Safety and tolerability of donepezil at doses up to 20 mg/day: results from a pilot study in patients with Alzheimer’s disease

Taustaa: Donepetsiili on hyväksytty lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin hoitoon annoksina 5-10 mg/vrk, ja se on äskettäin hyväksytty Yhdysvalloissa vaikean Alzheimerin taudin hoitoon. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että donepetsiilillä 10 mg/vrk on kognitiivisia ja toiminnallisia lisähyötyjä verrattuna annokseen 5 mg/vrk. Suuremmat donepetsiiliannokset, jos ne ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä, saattaisivat tarjota lisähyötyjä Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Tavoite: Arvioida donepetsiilin turvallisuutta ja siedettävyyttä annoksilla 15 ja 20 mg/vrk.

Menetelmä: 24 viikkoa kestänyt, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus, joka suoritettiin kahdessa tutkimuspaikassa Yhdysvalloissa. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla (miehiä ja naisia; iältään 50-86-vuotiaita) oli diagnosoitu todennäköinen AD lievässä tai keskivaikeassa vaiheessa (Mini-Mental State Examination -pisteet 10-26). Kaikkia potilaita oli hoidettu donepetsiilillä 10 mg/vrk 12-30 kuukauden ajan ennen osallistumista. Potilaat (n = 31) satunnaistettiin 1 : 1 saamaan joko tavanomaista donepetsiiliannosta (donepetsiili 10 mg/vrk plus lumelääke 5 mg/vrk viikoilla 1-12; donepetsiili 10 mg/vrk plus lumelääke 10 mg/vrk viikoilla 13-24) tai suurempaa donepetsiiliannosta (donepetsiili 15 mg/vrk viikoilla 1-12; donepetsiili 20 mg/vrk viikoilla 13-24). Ensisijaisia tulosmittareita olivat siedettävyys (joka määritettiin keskeytysten, annosmuutosten ja haittatapahtumien seurannalla) ja turvallisuus (joka määritettiin haittatapahtumien seurannalla, fyysisillä tutkimuksilla, kliinisillä laboratoriokokeilla ja EKG:llä). Psykometriset mittarit (Alzheimerin taudin arviointiasteikko – kognitiivinen osa-asteikko , MMSE ja Clinician’s Interview-Based Impression of Change with caregiver information ) ja farmakokineettiset/farmakodynaamiset parametrit olivat toissijaisia tuloksia.

Tulokset: Yksikään potilas ei vetäytynyt tutkimuksesta, eikä vakavia haittavaikutuksia tai kuolemantapauksia ollut. Viikkoon 24 mennessä 15 potilasta 16:sta suuremman annoksen ryhmässä sieti maksimiannoksen 20 mg/vrk; yhden potilaan annos pieneni pysyvästi donepetsiiliannokseen 15 mg/vrk. Vakioannosryhmässä 14 potilasta 15:stä sieti donepetsiiliä 10 mg/vrk plus lumelääkettä 10 mg/vrk tutkimuksen loppuun mennessä; yhden potilaan annos pieneni pysyvästi donepetsiiliin 10 mg/vrk plus lumelääkettä 5 mg/vrk. Tilapäistä annoksen pienentämistä tapahtui kahdella potilaalla (yhdellä kummastakin ryhmästä). Ilmoitetut haittatapahtumat olivat donepetsiilille odotetun kaltaisia, ja ne olivat kaikki lieviä tai keskivaikeita. Mahdollisesti tai todennäköisesti hoitoon liittyviksi katsottuja haittatapahtumia raportoitiin kolmella potilaalla vakioannosryhmässä ja kuudella potilaalla suurempien annosten ryhmässä. Yhden potilaan painonpudotus korkeampien annosten ryhmässä ilmoitettiin mahdollisesti tai todennäköisesti hoitoon liittyväksi. EKG:n keskimääräiset muutokset eivät olleet kliinisesti merkittäviä kummassakaan ryhmässä, ja bradykardian esiintyvyys oli vertailukelpoinen. Ryhmien välillä ei havaittu hoitoa koskevia eroja missään psykometrisissä mittauksissa. Farmakokineettiset analyysit osoittivat, että donepetsiiliannoksen suurentamiseen liittyi donepetsiilin plasmapitoisuuksien nousu lähtötilanteesta.

Päätelmät: Tässä pienessä pilottitutkimuksessa, johon osallistui lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavia potilaita, joiden donepetsiilihoito oli jo vakiintunut 10 mg/vrk:n donepetsiiliannoksella, 15 ja 20 mg/vrk:n donepetsiiliannokset vaikuttivat turvallisilta ja hyvin siedetyiltä. Näiden tulosten perusteella on perusteltua aloittaa laajemmat kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan yli 10 mg/vrk donepetsiiliannosten tehoa ja turvallisuutta AD-potilailla.