MILLENNIALEYE

Kirurgia on tehokas mutta kallis keino kaihin hoitoon, ja kuten kaikkiin kirurgisiin toimenpiteisiin, siihen liittyy riskejä. Lisäksi huomattava määrä ihmisiä maailmassa, erityisesti kehitysmaissa, ei pääse kaihileikkaukseen. Maailman terveysjärjestö arvioi, että 65,2 miljoonaa ihmistä maailmassa on kaihin vuoksi sokeita tai näkövammaisia.1 Silmätippojen kehittäminen, jotka palauttavat kiteisen linssin läpinäkyvyyden ja joustavuuden, olisi näin ollen käänteentekevä, koska se olisi edullisempi ja ei-invasiivinen vaihtoehto tärkeimmän sokeuden syyn hoitoon.

TUTKIMUSTULOKSET

Kiteinen linssi koostuu epiteeli- ja kuitusoluista. Yksi tärkeimmistä linssin proteiineista kuitusoluissa on alfa-kristalliini, chaperoniproteiini, jonka ajatellaan ylläpitävän kiteisen linssin homeostaasia ja siten säilyttävän sen läpinäkyvyyden ja joustavuuden. Ihmisen ikääntyessä alfa-kristalliiniproteiinit ovat alttiita vääränlaiselle taittumiselle, jolloin ne paakkuuntuvat yhteen ja muodostavat liukenemattomia suuren molekyylipainon proteiiniaggregaatteja, jotka voivat johtaa kaihin muodostumiseen.

Yhdiste 29 (täydellinen nimi 5-kolesten-3beta,25-dioli), joka tunnetaan myös nimellä VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) ja nimellä 25-hydroksikolesteroli, on oksysteroli, kolesterolin johdannainen. Usha Andley, PhD, FARVO, on tutkija, joka tutkii tämän kemiallisen yhdisteen käyttöä kaihin hoidossa.2,3 Toinen oksysteroli, jota tutkitaan tähän tarkoitukseen, on lanosteroli. Tuoreessa tutkimuksessa kumpikaan oksysteroli ei vähentänyt tehokkaasti in vitro viljeltyjen linssien sameutta, kun linssejä käsiteltiin erilaisilla reagensseilla samentumisen aikaansaamiseksi in vitro.4 Tohtori Andley totesi kuitenkin ME:n haastattelussa, että VP1-001 näyttäisi olevan tehokkaampi linssien sameuden vähentämisessä kuin lanosteroli. Hänen mukaansa VP1-001 eroaa lanosterolista liukoisuuden suhteen, minkä ansiosta VP1-001 tunkeutuu paremmin silmään.

Tohtori Andleyn ja hänen kollegoidensa tekemän tutkimuksen tavoitteena on hänen mukaansa kaksi asiaa:

Ei. 1: Varmistaa, että yhdiste ei ole myrkyllinen sarveiskalvolle; ja

Nro 2: Osoittaa, että yhdiste kykenee vähentämään alfa-kristalliinien taipumusta aggregaatioon ja kenties kääntämään niiden aggregaation.

Konseptitutkimuksissa VP1-001 sisällytettiin 8-prosenttista syklodekstriiniä sisältävään silmätippavalmisteeseen. Tohtori Andley ja kollegat antoivat tippoja kolme kertaa viikossa hiirimallissa 2-4 viikon ajan. Tohtori Andleyn mukaan yhdiste näytti lisäävän alfa-kristalliiniproteiinin stabiilisuutta niin, että se lisäsi hiiren ja ihmisen linssikataraktan proteiinien liukoista fraktiota. Yhdiste lisäsi myös kahden muun linssikristallin, beeta- ja gammakristallinin, liukoisuutta hiiren linssissä, ja se näytti vähentävän suuren molekyylipainon aggregaattien määrää linssissä.2,3

ViewPoint Therapeutics kehittää parhaillaan tätä teknologiaa käytettäväksi ihmisillä. Yrityksen kanssa työskentelevän tohtori Andleyn mukaan ViewPoint Therapeutics käyttää erilaisia mallijärjestelmiä in vitro- ja proteiineja sitoviin tutkimuksiin yrittäessään parantaa aiempia tuloksia kemiallisella yhdisteellä. Heidän tutkimuksissaan on tunnistettu uusia yhdisteitä, alfa-kristallinin ei-steroliligandeja, joiden in vitro -aktiivisuus ja teho on ollut samanlainen tai parempi kuin VP1-001:llä hiirimalleissa, joissa esiintyy harmaakaihia5. Näiden nonsterolien löytyminen tukee hypoteesia, jonka mukaan farmakologiset alfa-kristalliiniin kohdistuvat chaperonit voivat ehkäistä tai kumota kaihia, tohtori Andley sanoi.

HAASTEET JA TULEVAISUUDEN SUUNNITELMAT

Tähänastisissa tutkimuksissa tohtori Andley kollegoineen on hoitanut hiiriä yhdessä silmässä VP1-001-valmisteella, ja kontralateraaliset käsittelemättömät silmät ovat toimineet kontrolleina. Sitten he vertasivat näitä kahta silmää hoidon päättymisen jälkeen (kuva). Hän odottaa innolla naamioituja ja satunnaistettuja tutkimuksia, joihin sisältyy linssin läpinäkymättömyyden lähtötasomittauksia. Tohtori Andleyn mukaan tämä tutkimus alkaa tänä vuonna. Eläinkokeilla voidaan kuitenkin edistää ymmärrystä vain tiettyyn pisteeseen asti. Turvallisuuden ja tehon testaaminen ihmisillä on merkittävä edistysaskel VP1-001:n ja uudempien varianttien tutkimuksessa.

Suurimpana haasteena harmaakaihin farmakologisen hoidon kehittämisessä on se, miten määritetään, voidaanko kemiallinen yhdiste säilyttää linssissä riittävänä pitoisuutena ja riittävän pitkään halutun lopputuloksen saavuttamiseksi. Toinen haaste liittyy muutoksen havaitsemiseen. Tohtori Andley ja hänen kollegansa etsivät kvantitatiivisempaa menetelmää, jonka avulla voitaisiin arvioida linssitummuuden laajuutta ennen ja jälkeen hoidon. Hän sanoi, että heillä on muokattu linssitummuuksien luokitusjärjestelmä, mutta se ei ole yhtä objektiivinen kuin Scheimpflug-valokuvauksen kaltaiset menetelmät. Tavoitteena on siis kehittää standardoidumpi, objektiivisempi tapa mitata tuloksia.

Tohtori Andley ehdotti, että iän aiheuttaman kaihin lisäksi ajankohtainen aine voisi olla hyödyllinen sellaisten synnynnäisten kaihien hoidossa, jotka muodostuvat mutaation vuoksi alfa-A-kristallinissa tai alfa-B-kristallinissa. Kiteisen linssin säilyttäminen sen poistamisen sijaan antaisi lasten silmille mahdollisuuden kehittyä normaalisti, hän totesi.

Ajatus silmätippavalmisteesta kaihin hoitoon saattaa tuntua tieteiskirjallisuudelta, mutta tohtori Andley odottaa, että siitä tulee realistisempi mahdollisuus lähivuosina. Tällaisen kemiallisen yhdisteen hyöty voisi ulottua kaihia laajemmalle, myös presbyopian hoitoon. Hänen mukaansa hypoteesina on, että kiteisen linssin pehmentäminen parantaisi akkommodatiivista amplitudia.

1. Maailman terveysjärjestö. Sokeus ja näkövammaisuus. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Julkaistu 8. lokakuuta 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. VP1-001:n vaikutusmekanismi cryAB(R120G)-assosioituneessa ja ikään liittyvässä kaihissa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Oxysterolien, kuten lanosterolin, epäonnistuminen linssin kirkkauden palauttamisessa kaihista. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.