisia ehjiä hepatosyyttejä, ja portaalifibroosia (kuva 2). Kongopunavärjäys paljasti kongofiilisen materiaalin, jolla oli polaroidussa valossa vihreä kaksoissäröisyys, mikä vahvisti lambda-immunoglobuliinin kevytketjuista koostuvan amyloidin (kuva 2). Steatoosia ei todettu, ja parenchyma oli negatiivinen raudan suhteen. Kappa/lambda-suhde oli koholla, 34 mg/l (normaali 26,3). Seerumin beeta 2 -mikroglobuliini, IgA ja IgG olivat normaalit, IgM oli lievästi alentunut. Myöhemmin tehdyssä luuydinbiopsiassa paljastui 80 % amyloidin valtaamasta tilasta, mikä vahvistettiin kongopunavärjäyksellä (kuva 3). Blastit eivät olleet lisääntyneet, ja varastointirauta oli vähentynyt. Immunohistokemiassa ja virtaussytometriassa havaittiin lambda-kevytketjuun rajoittuva plasmasolupopulaatio, joka edusti 10-20 % solujen kokonaismäärästä. Monoklonaaliset plasmasolut ilmaisivat CD 138:a, CD 38:a, CD 10:tä ja CD 56:a. Samanaikainen täydellinen verenkuva oli normaali, eikä rouleaux-muodostusta esiintynyt. Sytogeneettinen analyysi osoitti normaalin mieskaryotyypin kaikissa analysoiduissa soluissa.

Potilasta hoidettiin sytostaattihoidolla, joka koostui bortetsomibista, syklofosfamidista ja deksametasonista, 6 kuukauden ajan, ja hänelle kehittyi perifeerinen neuropatia. Toistettu luuydinbiopsia, joka tehtiin 7 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen, osoitti lambda-kevytketjuun rajoittuneiden plasmasolujen määrän vähentyneen 3-5 %:iin soluarvosta. Tässä vaiheessa amyloidikerrostumia oli 20-40 % luuytimen tilasta. Kolmas luuydinbiopsia, joka suoritettiin 6 kuukautta myöhemmin, osoitti plasmasolutaakan olevan noin 5-10 %, ja <1 % oli lambdavaloketjurajoitteisia; amyloidimateriaali oli kuitenkin 60-80 % luuydintilasta.

Keskustelu

AL-amyloidoosi on harvinainen, ja sen ilmaantuvuus on 10 – 15 potilasta miljoonasta kohti vuodessa Yhdysvalloissa . Kliiniset ilmenemismuodot vaihtelevat suuresti riippuen elinten osallistumisesta, mikä voi vaikeuttaa nopeaa diagnoosia. Sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio on säilynyt, on yleinen oire, ja sitä esiintyy noin 70-80 %:lla tapauksista; kaikukardiografian epäspesifisten löydösten vuoksi sitä on kuitenkin vaikea käyttää diagnostisena ominaisuutena . Maksasairaus ilmenee usein hepatomegaliana ja epänormaaleina maksan toimintakokeina, ja siihen liittyy usein nefroottinen oireyhtymä (määritelty proteinuriana >3,5 g/24 h ja hypoalbuminemiana), ortostaattinen hypotensio tai perifeerinen neuropatia diagnoosin toteamishetkellä .

Vaikka maksasairaus ei ole epätavallinen AL-amyloidoosin yhteydessä, se on erityisen harvinainen pääasiallisena elimenä . Meidän maksan amyloidoositapauksemme on monella tapaa huomionarvoinen. Huolimatta siitä, että maksan rakenne on 95-prosenttisesti korvautunut amyloidikerrostumilla, potilaamme maksan toimintakemialliset arvot olivat diagnoosin tekohetkellä täysin normaalit. Tähän sisältyi normaali emäksinen fosfataasi, joka tyypillisesti on huomattavasti koholla AL-amyloidoosissa. Myös hyytymistekijäarvot olivat normaalit samoin kuin albumiini-, kreatiniini- ja veren ureatyppipitoisuudet samanaikaisesta nefroottisesta oireyhtymästä huolimatta. Lopuksi hänen verenkuvansa oli normaali, vaikka luuytimessä oli huomattava määrä amyloidia.

Yleisin AL-amyloidoosin alkudiagnostiikka on seerumin tai virtsan immunofiksaatio monoklonaalisen kevyen ketjun immunoglobuliinin osoittamiseksi. Lopullinen diagnoosi edellyttää kuitenkin amyloidin histologista osoittamista. Rasvatyynyn aspiraatio tai sylkirauhasbiopsia ovat käyttökelpoisia menetelmiä, vaikka näiden menetelmien herkkyys voi olla riittämätön amyloidiesiintymien osoittamiseksi, jolloin saatetaan tarvita elinkohtaisia biopsioita. Potilaallamme virtsan immunofiksaatiossa todettiin heikko lambda-vapaa kevytketju. Myös proteinuriaa, toinen AL-amyloidoosille tyypillinen löydös, esiintyi. Koska myös muut sairaudet kuin AL-amyloidoosi voivat johtaa nefroottisen alueen proteinuriaan ja virtsan lambda-vapaaseen valoketjuun, diagnoosin varmistamiseksi tehtiin maksabiopsia. Suositeltava maksabiopsiamenetelmä AL-amyloidoosia epäiltäessä on transjugulaarinen lähestymistapa. Verenvuotokomplikaatioita epäillyn amyloidoosin aiheuttaman maksabiopsian jälkeen on raportoitu; kokonaisesiintyvyys on kuitenkin noin 5 %.

AL-amyloidoosin ensisijaisessa hoitostrategiassa käytetään kemoterapiaa, jonka tavoitteena on kohdistaa hoito taustalla olevaan plasma- tai B-soluklooniin. Nykyisessä hoidossa käytetään proteasomin estäjää, tyypillisesti bortetsomibia, yhdessä alkyloivien aineiden (melfalaani tai syklofosfamidi) ja deksametasonin kanssa . Noin 25 prosenttia AL-amyloidoosia sairastavista potilaista täyttää kelpoisuusvaatimukset autologiseen kantasolusiirtoon, johon usein yhdistetään kemoterapia . Potilastamme hoidettiin bortetsomibilla, syklofosfamidilla ja deksametasonilla ilman autologista kantasolusiirtoa, ja tämän hoitomuodon on raportoitu tuottavan 40 prosentin vasteosuuden, kun maksa on ensisijaisesti kyseessä oleva elin . Nykyään yritykset joko estää amyloidin muodostumista tai edistää sen hajoamista ovat onnistuneet vain rajoitetusti.

AL-amyloidoosin ennuste riippuu siitä, mihin elinjärjestelmiin se vaikuttaa, mutta se on usein huono, kun sydän on mukana. Keskimääräinen elossaoloaika AL-amyloidoosissa, johon liittyy vaikea sydämen myopatia, on <1 vuosi . Hyperbilirubinemian ja plasmasolujen lisääntyneen määrän kaltaiset tekijät liittyvät lyhyempään kokonaiselossaoloon. Primaarista maksan amyloidoosia sairastavilla potilailla elossaoloajan mediaanin on raportoitu olevan <1 vuosi . Nämä huonot tulokset voivat johtua osittain viivästyneestä diagnoosista ja hoidosta. Amyloid Research Consortiumin keräämät tiedot osoittavat, että 37 prosentilla potilaista diagnoosi tehdään vuoden kuluttua ensimmäisten oireiden alkamisesta, ja tyypillisesti tauti on pitkälle edennyt . Jos AL-amyloidoosi jätetään hoitamatta, se voi kulminoitua nopeaan maksan ja munuaisten vajaatoimintaan. Kun AL-amyloidoosia hoidetaan, jäljellä olevien klonaalisesti epänormaalien plasmasolujen määrää pidetään ensisijaisena hoitovasteen indikaattorina, eikä niinkään jäljellä olevaa amyloidia, joka voi vaihdella näytteestä toiseen .

Potilaamme tila on vakaa kaksi vuotta solunsalpaajahoidon lopettamisen jälkeen, ja hänen lambda-plasmasolujen jäännöskuormansa on <1 % soluista, kun se oli alkuperäisessä luuydinbiopsiassa ollut 10-20 % soluista. Tekijöitä, jotka ovat saattaneet vaikuttaa parempaan ennusteeseen tässä tapauksessa, ovat maksa pääasiallisena sairastuneena elimenä, ei sydänsairautta ja normaali maksa- ja munuaistoiminta.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että AL-amyloidoosi voi ilmetä monenlaisina ilmenemismuotoina, mukaan lukien elinspesifiset taudit, kuten primaarinen maksa-amyloidoosi, joka kuvattiin tällä potilaalla. Vaikka AL-amyloidoosi on harvinainen ja oireet ovat usein epäspesifisiä, sen tulisi olla kaikkien sellaisten potilaiden erotusdiagnoosissa, joilla esiintyy selittämätöntä hepatomegaliaa, nefroottisen alueen proteinuriaa, sydämen vajaatoimintaa, jonka ejektiofraktio on säilynyt, väsymystä, laihtumista tai joiden anamneesissa on esiintynyt määrittelemättömän merkityksen omaavaa monoklonaalista gammopatiaa.”

Eettiset periaatteet

Potilailta saatiin suostumus tämän työn julkaisemiseen. Potilaan nimeä ei mainita tässä raportissa eikä muita suojattuja terveystietoja (PHI). University of Idaho Institutional Review Board (IRB) tarkisti tämän tapausraportin ja totesi, että IRB:n hyväksyntää ei tarvita julkaisemiseen.

Disclosure Statement

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.

Funding Sources

Ei ole raportoitavana olevia rahoituslähteitä.

Author Contributions

L.J.H. toimi potilaan hoitavana lääkärinä. Kaikki kirjoittajat osallistuivat merkittävästi tietojen analysointiin ja tulkintaan sekä käsikirjoituksen laatimiseen ja tarkistamiseen. Kaikki kirjoittajat hyväksyivät lopullisen toimitettavan luonnoksen.

Autorin yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Nimeä-Ei-Kaupallinen 4.0 Kansainvälinen Lisenssi (CC BY-NC). Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.