Étiquette : ANTIZOL- fomépizole injectable

Mécanisme d’action : Antizol® (fomépizole) est un inhibiteur compétitif de l’alcool déshydrogénase. L’alcool déshydrogénase catalyse l’oxydation de l’éthanol en acétaldéhyde. L’alcool déshydrogénase catalyse également les étapes initiales du métabolisme de l’éthylène glycol et du méthanol en leurs métabolites toxiques.

L’éthylène glycol, principal composant de la plupart des antigels et des liquides de refroidissement, est métabolisé en glycoaldéhyde, qui subit des oxydations séquentielles ultérieures pour donner du glycolate, du glyoxylate et de l’oxalate. Le glycolate et l’oxalate sont les sous-produits métaboliques principalement responsables de l’acidose métabolique et des lésions rénales observées dans la toxicité de l’éthylène glycol. La dose létale d’éthylène glycol chez l’homme est d’environ 1,4 ml/kg.

Le méthanol, principal composant du liquide pour essuie-glace, est lentement métabolisé par l’alcool déshydrogénase en formaldéhyde avec une oxydation ultérieure par la formaldéhyde déshydrogénase pour donner de l’acide formique. L’acide formique est principalement responsable de l’acidose métabolique et des troubles visuels (par exemple, diminution de l’acuité visuelle et risque de cécité) associés à l’empoisonnement au méthanol. Une dose létale de méthanol chez l’homme est d’environ 1 à 2 ml/kg.

Il a été démontré que le fomépizole bloque in vitro l’activité enzymatique de l’alcool déshydrogénase dans le foie du chien, du singe et de l’homme. La concentration de fomépizole à laquelle l’alcool déshydrogénase est inhibée de 50 % in vitro est d’environ 0,1 μmol/L.

Dans une étude sur des chiens ayant reçu une dose létale d’éthylène glycol, trois animaux ont chacun reçu du fomépizole, de l’éthanol ou ont été laissés sans traitement (groupe témoin). Les trois animaux du groupe non traité sont devenus progressivement obtus, moribonds et sont morts. À l’autopsie, les trois chiens présentaient des lésions tubulaires rénales graves. Le fomépizole ou l’éthanol, administrés 3 heures après l’ingestion d’éthylène glycol, ont atténué l’acidose métabolique et prévenu les lésions tubulaires rénales associées à l’intoxication par l’éthylène glycol.

Plusieurs études ont démontré que des concentrations plasmatiques d’Antizol® d’environ 10μmol/L (0,82 mg/L) chez le singe sont suffisantes pour inhiber le métabolisme du méthanol en formiate, qui est également médié par l’alcool déshydrogénase. D’après ces résultats, des concentrations d’Antizol® chez l’humain de l’ordre de 100 à 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) ont été ciblées pour assurer des concentrations plasmatiques adéquates pour l’inhibition efficace de l’alcool déshydrogénase.

Chez des volontaires sains, des doses orales d’Antizol® (10-20 mg/kg) ont réduit de façon significative la vitesse d’élimination de doses modérées d’éthanol, qui est également métabolisé par l’action de l’alcool déshydrogénase (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

Pharmacocinétique : La demi-vie plasmatique d’Antizol® varie en fonction de la dose, même chez les patients ayant une fonction rénale normale, et n’a pas été calculée.

Distribution : Après perfusion intraveineuse, l’Antizol® se distribue rapidement dans l’eau corporelle totale. Le volume de distribution est compris entre 0,6 L/kg et 1,02 L/kg.

Métabolisme : Chez les volontaires sains, seulement 1 à 3,5 % de la dose administrée d’Antizol® (7 à 20 mg/kg par voie orale et IV) a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine, ce qui indique que le métabolisme est la principale voie d’élimination. Chez l’homme, le principal métabolite d’Antizol® est le 4-carboxypyrazole (environ 80 à 85 % de la dose administrée), qui est excrété dans l’urine. Les autres métabolites d’Antizol® observés dans les urines sont le 4-hydroxyméthylpyrazole et les conjugués N-glucuronides du 4-carboxypyrazole et du 4-hydroxyméthylpyrazole.

Excrétion : L’élimination d’Antizol® est mieux caractérisée par la cinétique de Michaelis-Menten après des doses aiguës, avec une élimination saturable survenant à des concentrations sanguines thérapeutiques.

Avec des doses multiples, Antizol® induit rapidement son propre métabolisme via le système d’oxydase à fonction mixte du cytochrome P450, ce qui produit une augmentation significative du taux d’élimination après environ 30-40 heures. Après l’induction enzymatique, l’élimination suit une cinétique de premier ordre.

Populations particulières:

Gériatriques : Antizol® (fomépizole) injectable n’a pas été suffisamment étudié pour déterminer si la pharmacocinétique diffère pour une population gériatrique.

Enfants : Antizol® n’a pas été suffisamment étudié pour déterminer si la pharmacocinétique diffère pour une population pédiatrique.

Genre : Antizol® n’a pas été suffisamment étudié pour déterminer si la pharmacocinétique diffère selon le sexe.

Insuffisance rénale : Les métabolites d’Antizol® sont excrétés par voie rénale. Aucune étude pharmacocinétique définitive n’a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : Antizol® est métabolisé par le foie, mais aucune étude pharmacocinétique définitive n’a été réalisée chez les sujets atteints de maladie hépatique.

Etudes cliniques : L’efficacité d’Antizol® dans le traitement de l’intoxication à l’éthylène glycol et au méthanol a été étudiée dans le cadre de deux essais cliniques prospectifs menés aux États-Unis sans groupes témoins concomitants. Quatorze des 16 patients de l’essai sur l’éthylène glycol et 7 des 11 patients de l’essai sur le méthanol ont subi une hémodialyse en raison d’une intoxication grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Tous les patients ont reçu Antizol® peu après leur admission.

Les résultats de ces deux études fournissent la preuve qu’Antizol® bloque le métabolisme de l’éthylène glycol et du méthanol médié par l’alcool déshydrogénase dans le contexte clinique. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques des métabolites toxiques de l’éthylène glycol et du méthanol n’ont pas augmenté au cours des phases initiales du traitement. La relation avec le traitement par Antizol® a toutefois été perturbée par l’hémodialyse et les concentrations importantes d’éthanol dans le sang de nombreux patients. Néanmoins, dans la ou les périodes post-dialyse, lorsque les concentrations d’éthanol étaient insignifiantes et que les concentrations d’éthylène glycol ou de méthanol étaient > 20 mg/dL, l’administration d’Antizol® seul a bloqué toute augmentation des concentrations de glycolate ou de formiate, respectivement.

Dans un autre essai français, 5 patients ont présenté des concentrations d’éthylène glycol allant de 46,5 à 345 mg/dL, des concentrations sanguines d’éthanol insignifiantes et une fonction rénale normale. Ces patients ont été traités par le fomépizole seul sans hémodialyse, et aucun n’a développé de signes d’atteinte rénale.