Molekyyli- ja solufarmakologiaB-973, α7-nikotiinisen asetyylikoliinireseptorin uusi piperatsiinipositiivinen allosteerinen modulaattori

Alfa7-(α7)-nikotiininen asetyylikoliinireseptori on terapeuttinen hoitokohde kognitiivisissa häiriöissä. Tässä kuvaamme 3-(3,4-difluorifenyyli)-N-(1-(6-(4-(4-(pyridiini-2-yyli)piperatsiini-1-yyli)pyratsiini-2-yyli)etyyli)propanamidin (B-973), uuden piperatsiinia sisältävän molekyylin, joka toimii α7-reseptorin positiivisena allosterisena modulaattorina. Luonnehdimme B-973:n vaikutusta α7-reseptoriin käyttämällä elektrofysiologiaa ja radioligandin sitoutumista. 0,1 mM asetyylikoliinilla 1 μM B-973 voimisti asetyylikoliinin aiheuttamia huippuvirtoja 6-kertaisesti maksimaaliseen asetyylikoliiniin (3 mM) verrattuna ja hidasti kanavan desensitisaatiota, mikä johti varauksensiirron 6900-kertaiseen lisääntymiseen. B-973:n EC50 oli noin 0,3 μM asetyylikoliinipitoisuuksilla, jotka vaihtelivat välillä 0,03-3 mM. Pitoisuudessa 1 μM B-973 siirsi asetyylikoliinin huippuvirtojen EC50-arvoa kontrollin 0,30 mM:stä 0,007 mM:iin. B-973 hidasti kanavan deaktivoitumista asetyylikoliinin poistamisen yhteydessä (τ=50 s) ja lisäsi α7-agonistin A-585539 affiniteettia. Ilman eksogeenisesti lisättyä asetyylikoliinia B-973:n käyttö pitoisuuksilla >1 μM indusoi suuria metyylikakonitiini-herkkiä virtoja, mikä viittaa siihen, että B-973 voi toimia Ago-PAM:nä suurina pitoisuuksina. B-973 on hyödyllinen koetin tutkittaessa biologisia seurauksia, jotka aiheutuvat α7-reseptorin aktiivisuuden lisäämisestä allosterisen modulaation avulla.