The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa, johon osallistui 754 potilasta, havaitsimme, että amiodaronin aloittaminen nosti ohimenevästi keskimääräistä INR-arvoa 2:sta.6:sta 3,1:een. Niiden potilaiden osuus, joiden supraterapeuttinen INR oli yli 3, kasvoi kolminkertaiseksi 12 prosentista 37 prosenttiin. Niiden osuus, joiden INR > 4, kasvoi vielä enemmän (6-kertaiseksi), 0,9 prosentista 5,5 prosenttiin. Varfariiniannoksen myöhempi keskimääräinen pieneneminen oli 25 %.

On olemassa useita hyvin toteutettuja tutkimuksia, joissa käytetään geneettisiä ja kliinisiä tekijöitä, kuten samanaikaista lääkitystä, ennustamaan varfariinin riittävää aloitusannosta 10-12. Pitkittäistietoja amiodaronin käyttöönoton vaikutuksesta potilailla, joilla on vakaa varfariinihoito, on kuitenkin niukasti. Sanoski ym. tutkivat amiodaronin eri ylläpitoannosten aloittamista 43 varfariinipotilaalla. Koska kyseessä oli kuitenkin prospektiivinen tutkimusasetelma ja koska INR-arvo pyrittiin nimenomaisesti pitämään vakaana tutkimuksen aikana, toisin kuin meidän retrospektiivisessä ja naturalistisessa lähestymistavassamme, INR-arvon muutoksiin ei havaittu vaikutusta seurannan aikana 14. Lu ja muut tutkivat 70 potilasta, jotka saivat samanaikaisesti varfariini- ja amiodaronihoitoa, retrospektiivisesti. Tutkimuksessa todettiin, että yhdistelmähoitoa saavien henkilöiden suhteellinen riski saavuttaa supraterapeuttinen INR > 5 oli 1,36 verrattuna pelkkää varfariinia saaviin henkilöihin. Vaikka tutkimuksesta kävi ilmi, että riski oli suurimmillaan amiodaronihoidon ensimmäisten 12 viikon aikana, riskiä ei voitu osittaa tämän ajanjakson sisällä 13 .

Tämä ruotsalaisväestöä koskeva tutkimus vahvistaa, että supraterapeuttisten INR-arvojen riski on suurentunut ensimmäisten 12 viikon aikana, ja mikä tärkeintä, se osoittaa, että tämä riski on suurimmillaan 3 viikkoa amiodaronin aloittamisen jälkeen (kuva 3). Tämä osoittaa, kuinka tärkeää on seurata INR-arvoa tarkasti varfariinipotilaiden amiodaronin käytön aloittamisen jälkeen. Antikoagulaation seurannan kuvaamiseksi tutkimme niiden potilaiden osuutta, joiden INR-arvo tarkistettiin ensimmäisten viikkojen aikana amiodaronin aloittamisen jälkeen. Kolmasosalla potilaista INR-arvoa ei ollut mitattu viikon kuluessa amiodaronin aloittamisesta, ja yhdellä potilaalla kymmenestä ei ollut vielä seurattu INR-arvoa kahden viikon hoidon jälkeen mahdollisesti yhteisvaikutusta aiheuttavalla lääkkeellä. Vaikka nämä tulokset viittaavat kohtuulliseen seurantaan, ne viittaavat siihen, että joidenkin lääkemääräysten määrääjien tietoisuus yhteisvaikutuksesta voi olla vähäistä, jolloin potilaat altistuvat tarpeettomalle verenvuotoriskille.

Tässä tutkimuksessa varfariiniannoksen keskimääräinen vähennys 25 viikkoa amiodaronin aloittamisen jälkeen oli 25 %. Tuloksemme ovat suurin piirtein yhdenmukaisia joidenkin aiempien tutkimusten 5, 11, 14 mutta eivät kaikkien 15, 16, 24 kanssa. Eroavaisuudet voivat selittyä eri tekijöillä, kuten eroilla tutkimusasetelmassa, kliinisen seurannan paikallisissa perinteissä ja amiodaronin ylläpitoannoksissa. Lisäksi osa vaihtelusta voi johtua sattumasta, sillä muutamat edellä mainituista tutkimuksista olivat melko pieniä. Sanoskin ym. prospektiivinen tutkimus on mielenkiintoinen, koska varfariiniannoksen pieneneminen oli 44 prosenttia jo 7 viikon jälkeen. 12 kuukauden kuluttua varfariiniannos oli pienentynyt lähtötilanteeseen verrattuna vain 19 prosenttia. Huomattavasti suurempi alkuvaiheen yhteisvaikutus on huomattava, mutta se saattaa johtua melko suuresta amiodaronin latausannoksesta, joka oli noin 900 mg vuorokaudessa, ja sitä seuranneesta varfariiniannoksen nopeasta suurentamisesta, jota seurasi vaatimattomampi ylläpitoannos, joka oli alle 250 mg vuorokaudessa. Toinen selitys voi olla määrättyjen amiodaroniannosten heikentynyt noudattaminen 14. Vaikka varfariiniannosten tasoja ei kvantifioitu Lu:n ym. artikkelissa, se osoittaa mielenkiintoisella tavalla samankaltaisen mallin 13. Tutkimuksessamme havaittu päinvastainen eteneminen varfariiniannoksilla, jotka pienenevät edelleen koko tutkimusjakson ajan, saattaa osittain heijastaa viivästynyttä reagointia vastaavana ajanjaksona havaittuun kohonneeseen INR-arvoon.

INR-seurannan tiheys ensimmäisen ja toisen viikon aikana amiodaronin aloittamisen jälkeen oli 67 % ja 90 %. Tulokset ovat ristiriidassa hiljattain julkaisemiemme tietojen kanssa, jotka koskevat antikoagulaatiota karbamatsepiinin aloittamisen jälkeen, joka on toinen lääke, jolla on suuri potentiaali olla vuorovaikutuksessa varfariinin kanssa, ja joissa vastaavat luvut olivat 54 % ja 79 % 22. Tulokset saattavat siis viitata siihen, että tietoisuus amiodaronin aloitukseen liittyvistä riskeistä on lisääntynyt, mikä vähentää niiden potilaiden osuutta, jotka altistuvat lisääntyneelle antikoagulaatiolle ruotsalaisessa väestössä. Huomattava osa potilaista altistuu kuitenkin edelleen supraterapeuttiselle INR-arvolle, ja on selvää, että amiodaronin käytön aloittamisen jälkeen tarvitaan tarkempaa seurantaa ja annoksen oikea-aikaista säätämistä. Optimaalista seurantatiheyttä ei ole määritetty, mutta kliinisen kokemuksemme perusteella se voi olla lähellä 3-4 päivän välein tapahtuvaa seurantaa, kunnes INR-arvot ovat vakiintuneet. Tämän sopeutumisjakson aikana lääkemääräysten määrääjien on varauduttava varfariiniannoksen pienentämistarpeeseen. Ennaltaehkäiseviä annosten vähennyksiä 25-65 % on ehdotettu 14-16. Vaikka yksilöiden välinen suuri vaihtelu huomioon ottaen voi olla vaikeaa määrittää kiinteää annoksen säätöä, tämänhetkiset tiedot viittaavat keskimääräiseen 25 prosentin vähennykseen.

Tutkimuksen suuri koko on etu, joka johtaa suurempaan tarkkuuteen kapeilla luottamusväleillä ja selkeään kuvaukseen INR:n ja varfariiniannosten pitkittäisestä etenemisestä. Mahdollisuus käsitellä pikemminkin yksilön sisäisiä kuin yksilöiden välisiä muutoksia on tämän tutkimuksen tärkeä vahvuus. Sen lisäksi, että tämä parantaa tilastollista tehoa, se myös vähentää sekoittumisriskiä, koska kutakin yksilöä käytettiin omana kontrollinaan. Vaikka esimerkiksi etnisyys voi vaihdella kahden tutkimushenkilön 10 välillä, se pysyy luonnollisesti vakiona kunkin yksilön kohdalla eikä vaikuta analyyseihin.

On joitakin merkityksellisiä rajoituksia, jotka on otettava huomioon. Rekisteritietojen käyttö rajoittaa kutakin potilasta koskevien tietojen määrää. Vaikka esimerkiksi hyödynnetyn lääkerekisterin etuna on se, että se tarjoaa tietoja pikemminkin annetuista kuin määrätyistä lääkkeistä, lääkityksen todellista noudattamisen tasoa ei voida määrittää. Kun mukaan otettiin kuitenkin vain ne potilaat, joille amiodaronia oli jaettu toista ja kolmatta kertaa, uskomme, että lääkkeiden noudattamisen taso paranee huomattavasti analysoidussa kohortissa. Lisäksi amiodaronin annostusta koskevia tietoja ei voitu sisällyttää analyysiin, mikä on jossain määrin tämän tutkimuksen rajoitus. Muissa tutkimuksissa on osoitettu, että amiodaroniannos korreloi käänteisesti varfariiniannoksen kanssa 14, 24. Amiodaronin aloittaminen Ruotsissa on kuitenkin tiukasti standardoitu. Näin ollen suun kautta annettavan amiodaronin osalta, jota käytetään useimmille eteisvärinää sairastaville henkilöille (indikaatio useimmille amiodaronin kanssa samanaikaisesti hoidettaville henkilöille), suositellaan ensimmäisellä ja toisella viikolla 600 ja 400 mg:n päivittäisiä latausannoksia. Kolmannesta viikosta alkaen suurimmalle osalle potilaista annetaan 200 mg:n päivittäinen ylläpitoannos 25. Näin ollen INR-arvon ja annostasojen alkukehitys heijastaa todennäköisesti latausannoksen vaikutusta, kun taas varfariiniannoksen myöhempi pieneneminen 25 viikon kohdalla heijastaa noin 200 mg:n amiodaronin ylläpitoannoksen vaikutusta. Jotta varmistettiin, että analyysiin otettiin mukaan vain sellaiset vakiintuneet varfariinin käyttäjät, jotka aloittivat amiodaronin käytön uudelleen ja joille ei ollut annettu muita mahdollisesti vuorovaikutuksessa olevia lääkkeitä, analyysiin otettiin mukaan suhteellisen pieni osa alun perin seulotusta populaatiosta (754 potilasta 5446:sta). Vaikka tämä menetys on metodologisesti perusteltu, valintavirhettä ei voida sulkea pois. Esimerkiksi jotkut potilaat ovat mahdollisesti lopettaneet amiodaronihoidon amiodaronin ja varfariinin vakavamman yhteisvaikutuksen vuoksi. Jos näin on, yhteisvaikutuksen suuruus olisi teoriassa voitu aliarvioida.

Loppujen lopuksi tutkimuksessa käytetyt tietokannat eivät sisältäneet tietoja kohortin verenvuototapahtumista, ja näin ollen emme voineet analysoida yhteisvaikutuksen kliinistä vaikutusta (ks. kuva 1). On kuitenkin kohtuullista olettaa, että terapeuttista intervallia korkeammalle INR-arvolle altistuminen merkitsee lisääntynyttä verenvuotoriskiä, ja varfariinin ja amiodaronin samanaikaiseen käyttöön onkin yhdistetty lisääntynyt verenvuotoon liittyvien sairaalahoitojen riski 9.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että vaikka varfariiniannokset oli useimmilla potilailla säädetty asianmukaisesti, useampi kuin yksi kolmesta potilaasta, joka aloitti samanaikaisen hoidon amiodaronin kanssa, altistui supraterapeuttiselle antikoagulanttivaikutukselle kolmen viikon kuluessa. Jotta vältettäisiin edelleen tarpeettomat vakavat verenvuodot, amiodaronin aloitukseen olisi liitettävä tiiviimpi INR-seuranta ja ennakoitava keskimäärin 25 %:n annosvähennys.