Neljän viikon androstenedionilisäys vähentää hoitovastetta keski-ikäisillä miehillä | British Journal of Sports Medicine

KESKUSTELU

Yhteensopivasti useimpien tutkimusten kanssa,6,9-12 seerumin androstenedionipitoisuudet nousivat merkittävästi 180 minuutin aikana 200 mg androstenedionin nauttimisen jälkeen. Mielenkiintoinen havainto tutkimuksestamme on, että päivän 0 farmakokineettisessä tutkimuksessa saatiin suurempi AUC-vaste kuin päivän 28 ja lumelääkkeen olosuhteissa. Tarkemmin sanottuna 28 päivän lisäannoksen jälkeen farmakokineettinen vaste (AUC) oli 60 % pienempi kuin päivänä 0 eikä enää merkittävästi suurempi kuin lumelääkkeellä (p = 0,1). Androstenedionipitoisuudet ajankohtana 0 olivat kuitenkin noin kolme kertaa korkeammat päivän 28 kuin päivän 0 (p = 0,07) ja lumelääkkeen (p = 0,08) olosuhteissa. Tämä lähtötilanteen (aika 0) androstenedionipitoisuuden nousu oli yhdenmukainen myös muiden tutkimusten7,8,10,11 kanssa, joissa käytettiin 200 ja 300 mg/vrk:n annoksia. King ym.10 raportoivat kuitenkin androstenedionin pitoisuuksien laskeneen lähtötilanteessa 12 viikon lisäannostelun jälkeen verrattuna viiteen viikkoon. Tutkimuksessamme androstenedionipitoisuuden nousu ajanhetkellä 0 yhdistettynä farmakokineettisen vasteen merkittävään laskuun 28 päivän lisäyksen jälkeen viittaa fysiologisiin kompensoiviin mekanismeihin, jotka liittyvät androstenedionin krooniseen antoon. Mahdollisia kompensaatiolähteitä ovat muutokset imeytymisessä, androgeenituotannossa, reseptorien määrässä, muuntumisessa ja puhdistumisnopeudessa, mikä on osoitettu testosteronin kohdalla.2,18,19

Jos androstenedionin AUC:n pieneneminen johtui ensisijaisesti tehostuneesta puhdistumasta, olisi odotettavissa suurempi puhdistumisnopeus integroidun AUC:n osalta 28 vuorokauden lisäyksen jälkeen. Puhdistumisnopeus päivänä 28 (24,9 litraa/h) ei kuitenkaan eronnut merkittävästi päivästä 0 (26,1 litraa/h). Lisäksi, jos suurempi osa androstenedionista päivän 28 tilassa muuntuisi muiksi hormoneiksi, olisi odotettavissa kohonneita testosteroni- ja estradiolipitoisuuksia.

Vaikka joissakin tutkimuksissa raportoitiin androstenedionin muuntumista kokonais9,11 ja vapaaksi8,9 testosteroniksi 200-300 mg/vrk:n androstenedionin antamisen jälkeen, toisissa tutkimuksissa näin ei tapahtunut.6,10,11 Näitä tuloksia on vaikea tulkita, koska tutkittavien iässä, lisäravinteen ottamisen kestossa, annoksessa, annostelumallissa, mitatun vasteen tyypissä (akuutti verrattuna kroonisiin muutoksiin) ja akuutin vasteen arvioinnissa käytetyssä erityisessä menetelmässä (AUC verrattuna muutokseen eri ajankohtina) on eroja. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että lyhytaikainen (0-7 päivää) lisäannos 200-300 mg/vrk androstenedionia voi aiheuttaa kokonais- ja vapaan testosteronin AUC:n akuutin nousun nuoremmilla miehillä9,11 , mutta ei silloin, kun sitä tarkastellaan muutoksina eri ajankohtina.6,9 Ainoastaan yhdessä tutkimuksessa raportoitiin vapaan testosteronipitoisuuden kroonisesta noususta neljän viikon lisäannoksen8 jälkeen nuoremmilla miehillä. Keski-ikäisten miesten osalta on osoitettu, että 4-8 viikon ajan annettu 200-300 mg/vrk androstenedionia nostaa tilapäisesti vapaan ja/tai kokonaistestosteronipitoisuuksia.7,8 Broeder ym.7 raportoivat kuitenkin, että kokonais- ja vapaan testosteronin pitoisuudet palasivat lähtötasolle 12 viikon lisäravinteen käytön jälkeen. Muissa tutkimuksissa ei ole tutkittu akuuttia vastetta lisäravinteelle iäkkäillä miehillä.

Tutkimuksessamme käytettiin integroitua AUC:ta arvioitaessa akuuttia vastetta lisäravinteelle, koska se antaa paremman käsityksen hormonin esiintymisestä, aineenvaihdunnasta ja puhdistumasta verrattuna yksittäisiin aikapisteisiin tai kokonais-AUC:hen. Havaitsimme lievän (p = 0,23) nousun testosteronin kokonaismäärän AUC-arvossa päivän 0-tilanteessa, joka oli 143 % ja 148 % suurempi kuin lumelääkkeen ja päivän 28 tutkimuksissa. Samaan tapaan kuin androstenedionin kohdalla, kokonaistestosteronin farmakokineettinen vaste laski 60 % päivän 28 tilanteessa verrattuna päivän 0 tilanteeseen. Androstenedionin ja testosteronin kokonaismäärän väliset vahvat korrelaatiot ovat johdonmukaisia tämän havainnon kanssa. Lisäksi kokonaistestosteronin ajan 0-arvot eivät olleet merkittävästi koholla neljän viikon lisäyksen jälkeen. Se, että androstenedionin nauttiminen ei tuota merkittävää lisäystä testosteronin kokonaispitoisuuksiin, voi olla useiden aineenvaihdunnan säätelyalueiden integroitu toiminto. Näihin alueisiin kuuluvat testosteronin lisääntynyt puhdistumisnopeus,2,3,18 luteinisoivan hormonin erityksen väheneminen,7 ja muuntuminen muiksi hormoneiksi, kuten estradioliksi.5,20

On arvioitu, että noin 50 prosenttia de novo vereen joutuvasta estradiolista syntyy testosteronin aromatisoitumisen kautta.21 Näin ollen testosteronin pienikin lisääntyminen voi mahdollisesti nostaa estradiolipitoisuuksia, erityisesti miehillä. Tutkimuksissa, joissa käytettiin 100-300 mg/vrk:n androstedionilisää, raportoitiin merkittävistä nousuista estronin ja estradiolin paasto- ja AUC-pitoisuuksissa.7,8,10-12 Tutkimuksemme tulokset eivät kuitenkaan olleet johdonmukaisia näiden löydösten kanssa, sillä estradiolin AUC- tai AUC-pitoisuuksissa tai 0-ajankohdan pitoisuuksissa ei havaittu merkitseviä eroja minkään tilan välillä. Se, että lumelääkkeen keskimääräinen estradiolipitoisuus ajankohtana 0 oli hieman alhaisempi kuin kahdessa muussa tilassa, vaikutti osaltaan siihen, että lumelääke-olosuhteen integroidut AUC-arvot olivat suuremmat. Yksittäisten estradiolivasteiden tarkastelu osoitti vaihtelevia AUC-vasteen malleja. Toinen tekijä, joka on saattanut rajoittaa estradiolimittausten herkkyyttä, oli analyysimenetelmä, sillä kemiluminesenssi-immunomäärityksellä pienin havaittava estradiolipitoisuus on 73,4 pmol/l. Tämän vuoksi estradiolin herkkyyttä on rajoitettu. Lisäksi neljällä tutkimuksemme kahdeksasta koehenkilöstä estradiolin pitoisuus oli alle 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l pidetään normaalina vaihteluvälinä),20 ja kolmella koehenkilöllä oli arvot yli 183,6 pmol/l yhtenä tai useampana ajankohtana 180 minuutin näytteenottojaksoilla.

Hormonipitoisuuksien muutosten lisäksi androgeenien anto voi muuttaa SHBG:n pitoisuutta, joka on ensisijainen kuljetusproteiini testosteronille, dihydrotestosteronille ja vähäisemmässä määrin myös estradiolille.5 Fysiologiset muutokset SHBG:n pitoisuudessa voivat muuttaa puhdistumisnopeutta ja siten vapaan (ei-proteiinisen) ja proteiiniin sitoutuneen steroidin määrää.22 Plasman SHBG-pitoisuudet ovat herkkiä muutoksille verenkierrossa olevan androgeenin ja estrogeenin välisessä suhteessa, ja niiden on osoitettu kasvavan estrogeenin vaikutuksesta ja pienenevän androgeenin antamisen vaikutuksesta.23-25 Tutkimuksessamme havaitsimme, että akuutti androstendionin nauttiminen vähensi SHBG:n AUC-arvoja annostelupäivänä (0) ja annostelupäivänä (28) 58 %:lla ja 50 %:lla plaseboannostelun vaikutuksesta.Kumpikaan näillä muutoksilla ei ole merkitsevä vaikutus. Wallace et al26 ja Broeder et al7 eivät raportoineet merkittäviä muutoksia SHBG-pitoisuudessa. Päinvastoin, Leder ym.11 raportoivat keskimääräisten päivittäisten SHBG-pitoisuuksien huomattavasta laskusta seitsemän päivän jälkeen, kun lisäravinteita oli annettu sekä 100 että 300 mg/vrk. SHBG-pitoisuuksien muutosten fysiologinen merkitys täydentämisen yhteydessä on epäselvä. Tutkimukset viittaavat siihen, että proteiineihin sitoutumaton testosteroni saattaa edustaa biologisesti aktiivista osaa plasmassa liian vähän.27 Lisäksi Brown ym.8 raportoivat, että lisäravinteiden antaminen voi muuttaa dihydrotestosteronin pitoisuutta, jolla saattaa olla suurempi sitoutumisaffiniteetti SHBG:hen kuin testosteronilla.28 . Tutkimuksessamme plasman SHBG:n AUC ei korreloinut merkittävästi androgeenien, kuten androstedionin, testosteronin kokonaismäärän ja DHEAS:n, AUC:n kanssa, mikä viittaa siihen, että SHBG:n muutoksia ei voida selittää näiden androgeenien vaikutuksen perusteella.

Mielenkiintoinen havainto tutkimuksessamme oli androstedioniin ja testosteroniin nähden ylöspäin suuntautuva hormonaalisten pitoisuuksien muutos. DHEAS-pitoisuudet kasvoivat 84 % ajankohtana 0 28 päivän androstenedionilisäyksen jälkeen (p = 0,09). Tämä kuvio on yhdenmukainen Broederin ym. havaitsemien kuvioiden kanssa.7 Kuten androstenedionin ja testosteronin kokonaismäärän kohdalla havaittiin, myös DHEASin AUC-vasteella oli taipumus laskea samassa suhteessa (58 %) kuin androstenedionin ja testosteronin kokonaismäärän kohdalla havaittiin 28 päivän lisäyksen jälkeen. Nämä muutokset androstenedionin AUC:n ja DHEAS-vasteiden välisessä suhteessa päivästä 0 päivään 28 korreloivat merkitsevästi (r = 0,86; p = 0,003). Lisäksi testosteronin kokonaismäärän ja DHEAS:n sekä androstenedionin ja DHEAS:n AUC:n väliset vahvat korrelaatiot viittaavat siihen, että näiden hormonien muutokset liittyvät toisiinsa.

Suurin osa (90 %) verenkierrossa olevasta DHEAS:sta erittyy lisämunuaisesta ja muuttuu sen jälkeen voimakkaammiksi androgeeneiksi.20 Koska dehydroepiandrosteronia (DHEA) ja DHEASia tuotetaan ennen androsteenidionia, muutokset DHEAS-pitoisuuksissa voivat liittyä muutoksiin lisämunuaisen erityksessä, aineenvaihdunnassa tai erittymisessä ja/tai entsyymiaktiivisuudessa. Androstenedionin sekä testosteronin lisäämisen ihmisen kiveksistä saatuihin kudosvalmisteisiin on osoitettu estävän dehydroepiandrosteronin Δ5,3β-hydroksisteroididehydrogenaasiaktiivisuutta.29 Estäminen vähentäisi DHEA:n muuntumista androstenedioniksi, jolloin seerumin DHEA-pitoisuudet kasvaisivat. Koska DHEA muuntuu helposti ja palautuvasti sulfaattikonjugaatiksi,20 myös DHEAS-pitoisuuksien odotetaan kasvavan. Tämän havainnon kanssa johdonmukaisesti Δ5,3β-hydroksisteroididehydrogenaasin puutosta sairastavilla potilailla esiintyy kohonneita DHEAS-pitoisuuksia plasmassa.20

Androsteenidionilisän vaikutuksesta lipidiprofiiliin ei havaittu muutoksia tutkimuksemme aikana. Tutkimuksessamme havaittiin kuitenkin HDL-kolesterolin 13 %:n lasku (p = 0,21). Huolimatta havainnosta, jonka mukaan tämä ei ollut ”tilastollisesti” merkitsevää, samankaltaisia HDL-kolesterolin alenemisia on raportoitu muissa tutkimuksissa, joissa annettiin 200-300 mg/vrk.7,8,10 Tässä tutkimuksessa käytetty annostelu (yksi 200 mg:n annos/vrk vs. kaksi 100 mg:n annosta) ei ehkä riitä tuottamaan merkittäviä muutoksia HDL-kolesterolissa vain 28 päivän lisäannoksella. Lisäksi tämän analyysin tilastollinen teho (0,23) oli alhainen, mikä lisää tyypin II virheen todennäköisyyttä. Lipidiprofiili oli toissijainen tulosmittari, kun taas hormonaaliset vasteet lisäravinteeseen olivat ensisijainen tulosmittari. Näin ollen tulevissa tutkimuksissa, joissa käytetään samankaltaisia tutkimusasetelmia, tämä olisi otettava huomioon.

Viimeiseksi tutkimuksemme vahvistaa muiden7,10,26 tutkimusten tulokset osoittamalla, että androstedioni ei vaikuta antropometrisiin indekseihin. Näihin kuuluvat kehon rasvaprosentti, painoindeksi ja vyötärön ja lantion suhde. Se ei myöskään näytä muuttavan leposykettä, verenpainetta tai mielialaa. Kaksi koehenkilöä raportoi mielialan vaihteluiden ja aggressiivisuuden/vihamielisyyden lisääntymisestä, ja toinen raportoi hiusten kasvun lisääntyneen neljän viikon androstedionilisäyksen jälkeen. Muuten ei ollut henkilökohtaisia raportteja muista steroidien antamiseen tyypillisesti liittyvistä muutoksista, kuten akne tai sukupuolivietti, sen enempää androstedioni- kuin lumelääkekokeissa.

Androgeeni-/pro-hormonivalmisteiden ei ole osoitettu parantavan suorituskykyä, muuttavan suotuisasti kehonkoostumusta tai vaikuttavan myönteisesti erilaisiin terveyteen liittyviin parametreihin nuoremmilla tai keski-ikäisillä miehillä.6-8,10-12,26 Lisäksi endogeenisten hormonipitoisuuksien mahdolliset muutokset, mukaan lukien androsteenidionia edeltävien heikompien androgeenien kohonneet pitoisuudet, ovat huolenaiheena, koska pitkän aikavälin vaikutusta aiemmin terveillä miehillä ei tunneta. Mielenkiintoista on, että farmakokineettinen vaste androstenedionin lisäravinteelle vähenee jo 28 päivän lisäyksen jälkeen. Lopuksi tässä tutkimuksessa ei myöskään ole näyttöä siitä, että lisäannos 200 mg androstenedionia päivässä nostaisi merkittävästi testosteronipitoisuutta. Tämä tutkimus herättää lisää huolta siitä, että androstedionilisäys saattaa johtaa hormonaalisen profiilin muutoksiin, jotka heikentävät lisäyksen akuutteja vaikutuksia ja nostavat testosteronia edeltävien hormonien peruspitoisuuksia.