J-ALEX-tutkimus - onko etulinjan alektinibi uusi hoitostandardi? | RegTech
Potilailla, joilla on metastaattinen anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) -positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), hoitovaihtoehdot sekä ensimmäisen että toisen linjan hoidossa ovat yhä monimutkaisempia. Yhdysvalloissa sekä kritsotinibi että seritinibi on hyväksytty Food and Drug Administrationin (FDA) mukaan käytettäväksi ensilinjan hoidossa, ja seritinibi, alektinibi ja viimeisimpänä brigatinibi ovat kaikki saaneet FDA:n hyväksynnän toisen linjan hoidoksi sen jälkeen, kun tauti on edennyt kritsotinibihoidon jälkeen (1). Useita muita ALK-tyrosiinikinaasin estäjiä (TKI) tutkitaan parhaillaan, ja lorlatinibi on hiljattain saanut FDA:n läpimurtohakemuksen toisen linjan hoidoksi, ja ensartinibi on myös osoittanut merkittävää tehoa ALK-TKI:n esihoitoa saaneilla potilailla (2,3).
Vaiheen III etulinjan tutkimuksissa PROFILE 1014, jossa käytettiin kritsotinibia, ja ASCEND-4, jossa käytettiin seritinibiä, näitä aineita verrattiin suoraan platinadublettisytostaattihoitoon hoitoa aloittelevien ALK-positiivisten edenneen levinneen neliasteisen neliasteisen karsinoidun leukosyövän hoitoon. Molemmissa tutkimuksissa saavutettiin ensisijainen päätetapahtuma, joka oli parempi etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) verrattuna tavanomaiseen kemoterapiaan (4,5). Crizotinib 250 mg kahdesti päivässä verrattuna sisplatiiniin tai karboplatiiniin ja pemetreksediin osoitti, että PFS-hyöty oli 10,9 kuukautta verrattuna 7 kuukauteen ja objektiivinen vaste (ORR) 74 % verrattuna 45 %:iin kemoterapian kanssa (4). ASCEND-4-tutkimuksessa seritinibin annoksella 750 mg vuorokaudessa saavutettiin 16,6 kuukauden PFS-ajan mediaani verrattuna 8,1 kuukauteen neljän sisplatiini- tai karboplatiini- tai karboplatiini- plus pemetreksedisyklin ja sitä seuraavan pemetreksedin ylläpitohoidon avulla saavutettuun 8,1 kuukauden PFS-ajan mediaanihyötyyn (HR 0,55, 95 % CI 0,42-0,73). Seritinibin ORR oli 72,5 % verrattuna 26,7 %:iin kemoterapian yhteydessä (5). Crizotinibi sai sittemmin marraskuussa 2013 hyväksynnän ensisijaiseksi lääkkeeksi marraskuussa 2013, ja FDA hyväksyi ceritinibin etukäteisvaihtoehdoksi toukokuussa 2017.
Erotteluna edellä mainittujen tutkimusten tutkimusasetelmasta, jossa käytettiin kemoterapiaa vertailuaineena, J-ALEX-tutkimus oli ensimmäinen satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin suoraan kahta ALK:n estäjää (alectinibia vs. crizotinibia) ensilinjan hoidossa (6). Alektinibi on tunnetusti voimakas toisen sukupolven ALK:n estäjä, jolla on merkittävä tunkeutuminen keskushermostoon (CNS) ja joka tehoaa useisiin tunnettuihin resistenssimutaatioihin kritsotinibille (7). Japanilaisessa faasin I/II yksihaaraisessa tutkimuksessa, joka koski kemoterapiaa saaneita, mutta ALK-inhibiittorin suhteen naiiveja ALK-positiivisia NSCLC-potilaita, alektinibin ORR oli 93,5 % ja PFS:n mediaani, jota ei saavutettu tietojen analysointihetkellä (8). Tämä vaikuttava vaste ja pitkittynyt PFS loivat pohjan laajemmalle vaiheen III J-ALEX-tutkimukselle, jonka tutkimusasetelmaa ja tuloksia käsitellään tässä.
J-ALEX-tutkimus oli avoin vaiheen III monikeskustutkimus, joka tehtiin yksinomaan Japanissa 41 tutkimuspaikassa. Marraskuun 2013 ja elokuun 2015 välisenä aikana 207 japanilaista potilasta, joilla oli vaiheen IIIB/IV ALK-positiivinen NSCLC ja jotka olivat aiemmin saaneet 0-1 linjan solunsalpaajahoitoa mutta eivät aiempaa ALK TKI:tä, satunnaistettiin saamaan alektinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa tai kritsotinibia 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Potilaiden oli oltava vähintään 20-vuotiaita, ja heidän ALK-positiivisuutensa oli vahvistettava immunohistokemiallisesti (IHC) ja fluoresenssi-in-situ-hybridisaatiolla (FISH) tai reaaliaikaisella polymeraasiketjureaktiolla (RT-PCR), jos edelliset testit eivät tuottaneet tulosta. Potilailla oli oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, ja vaste mitattiin RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 -menetelmällä. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat aiemmin saaneet ALK:n estäjää, jos heillä oli nykyisiä tai aiempia radiografisia merkkejä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, jos heillä oli oireisia aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä tai jos heillä oli minkä tahansa tyyppinen tyhjennystä vaativa effuusio (6).
Potilaat satunnaistettiin 1:1 saamaan alektinibiä tai kritsotinibiä, ja potilaat stratifioitiin tarkemmin suorituskykytilanteen, tautivaiheen tai hoitolinjan mukaan. Potilaiden ominaisuudet olivat kaiken kaikkiaan hyvin tasapainossa, yhtä poikkeusta lukuun ottamatta: aivometastaaseja oli 27,9 %:lla potilaista kritsotinibiryhmässä verrattuna 13,6 %:iin alektinibiryhmässä. Mielenkiintoista oli, että noin kolmannes potilaista kummassakin ryhmässä oli saanut yhden solunsalpaajahoitolinjan ennen ryhmään tuloa. Ensisijainen päätetapahtuma oli PFS, ja toissijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiselossaoloaika (OS), ORR, vasteen kesto (DOR), vasteeseen kulunut aika (TTR), terveyteen liittyvä elämänlaatu, turvallisuus ja aika aivometastaasin ilmaantumiseen, jos sitä ei ollut lähtötilanteessa, tai aika aivometastaasin etenemiseen, jos sitä oli lähtötilanteessa (6).
Suunnitellun välianalyysin aikaan PFS:n mediaania ei saavutettu alektinibihaarassa (20,3 kuukautta CI:n alapäässä) ja se oli 10,2 kuukautta kritsotinibihaarassa (HR 0,34, 99,7 % CI 0,17-0,70). Alektinibin ORR hoitotarkoituksessa oli 85,4 % (95 % CI 78,6-92,3) verrattuna 70,2 %:iin (95 % CI 61,4-79) kritsotinibihaarassa. Aivometastaasipotilaiden alaryhmässä alektinibin vaste oli myös huomattavasti parempi (HR 0,08, 95 % CI 0,01-0,61). Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa aivometastaattisia leesioita, aivometastaattisen leesion etenemiseen tai kuolemaan kuluvan ajan HR oli 0,16 (95 % CI 0,02-1,28), ja potilailla, joilla ei ollut lähtötilanteessa aivometastaattisia leesioita, aivometastaattisen leesion alkamiseen tai kuolemaan kuluvan ajan HR oli 0,41 (95 % CI 0,17-1,01). Kaikkien luokkien haittavaikutukset suosivat alektinibia, ja yleisimmät haittavaikutukset alektinibihaarassa olivat ummetus (35 %), nenänielutulehdus (20,4 %) ja dysgeusia (18,4 %). Kritsotinibihaarassa pahoinvointi (74 %), ripuli (73,1 %), oksentelu (57,5 %), näköhäiriöt (54,8 %), dysgeusia (51,9 %), ummetus (44,2 %) ja transaminaasien nousu (31 %) lisääntyivät merkittävästi. OS:n osalta tiedot ovat toistaiseksi vielä epäkypsät. Näiden tulosten perusteella kirjoittajat päättelivät, että alektinibistä pitäisi tulla uusi hoitostandardi ALK-positiivisen pitkälle edenneen NSCLC:n ensilinjan hoitona (6).
Tämän tutkimuksen tulokset ovat varmasti vakuuttavia. Tutkimuksen suurimmat puutteet olivat, että (I) se tehtiin yksinomaan japanilaisilla potilailla, (II) suhteellisen suuri osa potilaista oli jo altistunut kemoterapialle ja (III) krizotinibihaarassa oli huomattavasti suurempi osuus potilaista, joilla oli aivometastaaseja, kuin alektinibihaarassa, mutta kaiken kaikkiaan tutkimus oli hyvin toteutettu, eivätkä kaksi jälkimmäistä tekijää näyttäneet vaikuttavan negatiivisesti tuloksiin. Tärkein kysymys, joka nousi esiin sen jälkeen, kun J-ALEXin ensimmäiset tulokset esiteltiin ASCO-tapahtumassa vuonna 2016, oli, pitäisikö alektinibin korvata kritsotinibi etukäteishoidossa? Selviytymistietoja ei ollut raportoitu, ja asiantuntijat keskustelivat aiheellisesti siitä, voidaanko näitä tuloksia soveltaa laajempaan väestöön. Japanissa vaikuttava PFS-hyöty yhdistettynä siedettävämpään sivuvaikutusprofiiliin ja parempaan tunkeutumiseen keskushermostoon johti siihen, että alektinibi hyväksyttiin Japanissa ensilinjan valinnaksi. Muualla maailmassa vallitsi kuitenkin edelleen jonkin verran skeptisyyttä, sillä ALEX-tutkimuksen erittäin odotettuja tuloksia odotettiin, jotta nähtäisiin, voitaisiinko J-ALEXin tulokset vahvistaa maailmanlaajuisesti.
ALEX-tutkimuksen tulosten odotus kesti vain vuoden, sillä J-ALEX esiteltiin ASCO 2016 -tapahtumassa ja ALEX ASCO 2017 -tapahtumassa, ja tulokset julkaistiin samanaikaisesti kesäkuussa 2017. ALEX-tutkimus oli kansainvälinen vaiheen III tutkimus, joka käynnistettiin 161 paikkakunnalla 31 maassa. 303 hoitoa naiivia ALK-positiivista metastaattista NSCLC-potilasta satunnaistettiin saamaan alectinibia 600 mg kahdesti vuorokaudessa tai kritsotinibia 250 mg kahdesti vuorokaudessa, ja ensisijaisena päätetapahtumapisteenä oli jälleen PFS (9). Toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat aika CNS:n etenemiseen, ORR, DOR, OS, elämänlaatu ja turvallisuus. Kun seuranta-aika oli 17,6 kuukautta kritsotinibihaarassa ja 18,6 kuukautta alektinibihaarassa, PFS:n mediaania ei saavutettu alektinibihaarassa verrattuna 11,1 kuukauteen kritsotinibilla (HR 0,47, 95 % CI 0,34-0,67, P<0,001). Vaikutus näkyi lähes kaikissa alaryhmissä lukuun ottamatta tupakoitsijoita ja potilaita, joiden ECOG-arvo oli 2, vaikka nämä edustivat pieniä potilasjoukkoja. Keskushermoston etenemiseen kulunut aika oli myös huomattavasti pidempi alektinibihoidossa, sillä 12 kuukauden aikana keskushermoston etenemisen ilmaantuvuus oli 9,4 % (95 % CI 5,4-14,7) alektinibihoidossa verrattuna 41,4 %:iin (95 % CI 33,2-49,4) kritsotinibihaarassa. Niistä potilaista, joilla oli lähtötilanteessa mitattavissa oleva CNS-metastaasi, 81 %:lla (95 % CI 58-95) oli vaste alektinibihaarassa ja 50 %:lla (95 % CI 28-72) kritsotinibihaarassa, ja 38 %:lla alektinibihaaran potilaista saavutettiin täydellinen vaste. ORR oli 82,9 % (95 % CI 76-88,5) alektinibihaarassa verrattuna 75,5 %:iin (95 % CI 67,8-82,1) kritsotinibihaarassa, ja 41 %:lla alektinibihaaran potilaista oli asteen 3-5 haittatapahtumia verrattuna 50 %:iin kritsotinibihaarassa. Median OS-tiedot olivat analyysihetkellä epäkypsät, mutta ne eivät selvästi suosineet kumpaakaan käsivartta (9).
ALEX-tutkimuksen tutkimusasetelma poikkesi J-ALEX-tutkimuksesta siinä, että tutkimuspopulaatioon kuului potilaita useista eri maista, käytetyn alektinibin annos oli 600 mg kahdesti vuorokaudessa verrattuna 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ja potilaat olivat hoitoa aloittelevia potilaita, kun taas J-ALEX-tutkimuksen potilaat saattoivat olla alun perin saaneet sytostaattihoitoa. Molempien tutkimusten tulokset olivat kuitenkin hyvin samansuuntaisia ja osoittivat selvästi, että etulinjassa alektinibi on parempi kuin kritsotinibi PFS:n, ORR:n, CNS-vasteen ja toksisuuden suhteen. J-ALEX-tutkimuksessa 300 mg kahdesti vuorokaudessa verrattuna 600 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ALEX-tutkimuksessa näyttää olevan vertailukelpoinen vasteaste ja mahdollisesti vähäisemmät haittavaikutukset, sillä J-ALEX-tutkimuksessa 26 %:lla potilaista ilmeni vähintään yksi asteen 3 tai 4 haittavaikutus, kun taas ALEX-tutkimuksessa 41 %:lla ilmeni vähintään asteen 3 haittavaikutus. Keskushermostoon kohdistuvan vasteen osalta J-ALEX-tutkimuksessa vain 13,6 %:lla potilaista oli mitattavissa olevia aivovaurioita alektinibihaarassa verrattuna 42 %:iin ALEX-tutkimuksessa, joten huolimatta huomattavista keskushermostoon kohdistuvista vasteista molemmissa tutkimuksissa on vaikea tehdä annosvertailuja J-ALEX-tutkimuksen pienen keskushermostoon kohdistuvan positiivisen otoksen vuoksi. Nämä tiedot kuitenkin vahvistavat alektinibin merkittävän tunkeutumisen keskushermostoon, mikä on toisen sukupolven ALK:n estäjien lisähyöty verrattuna ensimmäisen luokan kritsotinibiin.
Kun sekä J-ALEX- että ALEX-tutkimusten onnistuminen osoittaa alektinibin paremmuuden kritsotinibiin verrattuna etulinjan hoidossa, nousee esiin seuraava tärkeä kysymys: Onko parempi aloittaa toisen sukupolven ALK:n estäjällä, kuten alectinibillä tai ceritinibillä, vai onko peräkkäinen hoito kritsotinibilla, jota seuraa toisen sukupolven ALK:n estäjä etenemishetkellä, parempi vaihtoehto? Koska J-ALEX- ja ALEX-tutkimusten OS-tiedot ovat epätäydellisiä, voidaan hypoteettisesti analysoida PFS:ää. Jos PROFILE 1014 -tutkimuksessa todettu keskimääräinen PFS ensimmäisen linjan kritsotinibilla on noin 11 kuukautta ja alectinibin tai ceritinibin keskimääräinen PFS kritsotinibin etenemishetkellä on noin 7-8 kuukautta (10,11), toisen sukupolven etulinjan tehoaineen olisi oltava yli 19 kuukautta, jotta sitä voitaisiin pitää parempana kuin peräkkäistä lähestymistapaa. Sekä J-ALEX- että ALEX-tutkimuksissa alektinibi ei ollut analyysihetkellä saavuttanut PFS:n mediaania, mutta kun PFS:n CI:n alarajat olivat J-ALEX-tutkimuksessa 20,3 kuukautta ja ALEX-tutkimuksessa 17,7 kuukautta, suuntaus on varmasti yli 19 kuukautta. Uusimman hyväksytyn toisen linjan lääkkeen, brigatinibin, faasin I/II tutkimuksessa, johon osallistui aiemmin hoidettuja ALK-positiivisia NSCLC-potilaita, PFS:n mediaani oli 13,2 kuukautta, ja se oli ensimmäinen ALK TKI, jonka PFS oli yli vuoden ainakin toisen linjan hoidossa (12). Tämä aikaistaa entisestään peräkkäisen PFS:n hypoteettista marginaalia, jos kritsotinibia käytetään ensin ja sen jälkeen brigatinibin kaltaista lääkettä.
Ensimmäisen linjan lääkkeen valinta on siis kenties hieman monimutkaisempaa kuin miltä näyttää. Kaiken kaikkiaan J-ALEX- ja ALEX-tutkimusten tulokset ovat kuitenkin vakuuttavia ja toistettavissa, ja ne osoittavat selvästi PFS-hyödyn sekä paremman siedettävyyden ja keskushermostoon tunkeutumisen alektinibillä verrattuna kritsotinibiin. Olisi vaikea kuvitella, ettei alectinibia hyväksyttäisi FDA:n ensilinjan valinnaksi ja että se korvaisi kritsotinibin uutena hoitostandardina. Lisäksi jos eloonjäämistiedot ovat myönteisiä, alectinibistä tulee epäilemättä ensisijainen ALK-estäjä ALK-positiivisten pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden hoidossa. Seritinibin käyttö etupainotteisesti on edelleen hieman epäselvempää, ja sen suosiota saattaa rajoittaa lisääntynyt GI-toksisuus vakioannostelulla, vaikka tätä voidaan lieventää pienemmällä annostelulla ja ottamalla lääke ruuan kanssa.
Ei ole olemassa varmoja eloonjäämistietoja, jotka tukisivat yhtä ALK:n estäjää toisen sijasta, on perusteltua sanoa, että jokaista potilasta on lähestyttävä yksilöllisesti terapian suhteen useita tekijöitä silmällä pitäen. Eri ALK:n estäjien saatavuus, yksittäisten lääkkeiden sivuvaikutukset, taustalla olevat liitännäissairaudet, potilaan mieltymykset, kustannukset, keskushermoston etäpesäkkeiden esiintyminen ja peräkkäisen hoidon ennustettu vaikutus ovat kaikki tärkeitä näkökohtia. ALK-positiivisen NSCLC:n hoidon määräävät yhä enemmän myös ALK-resistenssimutaatiot, jotka ovat yleisempiä toisen sukupolven ALK-inhibiittoreilla annetun hoidon jälkeen, ja G1202R-mutaatio aiheuttaa resistenssin kaikille toisen sukupolven lääkkeille (13). Ehkäpä ei ole niinkään tärkeää, millä ALK:n estäjällä potilas aloittaa, vaan pikemminkin se, miten potilasta hoidetaan peräkkäin kehittyvän kasvaimen biologian perusteella sovittamalla tietty ALK:n estäjä, joka osoittaa herkkyyttä tietylle mutaatiolle. Myös muilla resistenssimekanismeilla on merkitystä, ja ne otetaan huomioon myöhemmässä hoidossa. Tämäntasoinen yksilöllinen hoito saattaa lopulta olla se tapa, jolla voidaan pidentää pisimpään elämää tässä NSCLC-potilaiden alaryhmässä.
Johtopäätöksenä on uskomatonta ajatella, että ennen elokuuta 2011 solunsalpaajahoito oli ainoa vaihtoehto pitkälle edennyttä tautia sairastaville ALK-positiivisille NSCLC-potilaille. Nyt on olemassa yhteensä neljä FDA:n hyväksymää ALK-hoitoa, ja lisää on kehitteillä. Ensilinjan hoidossa kritsotinibi ja seritinibi ovat edelleen FDA:n hyväksymät vaihtoehdot, mutta tämä hoitomalli muuttuu pian edellä mainittujen J-ALEX- ja ALEX-tutkimusten tulosten valossa. Lisäksi sekä brigatinibia että ensartinibia arvioidaan parhaillaan verrattuna kritsotinibiin etulinjan lääkkeinä, ja nämä tulokset voivat edelleen muuttaa etulinjan hoitoalgoritmia (14,15). ALK-positiivisen NSCLC:n hoidon tulevaisuus on epäilemättä lupaava, sillä hoitovaihtoehtoja on useita sekä etulinjassa että taudin etenemisen jälkeen.