Mikä aiheuttaa lihasatoniaa REM-jaksolla? | RegTech

BROOKSIN JA PEEVERIN1 TÄRKEÄSSÄ JA PROVOKATIIVISESSA ARTIKKELISSA KUVAUTUU INSTRUMENTOITUILLA VAPAAEHTOISILLA AIKUISILLA ROTILLA TEHDYT KOKEET, JOTKA KÄSITTELEVÄT KYSYMYKSEN, ONKO INHIMOITTAVA SYNAPSIEN LÄHETTÄMINEN VASTUULLISESTI VASTUULLINEN LIHASEN ATONIAAN REM-UNESSA. Lisääntyneiden inhibitoristen (glysiini- ja ehkä vähäisemmässä määrin GABAergisten) synaptisten syötteiden merkitys motoneuroneihin (MN) avaintekijänä, joka aiheuttaa REM-unen atonian, on ollut yksi unen fysiologian perusperiaatteista.2 Brooks ja Peever1 käyttivät paikallista lääkeaineen annostelua mikrodialyysin avulla kolmoishermon motoriseen pooliin osoittaakseen, että glysiini- ja GABAA-reseptorivälitteinen inhibitio ei ole REM-unen atonian ensisijainen syy. Tämä tutkimus perustuu Richard Hornerin ryhmän3,4 aiempaan työhön, jossa käytettiin samaa kokeellista lähestymistapaa hypoglossaaliseen motoriseen altaaseen sovellettuna, ja laajentaa sitä myös muihin kuin hengitysteiden MN:iin. Kyseisessä työssä Morrison ym.3 päättelivät, että glysiini- ja GABAA-reseptorivälitteisellä inhibitiolla on vain ”pieni osuus genioglossuksen aktiivisuuden huomattavassa suppressiossa… luonnollisen REM-unen aikana”.”

Keskeinen uusi tulos Brooksin ja Peeverin1 tutkimuksessa ovat esitetyt tiedot, joissa strykniiniä (glysiinireseptoreiden estämiseksi), bikukuliinia (GABAA-reseptoreiden estämiseksi) ja AMPA:ta (glutamatergisten AMPA-reseptoreiden kiihottamiseksi) sovellettiin samanaikaisesti kolmoismotoriikkaan eri käyttäytymistilojen aikana. Olisi voinut ajatella, että tämä ”cocktail” olisi ollut erittäin voimakas kiihottava ”cocktail” ja että se olisi johtanut kolmoishermon (masseter) MN:ien voimakkaaseen aktivoitumiseen jopa REM:n atonian aikana. Vastoin odotuksia Brooks ja Peever1 havaitsivat, että REM:n atonia jatkui koko ajan, kun masseter MN:t altistettiin AMPA:lle ja estävä synaptinen siirto estettiin. Erityisesti, kun he sovelsivat tätä kiihottavaa ”cocktailia”, he havaitsivat syvää kiihottumista sekä valveillaolotilassa (keskimäärin yli 1500% lisäys masseter-lihaksen EMG-aktiivisuudessa) että NREM-tilassa (keskimäärin yli 950% lisäys masseter-lihaksen EMG-aktiivisuudessa), mutta tiedot osoittivat, että toonisen REM:n aikana ei havaittu merkittävää EMG:n lisäystä.

Mitkä ovat mahdollisia syitä tälle kiehtovalle tulokselle? On selvää, että vaikutukset heräämisessä ja NREM:ssä ovat sitä, mitä odotettiin, mutta miksi masseterin EMG-aktiivisuus ei lisääntynyt eksitatorisen ”cocktailin” läsnä ollessa REM:n atonian aikana? Mitä tämä tulos voisi kertoa meille REM-atonian syntymekanismista tai -mekanismeista? On selvää, että REM:ssä masseterin MN:lle tapahtui jotakin, joka esti niitä aktivoitumasta tämän ”cocktailin” vaikutuksesta. Mieleen tulee pari mahdollisuutta.

Ensiksi, REM:n aikana MN:t voivat aktiivisesti estyä muilla kuin glysiini- ja GABAA-reseptorivälitteisillä reiteillä. Tämän eston on oltava niin syvä, että se estää MN:ien suoran AMPA-aktivoinnin vaikutukset. On mahdollista, että näin syvä inhibitio lisää motoneuronaalista sisääntulokonduktanssia siinä määrin, että syntyy merkittävä shuntti-inhibitio. Siten AMPA-reseptorien aktivointi ja siitä johtuva AMPA:n indusoima sisäänpäin suuntautuva virta ei riitä depolarisoimaan membraanipotentiaalia MN:n piikkikynnyksen yläpuolelle. Siksi REM-tilassa AMPA-reseptorien välityksellä tapahtuva MN-heräte ei ole enää yhtä tehokasta kuin se oli valveillaolon ja NREM-tilan aikana. Sojan ym.5 ja muiden aiemmat työt ovat osoittaneet, että REM:ssä MN:n lannerangan tulokonduktanssi kasvaa. Olisi ollut kiinnostavaa tietää, miten masseterin MN:ien sisääntulon johtokyky muuttui eri käyttäytymistiloissa (valveillaolo versus NREM versus REM) aineiden ”cocktailin” dialyysin kanssa ja ilman sitä. Tämäntyyppinen mittaus (solunsisäiset tallenteet), vaikka se on vaikeaa vapaasti käyttäytyvissä eläimissä, on toteutettu muissa tutkimuksissa, mukaan lukien selkärangan MN: ssä REM: n aikana.2,5

Toiseksi Brooksin ja Peeverin1 tulokset viittaavat toisen tilasta riippuvaisen välittäjäainejärjestelmän tärkeään rooliin, joka muuttuu huomattavasti, kun verrataan heräämistä NREM: stä REM: stä. Tärkeitä tilariippuvaisia syötteitä motoneuroneihin ovat serotonergisistä, adrenergisistä ja kolinergisistä järjestelmistä peräisin olevat syötteet. Jälkimmäisen järjestelmän osalta laboratoriomme6 osoitti, että muskariinisten presynaptisten reseptoreiden (todennäköisesti M2-reseptoreiden) aktivointi heikentää merkittävästi HM:n eksitatorista synaptista siirtoa. Tämän mekanismin ja sen havainnon perusteella, että motorisiin ytimiin projisoituvat kolinergiset neuronit ovat aktiivisimpia valveillaoloaikana ja REM-unessa, on mahdollista, että REM-atonian tärkeä mekanismi on häiriö, joka syntyy presynaptisesti muskariinireseptoreiden aktivoitumisen kautta glutamatergisissa herätevirtatuloissa. Toisaalta Brooksin ja Peeverin1 AMPA-sovelluksen olisi pitänyt aktivoida suoraan AMPA-reseptoreita masseterin MN:ssä, ja tämän olisi pitänyt johtaa depolarisaatioon ja MN:n lisääntyneeseen aktiivisuuteen REM:ssä. Vaihtoehtoisesti ja ei yksinomaan siellä saattaa olla jonkinlainen postsynaptinen kolinerginen inhibitio, joka aiheutuu asetyylikoliinin paikallisesta vapautumisesta REM:ssä.

Brooksin ja Peeverin1 kuvaamien kaltaiset farmakologiset kokeet herättävät poikkeuksetta kysymyksiä, jotka koskevat käytettyjen aineiden spesifisyyttä. On esimerkiksi tunnettua, että bikukuliinin GABAA-reseptorien antagonismin lisäksi bikukuliini vähentää suoraan toimintapotentiaalia seuraavaa hyperpolarisaatiota. Tämä on havaittu monissa solutyypeissä, mukaan lukien MN:t7 ja hippokampuksen neuronit.8 Lisäksi olemme aiemmin osoittaneet aivorungon viipaleissa tutkituissa hypoglossaalisissa MN:issä, että 10 μM:n pitoisuudessa strykniini voi estää paitsi glysiinireseptorivälitteiset vasteet, myös lähes kaikki GABAA-reseptorivälitteiset vasteet.9 10 μM:n pitoisuudessa bikukulliini estää noin neljänneksen glysiinireseptorivälitteisistä vasteista. Brooks ja Peever1 sovelsivat sekä strykniiniä että bikukuliinia 100 μM:n pitoisuudessa.

Vaikka tieteessä usein metsästetään yhtä ”pyhää graalin maljaa” tai mekanismia, joka selittää tärkeän havainnon. Uskon, että oikeaksi osoittautuu se, että lukuisat mekanismit vaikuttavat kukin osaltaan REM-ajan lihasatoniaan. Voimme jopa havaita, että Chasen ja hänen kollegoidensa2 ehdottamalla tehostetulla inhiboivalla synaptisella siirtymisellä, johon liittyy glysiini- ja ehkä GABAA-reseptorien aktivoituminen, on jonkinlainen rooli, ja tämän mekanismin suhteellinen merkitys voi riippua tutkituista lajeista (jyrsijä vs. kissa vs. ihminen) ja koeolosuhteista. Vajaatoiminta, joka johtuu glutamatergisten synaptisten päätelaitteiden presynaptisten muskariinireseptorien aktivoitumisesta, voi myös olla tärkeää kiihottavien glutamatergisten glutamatergisten sisääntulojen vähenemisen vuoksi6 . Atoniaan voi vaikuttaa myös heikentyminen, joka johtuu tilasta riippuvien liikkeiden, kuten serotonergisten ja noradrenergisten liikkeiden, vähenemisestä REM-jakson aikana. On selvää, että tarvitaan avointa näkemystä useista samanaikaisista mahdollisuuksista, jotka voivat aiheuttaa atoniaa, eikä yhtä ainoaa ”pyhää Graalin maljaa”

.