Pediatric aplastic anemia treatment patterns and responses; power in the numbers

BY admin
|

Tässä Haematologica-lehdessä Rogers et al.., jotka edustavat 25 yksittäistä laitosta, raportoivat yhdessä havainnoistaan, jotka koskevat diagnostisia lähestymistapoja, sovellettuja hoitomuotoja ja hoitovasteita kohortissa, johon kuului 314 lapsipotilasta (iältään 1-20-vuotiaita), joilla oli diagnosoitu aplastinen anemia (AA) ja jotka oli kerätty Pohjois-Amerikan pediatrisen aplastisen anemian konsortion (NAPAAC) kautta.1 Tässä tutkimuksessa korostuu useita tärkeitä viestejä; erityisesti yhdistettyjen rekisteritietojen teho harvinaisessa taudissa, tarve testata uudelleen ja jatkuvasti tarkentaa diagnoosikriteerejä, jotta ne soveltuisivat reaalimaailman tarkoituksiin, immunosuppressiivisen hoidon (IST) vaste- ja uusiutumismallit pediatrisessa ympäristössä, mukaan lukien huomattavat erot IST:n tuloksissa lapsilla verrattuna aikuisiin, ja allogeenisen kantasolusiirron merkitys refraktorisen tai uusiutuneen taudin hoidossa.

Vaikka AA voi vaikuttaa ihmisiin missä tahansa elämänvaiheessa, ja hyvin raportoidun bimodaalisen ikähuipun esiintyvyys on havaittu vanhemmilla lapsilla/nuorilla aikuisilla ja yli kuusikymppisillä, se on harvinainen sairaus, joka aiheuttaa usein diagnostisen dilemman, sillä hankittu AA:ta saattaa sekoittaa nuoremmilla potilailla perinnölliset luuytimen vajaatoimintaoireyhtymät ja vanhemmilla potilailla esiintyvä hypoplastinen myelodysplasia. Nämä vaihtelut kliinisessä esiintymisessä ja mahdolliset patofysiologiset erot AA:ta sairastavien lapsi- ja aikuispotilaiden välillä korostavat, että on tärkeää, että on olemassa pediatrisia tapauksia koskevia tietokokonaisuuksia, joiden perusteella voidaan analysoida esiintymismalleja, diagnoosia ja hoitotuloksia ja siten suositella yhteisymmärrykseen perustuvia terapeuttisia algoritmeja, erityisesti ympäristössä, jossa käytännöt ovat historiallisesti vaihdelleet huomattavasti.2

Rogersin ym. analyysin tarjoamat näkemykset selventävät huomattavasti useita lasten AA:n hoitokysymyksiä, mutta ne herättävät myös useita muita kysymyksiä joko jatkuvaa analyysia varten, kun heidän tietokokonaisuutensa laajenee ja kypsyy, tai hypoteeseiksi, joita testataan prospektiivisissa tutkimuksissa.

Konsortion analyysin käytännön tuloksena on reaalimaailman arviointi AA:n diagnoosin modifioitujen, ensimmäisen kerran vuonna 1976 kuvattujen Camittan diagnosointikriteereiden soveltuvuudesta todellisessa elämässä.3 Kansainväliset ohjeet suosittelevat edelleen näitä diagnostisia kriteerejä AA:n vaikeusasteen arvioinnille.4 Näissä kriteereissä vaaditaan luuytimen hyposellulaarisuuden ja perifeerisen veren sytopenioiden syvyyden lisäksi retikulosyyttien määrää sekä AA:n diagnostisena kriteerinä että vaikeusasteen luokittelun apuna. NAPAAC:n aiemmassa analyysissä todettiin kuitenkin, että retikulosyyttiarvot vaihtelevat huomattavasti eri laitosten välillä, minkä vuoksi niiden sisällyttäminen diagnostisiin kriteereihin on epävarmaa.2 Tämän ongelman ratkaisemiseksi Rogers ja muut esittävät mielenkiintoisen havainnon, jonka mukaan hemoglobiinin ja retikulosyyttien lukumäärän välillä ei ollut korrelaatiota heidän pediatrisessa kohortissaan diagnoosin toteamisajankohtana, ja ehdottavat, että hemoglobiini saattaa olla tarkempi ja kliinisesti merkityksellisempi parametri, jonka perusteella hoitopäätökset voidaan tehdä. Vaikka Camitta-kriteerit ovat kestäneet aikaa ja niiden käyttö on vahva suositus, jotkin niiden osatekijöistä perustuvat suhteellisen heikkolaatuisiin C-tason lähdetietoihin4 . Rogersin ym. artikkelissa esitetyt havainnot osoittavat jälleen kerran, että diagnostisten kriteerien jatkuva tarkistaminen ja muuttaminen on tärkeää sitä mukaa, kun saataville tulee uusia tietokokonaisuuksia, kuten NAPAAC:n keräämät tiedot.

Vastaavasti yhteistyöryhmien suorittama nykyisten kliinisten hoitokäytäntöjen kokoaminen ja kuvaaminen sekä se, missä määrin kliiniset hoitokäytännöt ja niiden yhdenmukaisuus yksimielisyysohjeiden kanssa ovat tärkeä osa käytäntöjen jatkuvaa parantamista erityisesti harvinaisten tautien kohdalla, joissa yksittäisten laitosten kokemukset voivat olla rajalliset. Tällä hetkellä yksi laajimmin hyväksytyistä hoitopäätöksistä nuorten AA-potilaiden hoidossa on tarjota HCT:tä alle 40-vuotiaille potilaille, joilla on HLA:han sopiva sisarusluovuttaja (MSD).74 Niille potilaille, joilla ei ole MSD:tä, käytetään alkuhoitona IST:tä, jossa käytetään antitymosyyttiglobuliinia (ATG), joka on yleisimmin hevoseläinvalmisteista peräisin olevaa antitymosyyttiglobuliinia (ATG:tä), yhdistettynä siklosporiiniin, ja HCT:tä sukuun liittymättömistä luovuttajista on varattu niille potilaille, jotka eivät reagoi hoitoon tai joiden sairaus pahenee uudelleen histologisen testin jälkeen. Rogersin ym. analyysissä kuvatussa kohortissa suurin osa toisen linjan hoitona tehdyistä HCT:istä tehtiin UD:llä, mikä viittaa siihen, että aluksi ei ollut käytettävissä monisukupuolista luovuttajaa, ja niiden kohdalla, jotka lopulta saivat toisen linjan HSCT:n monisukupuoliselta luovuttajalta, on epäselvää, miksi kyseistä luovuttajaa ei käytetty alun perin hoidossa. Tähän nimenomaiseen kysymykseen voidaan vastata NAPAAC:n tulevissa analyyseissä.

Rogersin ym. analyysi osoitti silmiinpistävän eron IST:n jälkeisessä lopputuloksessa lapsipotilailla verrattuna aikuispotilaiden historialliseen kohorttiin. Täydellinen hoitovaste (CR) todettiin vain 10 prosentilla IST-hoitoa saaneista aikuisista8 , kun taas pediatrisen kohortin CR-aste oli lähes 60 prosenttia. Tästä erinomaisesta vasteesta huolimatta jatkuvat tapahtumat, kuten IST:n jälkeinen kuolema, uusiutuminen tai muuttuminen hematologiseksi pahanlaatuiseksi kasvaimeksi, johtivat siihen, että viiden vuoden tapahtumavapaa eloonjäämisosuus (EFS) oli 62 %, mikä on samankaltainen kuin Yoshidan ja muiden tutkijoiden tutkimustulokset6 . Tapahtumien jatkumisen havaitseminen jopa IST:n ilmeisen onnistuneen hoidon jälkeen vahvistaa entisestään näkemystä siitä, että perifeerisen veren parametrien ja luuytimen solujen normalisoituminen immunosuppression jälkeen ei tarkoita hematopoieettisen klonaalisuuden ja/tai immunologisen repertuaarin normalisoitumista, minkä seurauksena kerran aplastinen luuydin on edelleen jatkuvassa riskissä uusiutuvalle aplasialle, klonaaliselle evoluutiolle ja/tai pahanlaatuiselle transformaatiolle (kuva 1).

Kuvio 1. Immuunivälitteinen hyökkäys hematopoieettisiin kantasoluihin (HSC) ja mahdolliset hoitovasteet. IST: immunosuppressiivinen hoito; HCT: hematopoieettisten kantasolujen siirto.

Tämä kuvaus vasteen ja sitä seuraavan uusiutumisen (tai muun tapahtuman) malleista lasten AA:ssa herättää ainakin kolme tärkeää kysymystä. Ensinnäkin, mikä on sopivin pelastushoito niille potilaille, jotka uusiutuvat alkuperäisen IST:n jälkeen? Toiseksi, pitäisikö minkä tahansa sopivan luovuttajan antamaa HCT:tä pitää ensisijaisena hoitomuotona lapsilla, kun otetaan huomioon uusiutumis- tai tapahtumaluvun suuri määrä? Kolmanneksi, onko kehitteillä parempia biomarkkereita, jotka voisivat ohjata paremmin näiden hoitovaihtoehtojen valintaa? Ensimmäisen kysymyksen osalta Rogersin ja muiden tutkimus antaa selkeää ohjausta. Uusintahoitoa tarvittiin 35 prosentissa tapauksista, ja toisen linjan hoito allogeenisella HCT:llä tarjosi paremman EFS:n kuin toinen IST-hoito. Nämä yhdistetyt havainnot IST:n epävakaasta vasteesta ja HCT:n kestävien vasteiden suuresta määrästä vaikuttavat osaltaan kehittyvään keskusteluun siitä, onko minkä tahansa sopivan luovuttajan (sukulaisen tai ei-sukulaisen) suorittama HCT IST:n sijasta suositeltavampi kuin IST alkuhoitona lapsipotilaille, joilla on todettu AA. Tähän kysymykseen on selvästi parasta vastata satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, vaikka tällainen hanke vaatisi pitkäaikaista sitoutumista, jotta se olisi mahdollista toteuttaa, ja se onnistuu todennäköisesti vain NAPAAC:n kaltaisten konsortioiden avulla. Lisäksi tarvitaan kipeästi biomarkkerien kehittämistä, jotta voidaan määrittää tarkemmin kloonien rajoittuneisuuden aste (ja siten kloonien etenemisen riski) ja/tai meneillään oleva immunologisen hyökkäyksen mahdollisuus (ja siten IST:n jälkeinen uusiutuminen), jotta voidaan määrittää, pitäisikö IST- vai HCT-hoitoa tarjota alkuhoitona. On selvää, että tutkimuksissa, joissa genomisen tai sytogeneettisen analyysin avulla osoitetaan klonaalisuuden rajoittuneisuus, IST:n tulokset ovat huonommat, mikä osoittaa, että kantasolupoolin arviointiin suunnattujen herkempien tekniikoiden avulla terapeuttisten päätösten pitäisi olla perustellumpia.9 Myös tässä tapauksessa on todennäköistä, että vain konsortioiden koordinoiduilla ponnisteluilla saadaan kerättyä riittävästi biomarkkerinäytteitä, joiden avulla voidaan ryhtyä vastaamaan tähän tarpeeseen, johon ei vielä ole vastattu.

Yksi selkeä kliinisen lopputuloksen määrittävä tekijä on, minkä tahansa hoitomuodon valinnut kliininen hoitokeino on, että diagnoosi on varmuusasteinen. Yhä useammin ymmärretään, että idiopaattiseksi AA:ksi luultujen oireyhtymien taustalla voi olla salattuja, perustuslaillisia luuytimen vajaatoimintaoireyhtymiä, millä on merkittäviä vaikutuksia potilaiden hoitoon. Yhä helpommin saatavilla olevien telomeerin pituuden arviointitekniikoiden10 ja seuraavan sukupolven sekvensoinnin avulla, joiden avulla voidaan arvioida taustalla olevia sukusolujen vaurioita11 , on todennäköistä, että monet AA-tapaukset luokitellaan uudelleen sekä uusien tapausten prospektiivisessa tutkimuksessa että takautuvasti arkistoitujen diagnostisten näytteiden perusteella, mikä antaa lisätietoa tulevista hoito-algoritmeista. Koska kliininen arvostus diagnostiikan merkitystä kohtaan on lisääntynyt ja diagnostiikan tekninen kapasiteetti parantunut, konsensussuosituksiin sisältyy yhä useammin konstitutionaalisten oireyhtymien arviointi kromosomifragiliteettitesteillä kaikille alle 50-vuotiaille AA-potilaille. Telomeerin pituuden arviointi lisätään todennäköisesti lähitulevaisuudessa rutiinitutkimuspaneeliin.4 Rogers ym. kuvaavat näitä suuntaviivoja heijastaen, että vaikka kromosomifragiliteettitutkimus tehtiin useimmille lapsille, telomeerin pituuden arviointi tehtiin diagnoosin yhteydessä vain kolmasosalle heistä.

Rekisterit ovat ratkaisevia välineitä pyrittäessä parantamaan harvinaisia sairauksia sairastavien potilaiden ja heidän perheidensä tuloksia. Ne toimivat keinona koota harvinaisia tietoja standardoidussa muodossa, jotta voidaan saavuttaa mielekäs otoskoko myöhempää analyysia varten, ja ne mahdollistavat vertailun historiallisiin tai kansainvälisiin kohortteihin, helpottavat yhteistyötä, tuottavat hypoteeseja tulevaa testausta varten ja tarjoavat puitteet kommentoitujen näytteiden keräämiselle ja translaatiotutkimukselle. Lisäksi osallistuminen rekisteriraportointiin edistää uusien tapausten johdonmukaista ja täydellistä käsittelyä ja tarjoaa keinon koulutusmahdollisuuksien laatimiseen ja jakamiseen, mukaan lukien monialaiset keskustelut, joita niin usein tarvitaan harvinaisten sairauksien hoidossa. Rekisterit mahdollistavat potilaiden tunnistamisen, antavat tietoa epidemiologisista arvioinneista ja tarvealueista ja voivat auttaa niukkojen resurssien kohdentamisessa. Rekisterit voivat helpottaa kliinisten tutkimusten toteutettavuuden arviointia ja suunnittelua. Erityisesti AA:han keskittyneiden rekistereiden merkitys näkyy yhä useammissa julkaisuissa, joissa kuvataan AA:n kansallisia tulostietoja14122. Tässä Haematologica-lehden numerossa Rogers ja muut ovat antaneet merkittävän panoksen tähän tietopankkiin, antaneet tietoa optimaalisista diagnostisista ja terapeuttisista lähestymistavoista ja, mikä on yhtä tärkeää, tuoneet esiin mahdollisuuksia lisätutkimukseen ja -keskusteluun lasten AA:n osalta.

Footnotes

  • RahoitusLF:ää tukee Maddie Riewoldt’s Visionin myöntämä Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure.
  1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Lasten aplastisen anemian immunosuppressiivinen hoito: North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium -tutkimus. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
  2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Pediatric acquired aplastic anemia (AAA) diagnosis and treatment of pediatric acquired aplastic anemia (AAA): an initial survey of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
  3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Vaikea aplastinen anemia: prospektiivinen tutkimus varhaisen luuydinsiirron vaikutuksesta akuuttiin kuolleisuuteen. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
  4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anemia. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
  5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
  6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
  7. Bacigalupo A. Miten hoidan hankittua aplastista anemiaa. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
  8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag lisätty tavanomaiseen immunosuppressioon plastisen anemian hoidossa. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
  9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
  10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Telomeerin pituuden mittausmenetelmien vertailu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
  11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
  12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastinen anemia iäkkäillä: valtakunnallinen kyselytutkimus Ranskan aplastisen anemian viitekeskuksen puolesta. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
  13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Hankitun aplastisen anemian ilmaantuvuus ja lopputulos: reaalimaailman tietoja Ruotsissa vuosina 2000-2011 diagnosoiduista potilaista. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
  14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Aplastisen anemian nykyiset hoitomallit Kiinassa: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar