Physiology in Perspective: Fysiologia: Rakenne ja toiminta – Anatomia ja fysiologia ovat olennaisia

”Anatomia on fysiologialle kuin maantiede historialle; se kuvaa tapahtumien kulkua.” Tämä lainaus on peräisin Jean François Ferneliltä, 1500-luvun ranskalaislääkäriltä, joka otti käyttöön termin fysiologia kuvaamaan kehon toiminnan tutkimusta. Korostaessaan anatomian ja fysiologian läheistä suhdetta Fernel seurasi Aleksandrian museossa työskennelleiden 3. vuosisadalla eaa. toimineiden kreikkalaisten lääkäreiden Herofiloksen ja Erasistratoksen perinnettä. He ymmärsivät rakenteen merkityksen ihmiskehon toiminnalle ja tekivät monia löytöjä, jotka katosivat vasta 1400- ja 1500-luvun tieteellisessä renessanssissa. Nykyaikaisessa reduktionistisessa lähestymistavassamme biolääketieteelliseen tutkimukseen unohdamme usein Ferneliltä sekä Herophilukselta ja Erasistratukselta saadut opit siitä, että tutkimalla rakenteen ja toiminnan välistä kokonaisvaltaista suhdetta saamme perusteellisemman käsityksen fysiologiasta. Tämän Fysiologyn numeron katsausartikkeleissa tarkastelemme niitä oivalluksia, joita saadaan tarkastelemalla rakenteen ja toiminnan välistä yhteyttä.

Soluviljelymalleja käytetään usein fysiologisen ymmärryksemme edistämiseksi. Vaikka litteät, kaksiulotteiset (2D) soluviljelmät ovat hallinneet aiempaa biolääketieteellistä tutkimusta, viimeaikaisissa kokeissa on siirrytty käyttämään kolmiulotteisia (3D) soluviljelmämalleja, jotka jäljittelevät tarkemmin solujen mikroympäristön rakenteellista todellisuutta ja tarjoavat siten paremman perustan fysiologialle. Duval et al. käsittelevät katsauksessaan (3) haasteita, jotka liittyvät sellaisten 3D-soluviljelymallien luomiseen, joilla selvitetään eroja proliferaatiossa, liikkeessä, apoptoosissa, mekaanisissa vasteissa ja solunulkoisessa matriisissa. He arvioivat kriittisesti sekä 3D- että 2D-soluviljelymenetelmien hyviä ja huonoja puolia. Lisäkehityksen myötä 3D-soluviljelymallit tarjoavat todennäköisesti yhä houkuttelevamman alustan fysiologiseen perustutkimukseen. Sillä välin kunkin viljelymenetelmän perusteellisen tuntemuksen pitäisi auttaa tutkijoita valitsemaan optimaalinen soluviljelymenetelmä tiettyyn kokeeseensa, mikä lisää todennäköisyyttä edistää tutkimusta syöpähoitojen, kantasolujen erilaistumisen, haavojen paranemisen, regeneratiivisen lääketieteen ja monien muiden sovellusten alalla.

Kudoksissamme ja elimistöissämme kudosten ja elinten rakenteen ja toiminnan väliset suhteet pysyvät yllä kudoksessa asuvien aikuisten kantasolujen proliferaation ja erilaistumisen herkän tasapainon avulla. Sisällyttämällä sekä paikallisia että humoraalisia biologisia signaaleja aikuisten kantasolut voivat reagoida sisäisiin ja ulkoisiin muutoksiin, jotka vaikuttavat kudokseen, jossa ne asuvat. Aikuisten kantasolujen käyttäytymisen molekyyli- ja solumekanismien tutkiminen tarjoaa uudenlaista tietoa siitä, miten elimistömme ylläpitää elinten ja kudosten toimintaa; näiden signaalien häiriöt voivat aiheuttaa – tai edesauttaa – tulehduksellisen suolistosairauden ja syövän kaltaisia sairauksia. Ruoansulatuskanavan ankaran lumeenisen ympäristön vuoksi kudosspesifiset aikuisten kantasolut ovat ratkaisevan tärkeitä homeostaasin palauttamisessa, sillä ne tarjoavat jatkuvan lähteen regeneroituvalle epiteelikudokselle. Andersson-Rolf ja kollegat käsittelevät katsauksessaan (1) sitä, miten aikuisten kantasolut säätelevät kudoksen homeostaasia normaalissa kudosvaihtelussa sekä paikallisten ja kroonisten vaurioiden yhteydessä. Sisällyttämällä sekä paikallisia että humoraalisia biologisia signaaleja aikuisten kantasolut voivat reagoida sisäisiin ja ulkoisiin muutoksiin, jotka vaikuttavat kudokseen, jossa ne sijaitsevat. He esittelevät aikuisten kantasoluihin perustuvan 3D-organoidijärjestelmän käyttöä lääkeseulonnassa, kudosten biopankkitoiminnassa, sairauksien mallintamisessa ja mahdollisessa soluterapiassa. Aikuisten kantasolujen biologiaan hiljattain saadut oivallukset ja niistä johtuva organoiditeknologian kehittäminen ovat laajentaneet merkittävästi kokeellisia mahdollisuuksia tutkia ihmisen sairauksia ja antavat toivoa uusien terapeuttisten strategioiden kehittämisestä regeneratiivista lääketiedettä varten

Hämmästyttävän monitahoinen esimerkki rakenteen ja toiminnan välisistä suhteista ovat verisuonten luumenia reunustavat endoteelisolut, jotka välittävät verisuonten sileän lihaksen sävyn homeostaattista säätelyä vaikuttaakseen verenkiertoon kudoksen metabolisen ravinteiden ja hapen tarpeen mukaan. Nuoruusiän jälkeen useimmat terveet endoteelisolut lepäävät, kunnes niitä tarvitaan haavoittuneen kudoksen korjaamiseen lisäämällä verisuonitusta. Endoteelisolujen toimintahäiriö johtaa kudosiskemiaan, ja sitä esiintyy usein ikääntymisen ja ikään liittyvien sairauksien, kuten diabeteksen, lihasatrofian ja osteoporoosin yhteydessä. Kliiniset ponnistelut angiogeneesin edistämiseksi ovat suurelta osin keskittyneet kasvutekijäreitteihin, mutta tulokset ovat olleet vaihtelevia. Sawada ja Arany käsittelevät katsauksessaan (5) äskettäin löydettyjä endoteelin solunsisäisiä molekyylejä, jotka ovat kriittisiä endoteelin aineenvaihdunnan kannalta ja joilla on tärkeä rooli angiogeneesin säätelyssä. Havainto, että endoteelisolut ovat erittäin glykolyyttisiä, on paljastanut, että glykolyysi on mahdollinen angiogeneesiin vaikuttava terapeuttinen kohde. Tämä terapeuttinen painopiste voisi johtaa merkittäviin edistysaskeliin sydän- ja verisuonitautien ja ikääntymiseen liittyvien vaivojen iskemian hoidossa sekä sairauksissa, joille on ominaista aineenvaihdunnan häiriöt, kuten heikentynyt glukoosin sietokyky ja lipidien liiallinen kertyminen.

Aikuisilla ihmisillä aivot muodostavat ~2 % kehon kokonaispainosta, mutta ne kuluttavat lähes 20 % kokonaishapen määrästä. Mitokondriot käyttävät kulutetun hapen tuottamaan ATP:tä oksidatiivisen fosforylaation kautta sarjassa soluprosesseja, jotka tunnetaan kollektiivisesti mitokondriaalisena bioenergiana. Samaan aikaan terveissä soluissa tapahtuu säännöllisesti mitokondrioiden biogeneesiä, jonka tarkoituksena on ylläpitää riittävä määrä toimivia mitokondrioita. Vähentyneen ATP:n tuotannon lisäksi bioenergian toimintahäiriöt voivat johtaa lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien muodostumiseen, mikä johtaa mitokondrioiden oksidatiiviseen stressiin, joka puolestaan hidastaa mitokondrioiden biogeneesiä. Chan ja Chan tarkastelevat katsauksessaan (2) erityisesti mitokondrioiden bioenergian ja biogeneesin häiriöiden roolia aivojen oksidatiiviseen stressiin liittyvän hypertension patofysiologiassa. Yleisemmin he käsittelevät keskeisten molekyylien geneettisiä säätelijöitä, jotka osallistuvat moniin solumekanismeihin, jotka säätelevät mitokondrioiden bioenergetiikkaa ja biogeneesiä. Mitokondrioiden toimintahäiriöt vaikuttavat solujen yleisiin toimintoihin, erityisesti elimissä, joilla on suuri energiantarve, kuten aivoissa. Mitokondrioiden viallisen bioenergetiikan ja biogeneesin patofysiologian parempi ymmärtäminen voi johtaa uusiin terapeuttisiin lääkkeisiin, joilla voidaan hoitaa paljon energiaa vaativien elinten sairauksia, mukaan lukien aivojen oksidatiiviseen stressiin liittyvä verenpainetauti.

Hengitysteiden yliherkkyys astmapotilailla määritellään lisääntyneeksi hengitysteiden supistumiseksi vasteena tietylle ärsyketasolle. Lisäksi hyperreagoivan hengitystien supistuminen jatkuu usein ilman, että syvän sisäänhengityksen (DI) normaali laajentava vaikutus ilmenee. Hengitysteiden supistuminen riippuu stimuloidun hengitysteiden sileän lihaksen (ASM) tuottamasta voimasta, joka heijastaa myös monimutkaista signaalikaskadia. Lutchen ja kollegat tarkastelevat katsauksessaan (4) hengitysteiden yliherkkyyden taustalla olevaa patofysiologiaa. He keskustelevat siitä, miten ASM:n supistumiskyky riippuu sen dynaamisesta pituushistoriasta, mutta tavalla, jota on hyvin vaikea siirtää suoraan hengitystievasteeseen. He tutkivat, miten hengitysteiden seinämän uudelleenmuodostus voi vahvistaa taipumusta ylikontraktioon ja samalla tehdä siitä vähemmän reagoivan DI:hen sen jäykkyyden lisääntymisen kautta. Lisäksi astmaattisten hengitysteiden heterogeeninen uudelleenmuodostus voi entisestään voimistaa koko keuhkojen toiminnan heikkenemistä ja tehdä DI:stä entistäkin tehottomamman. Tämän lisäksi tulehduksen ja muuttuneiden mekaanisten voimien sekoittava vaikutus astman hengitysteiden uudelleenmuodostukseen. Viime kädessä hoidossa on ymmärrettävä, että astman patofysiologia on koko keuhkojen kaikkien hengitysteiden ja seinämän osien kokonaiskäyttäytymisen emergentti seuraus.

ORAI-kanavat ovat kaikkialla esiintyviä, kalsiumia johtavia kanavia, joilla on kriittinen merkitys monille fysiologisille toiminnoille, muun muassa immuunitoiminnalle, luustolihaksen kehitykselle, sydän- ja verisuonitoiminnalle, luun, siittiöiden ja kiilteen kehitykselle sekä hikeen, kyyneliin ja maidon tuotannolle jne. mutta ei pelkästään. Trebak ja Putney tarkastelevat katsauksessaan (6) näitä ja muita ORAI-ionikanavien ratkaisevia rooleja, joita korostaa se, että ORAI1-puutteiset potilaat ovat immuunipuutteisia ja kärsivät lihashypotoniasta, hypohidroosista ja ektodermaalisesta dysplasiasta eivätkä selviä pitkään ilman luuydinsiirtoja. ORAI1:n mutaatioiden tai näiden kanavien muuttuneen ilmentymisen taustalla on suuri joukko sairauksia, kuten immuunipuutos, autoimmuniteetti, lihasdystrofia, verenpainetauti, verisuonten uudelleenmuodostus, astma, sydämen hypertrofia, steriiliys ja useat syöpätyypit muutamia mainitakseni. Siksi ORAI:n transkriptionaalisen ja translaationaalisen kontrollin mekanismien, plasmakalvolla sijaitsevien ORAI-proteiinien molekyylirakenteen ja niiden molekulaaristen mekanismien, joita sekundaariset sanansaattajat ja signaaliproteiinit säätelevät, tutkiminen on ratkaisevan tärkeää ihmisen fysiologian ymmärtämisessä ja sellaisten terapeuttisten strategioiden kehittämisessä, joilla pyritään torjumaan tautitiloja, joissa ORAI-kanavien toiminta on häiriintynyt.

FOOTNOTES

• Tekijä(t) ei ole ilmoittanut taloudellisista tai muista eturistiriidoista.

.