The ALLHAT study: results and clinical implications

Introduction

Juuri julkaistu Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) -tutkimus (ALLHAT-tutkimus),1 on tähän mennessä suurin kliininen tutkimus. Kansallisen sydän-, keuhko- ja veri-instituutin (National Heart Lung and Blood Institute, NHLBI) suojeluksessa siihen osallistui yli 40 000 korkean riskin verenpainetautipotilasta (55-vuotiaita tai vanhempia), joita seurattiin viiden vuoden ajan (lukuun ottamatta doksatsosiinihoitohaaraa, joka lopetettiin ennenaikaisesti sydämen vajaatoiminnan suuremman esiintyvyyden vuoksi).2 Siihen kuului 33 357 potilasta, jotka satunnaistettiin hoitoihin, joihin kuuluivat klooritalidoni 12,5-25,0 mg/vrk (n = 15 255), amlodipiini 2,5-10 mg/vrk (n = 9048) ja lisinopriili 10-40 mg/vrk (n = 9054). Näiden lääkkeiden annoksia suurennettiin, kunnes saavutettiin verenpainetavoite < 140/90 mmHg. Lisäksi perushoitoihin voitiin lisätä muita lääkkeitä, kuten atenololia (25-100 mg/vrk), reserpiiniä (0,1-0,2 mg/vrk) tai klonidiinia (0,1-0,3 mg vuorokaudessa) tutkijan harkinnan mukaan. Myös hydralatsiini 25-100 mg vuorokaudessa voitaisiin lisätä vaiheen 3 lääkkeeksi. Tämän tutkimuksen ennalta määritelty ensisijainen päätetapahtuma oli kuolemaan johtanut sepelvaltimotauti tai ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti yhteensä. Toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat kokonaiskuolleisuus, kuolemaan johtanut ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus, sepelvaltimotauti, perifeerinen verisuonitauti, sydämen vajaatoiminta, loppuvaiheen munuaistauti ja syöpä. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 67 vuotta, 47 % oli naisia, 35 % mustaihoisia, 19 % latinalaisamerikkalaisia ja 36 % diabeetikkoja.

Tulokset

Tämän laajan tutkimuksen tärkeimmät kliiniset havainnot olivat seuraavat:

Noin 60 % hoidetuista verenpainelääkityspotilaista saavutti verenpaineen tavoitetason <140/90 mmHg, kun nykyiset arviot arvioivat, että tavoitearvo on vain 34 %.3 Tämä saavutettiin, vaikka hoitopöytäkirjassa esitettiinkin rajoitteita, jotka koskevat asianmukaista lääkkeiden yhdistelmää, ja näitä rajoituksia kommentoin myöhemmin.

Kolmen hoitoryhmän välillä ei ollut eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa, joka oli yhdistetty kuolemaan johtanut KHK tai ei-kuolemaan johtanut tai kuolemaan johtanut aivoinfarkti, eikä toissijaisissa päätetapahtumissa, jotka olivat kaikkien syiden aiheuttama kuolleisuus, loppuvaiheen munuaissairaus, perifeerinen verisuonisairaus tai syöpä.

Amlodipiinilla sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 38 % suurempi kuin klorthalidonilla.

Lisinopriilillä yhdistetyn sydän- ja verisuonisairauden ilmaantuvuus oli 10 % suurempi, aivohalvauksen ilmaantuvuus 15 % suurempi ja sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus 19 % suurempi kuin klorthalidonilla. Protokollan hoito-ohjeiden huolellinen tarkastelu saattaa selittää nämä aluksi yllättävät löydökset. Klortalidonihoitoa saaville potilaille voitiin lisätä atenololia, joka on hyvä yhdistelmä, jolla on additiivisia vaikutuksia. Sama koskee amlodipiinille satunnaistettuja potilaita. Lisinopriilille satunnaistettujen kohdalla atenololin lisääminen ei kuitenkaan tee siitä sopivaa yhdistelmää, koska molemmat lääkkeet vaikuttavat reniini-angiotensiinijärjestelmään. Tämä voi olla syynä siihen, että lisinopriiliryhmän systolinen verenpaine oli 2 mmHg korkeampi kuin klortalidonin 5 vuoden seurantajakson aikana, mikä voi selittää komplikaatioiden suuremman esiintyvyyden.

Klortalidonin parempi verenpaineen hallinta saattaa johtua tutkimuspopulaation koostumuksesta, joka koostui iäkkäistä potilaista ja suuresta osuudesta mustaihoisia potilaita (35 %) ja diabeetikkoja (36 %), jotka kaikki ovat alhaisen reniinipitoisuuden omaavia ja tilavuusriippuvaisia verenpainetaudista kärsiviä potilaita, jotka reagoivat paremmin monoterapiaan diureetilla4 tai kalsiumkanavan salpaajalla5 kuin ACE:n estäjiin. Tuore australialaistutkimus, joka tehtiin tasaisemmin valkoihoisessa väestössä, osoitti, että ACE:n estäjällä enalapriililla oli samanlainen verenpainetta alentava vaikutus kuin hydroklooritiatsidilla, mutta se oli hieman parempi kuin diureetti kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä6 . Pieniannoksinen ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmä on erinomainen yhdistelmä, joka alentaa verenpainetta yli 80 prosentilla potilaista7 ja poistaa myös etniset erot.

Kalsiumkanavan salpaaja amlodipiini vaikutti monoterapiana erittäin hyvältä verenpainelääkkeeltä, eikä siihen liittynyt lisääntynyttä kardiovaskulaarista sairastuvuutta tai kuolleisuutta tai loppuvaiheen munuaistautia, kuten aiemmin on raportoitu8 , lukuun ottamatta sydämen vajaatoiminnan suurempaa esiintyvyyttä. Vaikka tämä komplikaatio saattoi olla todellinen, sydämen vajaatoiminnan diagnosointikriteerit olivat tässä tutkimuksessa hyvin väljät, ja jotkut tutkijat saattoivat tulkita amlodipiinin aiheuttaman nilkan turvotuksen sydämen vajaatoiminnaksi. Tämä tutkimus tehtiin kiireisissä yksityisvastaanottopaikoissa, ja valvonnan tiiviys on epävarmaa. Amlodipiinilla oli sen sijaan suotuisa vaikutus aivohalvausten esiintyvyyteen, vaikka tämä ei ollutkaan tilastollisesti merkitsevää. Samankaltaisia tuloksia on aiemmin raportoitu muista kalsiumkanavan salpaajista.9

Implikaatioita praktikoivalle lääkärille

ALLHAT-tutkimuksen tulosten perusteella diureetteja tarkastellaan uudelleen tehokkaina ja turvallisina lääkkeinä, joita annetaan pieninä annoksina 12,5-25,0 mg/vrk. Nämä lääkkeet ovat aina olleet tehokkaita verenpainetaudin hoidossa10 , ja niitä on suositeltu sellaisina JNC:n raporteissa, erityisesti äskettäisessä JNC-7:ssä, jossa suositellaan diureettien käyttöä ensisijaisina lääkkeinä verenpainetaudin alkuhoidossa ilman pakottavia indikaatioita muille lääkkeille.3 Diureetit kuitenkin hylättiin verenpainelääkkeiden hoito-ohjelmista joidenkin huonosti kontrolloitujen tutkimusten vuoksi, joissa hypokalemiaa syytettiin sydämen rytmihäiriöiden ja äkkikuolemien aiheuttajaksi.11,12 Muut tutkijat kumosivat nämä raportit,13 mutta lääkärit ovat yleensä jättäneet nämä myöhemmät raportit huomioimatta ja pidättäytyvät edelleen käyttämästä diureetteja verenpainetaudin hoidossa. Lopputuloksena on ollut monilääkitys ja huono verenpaineen hallinta huolimatta siitä, että aksioomana on, että minkä tahansa kolminkertaisen lääkehoidon yhteydessä yhden lääkkeen pitäisi olla diureetti. Osasyynä niiden karkottamiseen voivat olla miesten seksuaalinen impotenssi ja suuremmilla annoksilla ilmenevät metaboliset haittavaikutukset14 tai niiden alhainen hinta, joka tekee niistä kaupallisesti vähemmän houkuttelevia. Metaboliset sivuvaikutukset, kuten hypokalemia, hyperurikemia, hyperglykemia ja hyperlipidemia, ovat harvinaisempia ja niitä esiintyy paljon pienemmässä mittakaavassa, kun diureetteja annetaan pieninä annoksina tai kun ne yhdistetään muihin lääkkeisiin.15 Diureetit olisi aina yhdistettävä kaliumia säästäviin lääkkeisiin, kuten amiloridiin, spironolaktoniin tai triamtereeniin.15 Muita erinomaisia yhdistelmiä ovat ACE:n estäjän,7,15,16 angiotensiinireseptorin salpaajan17 tai beetasalpaajan kanssa.18

ACE:n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat ovat erinomaisia lääkkeitä ensimmäisenä tai toisena lääkkeenä, erityisesti kun ne yhdistetään matala-annoksiseen diureettiin,7,15,16 tai kalsiumkanavan salpaajiin.19,20

Kalsiumkanavan salpaajat ovat turvallisia ja tehokkaita lääkeaineita, ja niitä olisi käytettävä hyvään verenpaineen hallintaan. Vaikka niiden käyttöä tulisi varata toisen tai kolmannen linjan lääkkeeksi, ne ovat tehokkaita myös monoterapiana iäkkäillä potilailla, mustan verenpaineen potilailla ja potilailla, jotka eivät pysty rajoittamaan natriumin saantia.5,21

Betasalpaajat ovat erinomaisia lääkkeitä hyperdynaamista verenkiertoa sairastaville verenpainetautipotilaille ja potilaille, joilla on aktiivinen sepelvaltimotauti tai jotka ovat sydäninfarktin jälkeisiä potilaita. Ne ovat myös hyviä lääkkeitä rytmihäiriöiden hallinnassa. Nämä lääkkeet toimivat hyvin yhdessä diureetin tai kalsiumkanavan salpaajan, mieluiten dihydropyridiinin, kanssa.15 Essentiaalinen hypertensio on plasman tilavuuden ja perifeerisen verisuoniresistanssin yhteisvaikutus.22,4 Joillakin potilailla, tyypillisesti mustaihoisilla potilailla, tilavuus on vallitseva perimmäinen mekanismi, kun taas suurimmalla osalla valkoihoisista verenpainetaudista resistenssi on hallitsevassa asemassa. Näiden oletusten perusteella Laragh23 on ehdottanut, että V-lääkkeen (diureetti) tulisi olla alkuhoitona tilavuudesta riippuvaisessa verenpainetaudissa ja R-lääkkeen (ACE:n estäjät, ARB:t) tulisi olla alkuhoitona silloin, kun perifeerinen verisuoniresistenssi on vallitseva mekanismi. Vastasäätelymekanismien vuoksi V-lääke edellyttää lopulta R-lääkkeen lisäämistä, ja päinvastoin R-lääke edellyttää V-lääkkeen lisäämistä verenpaineen hallinnan parantamiseksi. Verenpaineen hallinnan tavoitteeseen pitäisi olla verenpainetaudin hoitoa ohjaava voima, ja se olisi saavutettava millä tahansa lääkeyhdistelmällä tai -yhdistelmillä. Todellisuudessa potilaat, joilla on vaikeampia verenpainetaudin muotoja, tarvitsevat 2-3 lääkeyhdistelmää hyvän verenpaineen hallinnan saavuttamiseksi. Tässä mielessä JNC-73 suosittelee lääkeyhdistelmien käyttöä alkuhoitona vaiheen 2 hypertensiossa (SBP ≥160 mmHg tai DBP ≥100 mmHg), jotta vältetään lääkkeiden titraus ja useat potilaskäynnit.

Näin ollen heiluri on heilahtanut takaisin alkuperäiselle paikalleen diureettien käytön suhteen. Näinä budjettileikkausten ja kasvavien terveydenhuoltokustannusten aikoina diureettien käytön pitäisi tuoda jonkinlaista helpotusta, koska ne ovat edullisia, tehokkaita ja turvallisia.