Transfuusion aiheuttaman alloimmunisaation ehkäisy ja hoito: ajankohtaisia näkökulmia

BY admin
|

Punasolut

Alloimmunisaatio, joka johtuu kosketuksesta ei-autogeenisten antigeenien kanssa, koskettaa vain vähemmistöä potilasta,1 ja silloin kun se tapahtuu, se riippuu useista tekijöistä.2,3,3 Niinpä punasolujen (RBC) antigeenijärjestelmät ovat hyvin tärkeitä järjestelmiä: hiilihydraattisen AB0-järjestelmän ja sen luonnollisesti esiintyvien immunoglobuliini M -vasta-aineiden (AB0-isoagglutiniinit) lisäksi on olemassa useita satoja RBC-antigeeneja, enimmäkseen proteiiniantigeeneja.4 Immunogeenisin RBC-proteiiniantigeeni on Rhesus-D, joka johtaa immuunivasteeseen jopa 70 prosentilla Rhesus-D-negatiivisista henkilöistä. Raskauden aikana se voi aiheuttaa sikiölle hemolyysin ja siten pahimmassa tapauksessa sikiön kuoleman.4 Synnytyksen jälkeen äidin vasta-aineet voivat myös aiheuttaa vastasyntyneen hemolyyttisen taudin (HDN). Tämä tapahtuu, jos Rhesus-D-negatiivinen nainen synnyttää Rhesus-D-positiivisen sikiön ja jos hänellä on jo olemassa olevia vasta-aineita, jotka ovat kehittyneet aikaisemman raskauden aikana tai Rhesus-D-positiivisten punasolujen verensiirron jälkeen. Oireet vaihtelevat lievistä (esim. anemia) vakaviin (esim. hydrops fetalis ja kuolleena syntyminen). Vuonna 1969 Yhdistyneessä kuningaskunnassa otettiin käyttöön synnytyksen jälkeinen anti-D-immunoglobuliinin anto tämän komplikaation ehkäisemiseksi.5 Tällä hetkellä HDN:n ehkäisyyn käytetään kahta lihaksensisäistä anti-Rhesus-D-immunoglobuliinin annostelua 28. raskausviikolla, jota joskus seuraa toinen annostus 34. raskausviikolla. Jos nainen synnyttää Rhesus-positiivisen vastasyntyneen, hän tarvitsee vielä yhden anti-D-annoksen.5 Eri maissa suositellaan erilaisia anti-D-annoksia, jotka vaihtelevat 500-1 500 IU:n välillä annosta kohti. Immunoprofylaksian käyttöönoton jälkeen herkistymisriski pieneni 10 prosentista 0,1-2 prosenttiin.6

Muut Rhesus-Antigeenit sekä Kidd-, Duffy-, MNS- ja Kell-antigeenit voivat olla myös kliinisesti tärkeitä, vaikka niiden immunogeenisuus on paljon pienempi kuin Rhesus-D:n immunogeenisuus (0 %:sta 0 %:iin.03 %-10 %).7,8 Ainoastaan Anti-N:ää lukuun ottamatta kaikki näitä antigeenejä vastaan olevat allovasta-aineet voivat aiheuttaa hemolyysin, kun potilas joutuu toistamiseen kosketuksiin vieraan antigeenin kanssa. Useimmissa verensiirto-osastoissa kaikki nämä tärkeät vasta-aineet voidaan havaita verensiirtoa edeltävällä vastaanottajan veren seulonnalla, jossa käytetään RBC-paneelia, jossa on vähintään kolme solua. Tietyn vasta-aineen määrittämiseksi käytetään paneeleja, joissa on enemmän soluja. Normaaliolosuhteissa yhteensopivuustesti tehdään kaikille potilaille testaamalla vastaanottajan veri seulontasolupaneelia vastaan (vasta-aineiden seulonta) sekä verensiirtoon tarkoitettujen verikomponenttien punasoluja vastaan (ristiintaulukointitesti). Jos vasta-aine on määritetty, vastaava antigeeni on otettava huomioon valittaessa sopivia verensiirtoon käytettäviä RBC-komponentteja. Äskettäin muodostuneiden vasta-aineiden varhainen havaitseminen riippuu siitä, että potilaat, jotka tarvitsevat toistuvasti RBC-siirtoja, on tutkittava varhaisessa vaiheessa uudelleen. Muuten jotkin allovasta-aineet voivat pudota alle havaitsemisrajan, jos tutkimus tapahtuu pidemmän ajan kuluttua.

Alves ym. havaitsivat, että alloimmunisaatioriski ei riipu potilaiden sukupuolesta, kun taas Santos ym. huomauttivat, että naisten alloimmunisaatioprosentti on korkeampi.9,10 Kirjallisuutta tutkiessaan Verduin ym. saivat selville, että vain sirppisoluanemiaa sairastaville naisille kehittyy miehiä enemmän punasolujen RBC-vasta-aineita kuin miehille, kun sen sijaan talassemian kohdalla molemmilla sukupuolilla on samanlainen riski.11 Näiden tietojen perusteella kirjoittajat eivät nähneet syytä sukupuolten väliseen eroon verensiirtopolitiikassa.11 Alves ym. eivät havainneet yhteyttä alloimmunisaatioriskin, iän ja AB0-järjestelmän veriryhmän välillä;10 allovasta-aineen kehittyminen on kuitenkin todennäköisempää, kun potilaalla on jo olemassa oleva vasta-aine.1 Lisäksi alloimmunisaation riski on suurempi, kun verensiirtoja tehdään useampia.10 Tämä on merkittävä ongelma sellaisten potilaiden hoidossa, jotka ovat riippuvaisia säännöllisesti toistuvista RBC-verensiirroista, kuten sirppisolupotilaat. Tässä ryhmässä keskimääräinen alloimmunisaatioprosentti on noin 25 %.4

Tiedetään, että tässä potilasryhmässä esiintyy usein alloimmunisaatiota D-, C-, c-, E-, e- ja Kell-antigeenejä vastaan.12 Mahdollisuus alloimmunisaatioriskin pienentämiseen RBC:n verensiirron jälkeen on sovittaa myös nämä antigeenit. Chou et al. havaitsivat kuitenkin äskettäin, että D-, C-, E- ja K-arvojen suhteen yhteensopivat verensiirrot eivät vähentäneet rhesus-alloimmunisaatiota, kun käytettiin ensisijaisesti mustilta luovuttajilta peräisin olevaa verta.12 Potilailla, joilla on jo muodostunut RBC-allovasta-aineita, on suurempi riski saada hemolyyttisiä verensiirtoreaktioita, koska toisen, kolmannen tai neljännen allovasta-aineen havaitseminen on toisinaan huomattavan vaikeaa. Tulevaisuuden strategioihin alloimmunisaation estämiseksi tässä potilasryhmässä voi kuulua sytokiiniblokkaus tai immuunisoluja poistavien aineiden käyttö.13 Yleisesti ottaen alloimmunisaation välttämiseksi olisi toteutettava erilaisia varotoimia: potilaan veriryhmä olisi määritettävä mahdollisimman tarkasti, erityisesti niiden vastaanottajien osalta, joilla on jo ennestään alloimmunisaatioita. Ennen jokaista verensiirtoa olisi tehtävä alloantigeenien seulontatesti. Vastaanottajat eivät saa saada RBC:tä, jossa ei ole antigeenia, jota vastaan potilas on jo muodostanut allovasta-aineita, vaikka kyseessä olisi vain heikko allovasta-aine. Lisäksi on erittäin tärkeää tutkia potilaan verensiirtohistoria, erityisesti jos kyseessä on polytransfusiopotilas.

Human verihiutaleiden antigeenit

Hiutaleiden (PLT) pinnalla on erilaisia antigeenijärjestelmiä. Kliinisen lääketieteen kannalta PLT:iden kalvolla sijaitsevat polymorfiset rakenteet, niin sanotut ihmisen PLT-antigeenit (HPA), ovat tärkeitä.14 Tähän mennessä on tunnettu 33 erilaista PLT-antigeenia,15 joista kaksitoista on ryhmitelty biallelisiin järjestelmiin HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 ja HPA-15.16 HPA:t edustavat yhden aminohapon polymorfismeja ja ne ovat immunogeenisia, minkä vuoksi ne pystyvät herättämään immuunivasteen raskauden aikana ja verensiirron jälkeen.4

Raskaudessa immuunivaste perustuu äidin ja sikiön HPA:iden erilaisuuteen. Äidin allovasta-aineet voivat läpäistä istukan ja aiheuttaa neonataalista alloimmuunitrombosytopeniaa (NAIT). Nämä vasta-aineet hyökkäävät sikiön PLT:n kimppuun ja ovat vastuussa niiden lyhyemmästä eloonjäämisestä ja siihen liittyvästä verenvuototaipumuksesta ante- ja postnataalisesti.17 NAIT:n ja posttransfuusion jälkeisen purppuran pääasiallinen syy valkoihoisilla on yhteensopimattomuus HPA-1-järjestelmässä, kun taas aasialaisissa populaatioissa yhteensopimattomuus esiintyy pääasiassa HPA-4-järjestelmässä.15,18 On osoitettu, että 10,6 prosentilla HPA-1a-negatiivisista äideistä, jotka kantavat HPA-1a-positiivista sikiötä, on havaittavissa vasta-aine.17 Mahdollisia synnytystä edeltäviä hoitoja ovat suonensisäinen immunoglobuliinin injektio anti-HPA-immunoglobuliini G:n estämiseksi yhdessä steroidien kanssa tai ilman niitä sekä kohdunsisäiset PLT-siirrot.19 PLT-luovutuskonsentraatit on pestävä ja siten vähennettävä plasmaa, jotta vältetään sikiön tilavuusylikuormitus.19 Lisäksi Kjeldsen-Kragh ym. suosittelivat seulontaohjelmaa immunisoituneiden HPA-1a-negatiivisten raskaana olevien naisten tunnistamiseksi ja keisarileikkauksen edistämiseksi näille naisille synnytystapana 2-4 viikkoa ennen synnytyksen alkamista.17

Transfuusion tai elinsiirron jälkeen HPA-allovasta-aineet voivat aiheuttaa transfuusion jälkeistä purppuraa, PLT-transfuusion refraktorisuutta, passiivista alloimmuunitrombosytopeniaa tai elinsiirtoon liittyvää alloimmuunitrombosytopeniaa.14,20 Näissä tilanteissa potilaat immunisoituvat, jos he altistuvat luovuttajan soluille, jotka kantavat jotakin tiettyä HPA:ta, jota vastaanottajan PLT:t eivät sisällä. Tiedetään, että 8 prosentille PLT-siirron vastaanottajista kehittyy havaittavia vasta-aineita PLT-antigeenejä vastaan verensiirron jälkeen.4 Kun nämä vasta-aineet johtavat PLT:n refraktäärisyyteen, ja jos tämä refraktäärisyys on vakava, tulevista PLT-siirroista ei välttämättä ole hyötyä trombosytopeniaa sairastaville potilaille.4 Näiden komplikaatioiden välttämiseksi on vältettävä kosketusta vieraiden antigeenien kanssa.4 Teoreettisesti antigeenien yhteensovittaminen luovuttajan ja vastaanottajan välillä PLT-siirrossa olisi tehtävä. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole ollut olemassa erityisiä seulontaohjelmia. Ainoastaan jo immunisoituneille potilaille siirretään valikoiduilta luovuttajilta peräisin olevia yhteensopivia PLT:itä, koska tiedetään, että HPA-geenien esiintyvyys vaihtelee eri väestöryhmien ja etnisten ryhmien välillä, sillä HPA-geenien esiintyvyydestä on tehty useita tutkimuksia.14,21 Tieto HPA-geenien esiintyvyydestä eri väestöryhmissä saattaa olla hyödyllistä alloimmunisaation ja siihen liittyvien riskien välttämiseksi. Ehkä olisi harkittava, pitäisikö PLT-siirto tehdä vain samassa etnisessä ryhmässä ja pitäisikö synnytystä edeltävän hoidon yhteydessä kehittää naisille seulontaohjelma, jossa otetaan huomioon etninen ryhmä. Tulevaisuudessa uudet serologiset tekniikat ja molekyylityypitysstrategiat toivottavasti ilmoittavat tähän asti tuntemattomista HPA:ista ja tarjoavat siten parempia hoito- ja toteamisvaihtoehtoja alloimmunisoituneille potilaille.15

Ihmisen leukosyyttiantigeenit

Ihmisen leukosyyttiantigeenijärjestelmän (human leukocyte antigen, HLA-antigeenit) antigeenit ekspressoituvat valkosoluissa (white blood cells, WBC) sekä PLT:ssä. Tämän järjestelmän alloimmunisaatio voi johtaa PLT:n refraktorisuuteen, alhaisempaan eloonjäämisprosenttiin ja transfusoitujen PLT:iden heikentyneeseen in vivo -toimintakykyyn.22 Suurin osa HLA-vasta-aineista kohdistuu 80-90-prosenttisesti HLA-luokan 1 antigeenejä vastaan.22 HLA-luokan 1 antigeenejä nimitetään A- ja B-antigeeneiksi.22

Muut PLT:n refraktorisuuteen johtavat syyt ovat HPA:aa vastaan suuntautuva alloimmunisoituminen, HLA:aa ja HPA:aa vastaan suuntautuva alloimmunisoituminen yhdessä sekä autoimmuuniset syyt.22 Kuitenkin 80 % tärkeimmistä syistä on ei-immuunitekijöitä, kuten disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, verenvuoto, sepsis tai kuume.22 Immuunivasteen HLA:ta vastaan saa aikaan kontakti vieraiden antigeenien kanssa; esimerkiksi fetomaternaalinen verensiirto raskauden aikana, verensiirto tai WBC:tä sisältävien verikomponenttien verensiirto.22 Sitä, miksi HLA-alloimmunisaatiota tapahtuu, ei täysin ymmärretä. Näiden prosessien epäonnistuminen tai onnistuminen riippuu siirretystä tuotteesta ja vastaanottajan immuunistatuksesta.22

Kirurgiset potilaat voivat kehittää HLA-vasta-aineita RBC-siirtojen jälkeen.22,23 Näissä tutkimuksissa potilaat saivat RBC-verrokkia, joiden WBC-arvoja oli vähennetty suodattamalla tai buffy coat depletion avulla. Molemmat menetelmät ovat varotoimenpiteitä HLA:ta vastaan tapahtuvan alloimmunisaation estämiseksi.23 Suodatus on kuitenkin paljon tehokkaampi WBC:n vähentämistapa kuin buffy coat depletion.23 RBC:n verensiirrossa RBC-komponentin säilytysaika ennen verensiirtoa on tärkeä. Tuoreet luovutetut RBC:t näyttävät aiheuttavan HLA-alloimmunisaation, mutta vähintään 15 vuorokautta varastoidut RBC:t näyttävät aiheuttavan immuunitoleranssin vieraita HLA-antigeenejä vastaan.23,24 Mincheff havaitsi, että 15 vuorokauden varastointi johtaa granulosyyttien täydelliseen hajoamiseen.24 Varastointi proteiinittomassa väliaineessa 5-7 vuorokauden ajan johtaa luovuttajan T-solujen toiminnalliseen heikkenemiseen.24

Liikkeellä on erilaisia tapoja vähentää HLA-alloimmunisaatiota. Tärkein käytäntö on veren solukomponentteja kontaminoivien WBC:iden vähentäminen tai inaktivointi. Tämä voidaan toteuttaa suodattamalla tai ultravioletti-B-säteilytyksellä.25 Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets -tutkimus osoitti leukosyyttien vähentämisen hyödyn, jonka perusteella 19 maata otti vuonna 2008 käyttöön soluvälisten verikomponenttien leukovähennyksen.22,25 Van de Watering ym. havaitsivat kuitenkin, että kahdelle kolmasosalle potilaista, joiden veressä oli ennen verensiirtoa HLA-luokan 1 vasta-aineita, kehittyi ylimääräisiä vasta-aineita. Potilailla, joilla oli immunoglobuliini M:ää tai muita vasta-aineita, jotka eivät suuntautuneet HLA-luokkaa 1 vastaan, tätä ongelmaa ei esiintynyt.23 Lisäksi kirjoittajat eivät pystyneet tukemaan laajalle levinnyttä käsitystä, jonka mukaan alloimmunisaatio voitaisiin estää vähentämällä WBC:n määrää.23

Lisämenetelmänä, jolla voidaan entisestään minimoida HLA-alloimmunisaation todennäköisyys, on käyttää yksittäisiltä luovuttajilta kerättyjä PLT:itä yhdistettyjen PLT- konsentraattien sijasta.22 Tätä menettelytapaa ei ole kuitenkaan yleisesti ottaen suositeltu.22

Kun PLT-refraktio on kehittynyt, potilaat, joilla on luuytimen vajaatoiminta ja PLT-arvo 10 000/μl, ovat hengenvaarallisessa tilanteessa.26 Tässä tilanteessa potilaan immuunijärjestelmää voidaan moduloida antamalla suuria annoksia immunoglobuliineja, jotta voidaan hidastaa PLT:n sekvestoitumista retikuloendoteliaalijärjestelmään.26 Tuotepuolella on mahdollisuus käyttää HLA-sovitettuja tuotteita.22 Tämä voidaan tehdä etsimällä luovuttajia, joilla on samat HLA-A- ja HLA-B-antigeenit kuin PLT:n vastaanottajilla. Vaihtoehtoinen strategia on määrittää PLT:n vastaanottajan HLA-vasta-aineet ja etsiä luovuttajia, joilla ei ole vastaavaa HLA-antigeenia. Jälkimmäisellä strategialla pystytään tunnistamaan paljon paremmin sopivia luovuttajia kuin edellisellä.27,28 Kaiken kaikkiaan HLA-sovittaminen edellyttää laajaa tyypiteltyä luovuttajapoolia ja toisinaan yhteistyötä eri verenluovutusyksiköiden välillä.22

Human neutrofiiliantigeenit

Seuraava verensiirtolääketieteessä tärkeä järjestelmä on ihmisen neutrofiiliantigeenien (HNA) järjestelmä. Ne ovat neutrofiilien kalvolla sijaitsevia polymorfisia rakenteita.29 Tähän mennessä on luonnehdittu viisi HNA-järjestelmää (HNA-1-HNA-5).30,31 HNA-1-järjestelmässä on kuvattu kolme antigeenia (HNA-1a, HNA-1b ja HNA-1c). Ne sijaitsevat Fc-γ-reseptori IIIb -glykoproteiinissa.32 HNA-2-HNA-5 ovat biallelisia järjestelmiä. Tiedetään hyvin, että HNA-vasta-aineet pystyvät aiheuttamaan verensiirtoreaktioita ja autoimmuunineutropeniaa.33 Autoimmuunineutropenia on seurausta siitä, että potilaiden veressä olevat autovasta-aineet suuntautuvat potilaiden omia neutrofiilejä vastaan, mikä tapahtuu useimmiten imeväisiässä.33

Transfuusio-reaktioita aiheuttavat HNA-spesifiset allovasta-aineet. Yksi vakavimmista veren komponenttien siirron jälkeisistä haittavaikutuksista on verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI). Sen aiheuttavat eri verikomponenttien plasmassa olevat HLA-vasta-aineet tai HNA-vasta-aineet, mutta myös siirretyt biologisesti aktiiviset lipidit, muut liukoiset tekijät tai siirretty leukoagglutiniini.34 Useimmiten TRALI-tapauksissa on kyse tuoreesta pakasteplasmasta tai PLT-konsentraateista. TRALI:n voi kuitenkin aiheuttaa myös pieni määrä RBC-konsentraattien jäännösplasmaa, useimmiten anti-HNA-3.35 TRALI:n kliininen kuva määritellään ei-kardiogeeniseksi keuhkoödeemaksi.34 Liitännäisoireita ovat kuume, hengenahdistus, hypotensio tai hypertensio ja yskä.34 TRALI:n todellista esiintyvyyttä on vaikea arvioida, koska oireet on usein pantu potilaan tilavuusylikuormitukseen annetuilla verensiirroilla.34 Lisäksi TRALI:ta esiintyy lähes yksinomaan vaikeasti sairailla potilailla, joilla voi olla monia muita syitä akuuttiin hengitysvajaukseen. Tämän komplikaation ehkäisemiseksi jotkin verikeskukset ovat lopettaneet plasman keräämisen naispuolisilta luovuttajilta tai ainakin sulkeneet pois naispuoliset luovuttajat, joilla on ollut raskaus.36 HNA-vasta-aineet voivat myös aiheuttaa kuumeisia verensiirtoreaktioita, granulosyyttisiirron vastaisuutta ja neutropeniaa kantasolusiirron jälkeen.37 Ne voivat lisäksi aiheuttaa vastasyntyneen neutropeniaa äidin sikiön antigeenejä vastaan muodostamien vasta-aineiden seurauksena.37,38 Tämän harvinaisen immuunivasteen kehittymisen todennäköisyys riippuu muun muassa äidin ja lapsen HNA:sta. HNA-antigeenien frekvenssejä eri etnisissä ryhmissä on tutkittu, ja niissä on havaittu merkittäviä eroja.29,39

Yhteenveto

Alloimmunisaatio verensiirtolääketieteessä on tunnettu komplikaatio, joka syntyy, kun vastaanottajan immuunijärjestelmä reagoi luovuttajan antigeeneihin.22 Alloimmunisaatio-ongelmat vaihtelevat eri mukana olevien antigeenien mukaan, ja ne ulottuvat HDN:stä, hemolyysistä, NAIT:stä ja PLT:n refraktorisuudesta TRALI:n ylitse autoimmuunin neutropeniaan. Keinoja tämän lääketieteellisen ongelman vähentämiseksi on sekä vastaanottajien että luovuttajan/tuotteen puolella. Käytännössä RBC:t siirretään yleensä AB0-järjestelmään yhteensopivina. Myös D-, C-, c-, E-, e- ja Kell-antigeenijärjestelmien yhteensovittaminen on hyödyllistä.12 Muiden antigeenijärjestelmien alloimmunisaation välttämiseksi erityisesti silloin, kun alloimmunisaatiota on jo esiintynyt, antigeenien yhteensovittaminen (esim. HLA-, HPA- ja HNA- yhteensovittaminen) on yleisesti hyväksytty. Lisäksi laajalti hyväksytty ja joissakin maissa toteutettu keino alloimmunisaation välttämiseksi tuotteen puolella on solujen verikomponenttien yleinen esivarastoinnin aikainen leukoreduktio.22,23 Potilaan puolella alloimmunisaation ehkäisyyn pyritään vaikuttamaan immuunijärjestelmään monin eri tavoin.13,19,26 Koska veren antigeenit eroavat toisistaan eri etnisissä ryhmissä, tulevaisuuden keino vähentää immunisaatiota voi olla verensiirto samoissa etnisissä ryhmissä.21,40

Paljastukset

Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tähän työhön liittyen.

Zimring JC, Stowell SR, Johnsen JM, Hendrickson JE. Geneettisten, epigeneettisten ja ympäristötekijöiden vaikutus alloimmunisaatioon verensiirron antigeeneille: Current paradigms and future considerations. Transfus Clin Biol. 2012;19(3):125-131.

Zalpuri S, Middelburg RA, Schonewille H, et al. Intensive red blood cell transfusions and risk of alloimmunization. Transfuusio. 2014;54(2):278-284.

Bauer MP, Wiersum-Osselton J, Schipperus M, Vandenbroucke JP, Briët E. Kliiniset ennustetekijät alloimmunisaatiolle punasolusiirron jälkeen. Transfusion. 2007;47(11):2066-2071.

Zimring JC, Welniak L, Semple JW, Ness PM, Slichter SJ, Spitalnik SL; NHLBI Alloimmunization Working Group. Transfuusion aiheuttaman alloimmunisaation nykyiset ongelmat ja tulevaisuuden suuntaviivat: NHLBI:n työryhmän yhteenveto. Transfusion. 2011;51(2):435-441.

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Rhesus-D-profylaksia,Anti-D-immunoglobuliinin käyttö (Green-top 22); 27.4.2011. Saatavissa osoitteesta: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/use-anti-d-immunoglobulin-rh-prophylaxis-green-top-22. Accessed April 27, 2011.

Lee BK, Ploner A, Zhang Z, Gryfelt G, Wikman A, Reilly M. Constructing a population-based research database from routine maternal screening records: a resource for studying alloimmunization in pregnant women. PLoS ONE. 2011;6(11):e27619.

Giblett ER. Kritiikki rotujen välisen vs. rotujen sisäisen verensiirron teoreettisesta vaarallisuudesta. Transfusion. 1961;1(4):233-238.

Tormey CA, Stack G. Immunogenicity of blood group antigens: a mathematical model corrected for antibody evanescence with exclusion of naturally occurring and pregnancy-related antibodies. Blood. 2009;114(19):4279-4282.

Alves VM, Martins PRJ, Soares S, et al. Alloimmunisaatioseulonta punasolusiirron jälkeen prospektiivisessa tutkimuksessa. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(3):206-211.

Santos FW, Magalhaes SM, Mota RM, Pitombeira MH. Transfuusion jälkeinen punainen alloimmunisaatio potilailla, joilla on akuutteja sairauksia ja lääketieteellisiä hätätilanteita. Rev Bras Hematol Hemother. 2007;29(4):369-372.

Verduin EP, Brand A, Schonewille H. Onko naissukupuoli punasolujen alloimmunisaation riskitekijä verensiirron jälkeen? Systemaattinen katsaus. Transfus Med Rev. 2012;26(4):342-353, 353.e1-353.e5.

Chou ST, Jackson T, Vege S, Smith-Whitley K, Friedman DF, Westhoff CM. Punasolujen alloimmunisaation suuri esiintyvyys sirppisolutaudissa huolimatta Rh-sovitetuilta vähemmistöluovuttajilta tehdyistä verensiirroista. Blood. 2013;122(6):1062-1071.

Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Punasolujen alloimmunisaatio sirppisolutaudissa: patofysiologia, riskitekijät ja verensiirron hallinta. Blood. 2012;120(3):528-537.

De La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, et al. Human platelet-specific antigens frequencies in the Argentinean population. Transfus Med. 2008;18(2):83-90.

Curtis BR, McFarland JG. Ihmisen verihiutaleiden antigeenit – 2013. Vox Sang. 2014;106(2):93-102.

Metcalfe P, Watkins NA, Ouwehand WH, et al. Nomenclature of human platelet antigens. Vox Sang. 2003;85(3):240-245.

Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood. 2007;110(3):833-839.

Seo DH, Park SS, Kim DW, Furihata K, Ueno I, Han KS. Kahdeksan ihmisen trombosyytti-spesifisen antigeenin geenifrekvenssit korealaisilla. Transfus Med. 1998;8(2):129-132.

Ringwald J, Schroth M, Faschingbauer F, et al. Trima Accel -menetelmällä kerättyjen ylikonsentroitujen verihiutalekonsentraattien intrauteriininen käyttö vastasyntyneen alloimmuunitrombosytopenian tapauksessa. Transfusion. 2007;47(8):1488-1493.

Brouk H, Halle L, Bertrand G, Neche FZ, Ouelaa H, Kaplan C. Ihmisen trombosyyttiantigeenin alleelifrekvenssit Algerian eri väestöissä. Tissue Antigens. 2010;75(6):673-678.

Hauck-Dlimi B, Hammon K, Eckstein R, et al. Human platelet antigen genotypes in Turkish and Caucasian blood donors in Germany. Tissue Antigens. 2012;80(3):214-218.

Pavenski K, Freedman J, Semple JW. HLA-alloimmunisaatio verihiutalesiirtoja vastaan: patofysiologia, merkitys, ehkäisy ja hoito. Tissue Antigens. 2012;79(4):237-245.

van de Watering L, Hermans J, Witvliet M, Versteegh M, Brand A. HLA- ja RBC-immunisaatio suodatetun ja buffy coat -poistetun verensiirron jälkeen sydänkirurgiassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Transfusion. 2003;43(6):765-771.

Mincheff M. Luovuttajan leukosyyttien muutokset veren varastoinnin aikana. Implications on post-transfusion immunomodulation and transfusion-associated GVHD. Vox Sang. 1998;74(S2)(Suppl 2):189-200.

The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. Verihiutaleiden leukosyyttien vähentäminen ja ultravioletti B -säteily verihiutaleiden alloimmunisaation ja verihiutaleiden verensiirroille altistumisen estämiseksi. N Engl J Med. 1997;337(26):1861-1869.

Zeigler ZR, Shadduck RK, Rosenfeld CS, et al. High-dose intravenous gamma globulin improves responses to single-donor platelets in patients refractory to platelet transfusion. Blood. 1987;70(5):1433-1436.

Zimmermann R, Wittmann G, Zingsem J, Blasczyk R, Weisbach V, Eckstein R. Antigeenit yksityisiä ja julkisia HLA-luokan I epitooppeja vastaan verihiutaleiden vastaanottajilla. Transfusion. 1999;39(7):772-780.

Petz LD, Garratty G, Calhoun L, et al. Selecting donors of platelets for refractory patients on the basis of HLA antibody specificity. Transfusion. 2000;40(12):1446-1456.

de La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, Oyonarte S, Solis E, Muñiz-Díaz E. HNA-1a-, HNA-1b- ja HNA-1c-geenien frekvenssit argentiinalaisilla. Tissue Antigens. 2008;71(5):475-477.

Xia W, Bayat B, Sachs U, ym. Ihmisen neutrofiilien alloantigeenien frekvenssit Guangzhoun kiinalaisessa Han-väestössä. Transfusion. 2011;51(6):1271-1277.

Bux J. Human neutrophil alloantigens. Vox Sang. 2008;94(4):277-285.

Chu C-C, Lee H-L, Chu TW, Lin M. Genotyypityksen käyttö ihmisen verihiutaleantigeenien 1-5 ja neutrofiiliantigeenien fenotyyppien ennustamiseen Taiwanissa. Transfusion. 2001;41(12):1553-1558.

Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood. 1998;91(1):181-186.

Looney MR, Gropper MA, Matthay MA. Verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio: katsaus. Chest. 2004;126(1):249-258.

Reil A, Wesche J, Greinacher A, Bux J. HNA-3:n geno- ja fenotyypitys ja immunogeenisuus. Transfusion. 2011;51(1):18-24.

Mejía Domínguez AM. Riesgo transfusional del uso de plasma femenino/masculino. Análisis y debate. . Gac Med Mex. 2013;149(1):89-93. Spanish.

Norcia AMMI, Sugano EYK, Chiba AK, et al. Human neutrophil alloantigen-1a, -1b, -2, -3a ja -4a frequencies in Brazilians. Tissue Antigens. 2009;74(5):404-407.

Fromont P, Prié N, Simon P, et al. Granulosyyttien vasta-aineiden seulonta: helmi-pohjaisen määrityksen arviointi verrattuna klassisiin menetelmiin. Transfusion. 2010;50(12):2643-2648.

Hauck B, Philipp A, Eckstein R, et al. Human neutrophil alloantigen genotyyppien frekvenssit turkkilaista ja saksalaista alkuperää olevien verenluovuttajien keskuudessa. Tissue Antigens. 2011;78(6):416-420.