Évaluations actigraphiques des cycles circadiens veille-sommeil dans l’état végétatif et l’état de conscience minimale

Sur la base de l’ouverture et de la fermeture périodiques des yeux, les patients dans l’état végétatif et l’état de conscience minimale sont considérés comme ayant des rythmes circadiens veille-sommeil préservés . Cependant, au moyen d’une mesure indirecte de la rythmicité veille-sommeil – actigraphie au poignet – nous avons montré qu’une proportion significative de ces patients ne présente pas de rythmes circadiens veille-sommeil statistiquement fiables. La variabilité observée entre les patients est cohérente avec les études antérieures de moindre envergure sur la rythmicité circadienne chez les VS et les MCS (voir Contexte), et constitue la première preuve d’une étude à grande échelle du cycle veille-sommeil utilisant la méthode peu coûteuse et non invasive de l’actigraphie au poignet.

Bien qu’il n’y ait pas de différence significative dans la proportion de patients présentant des rythmes veille-sommeil significatifs entre les patients VS et MCS, la qualité de l’ajustement des rythmes circadiens dans les données des patients MCS était significativement plus élevée que celle des patients VS (voir figure 1). Ce résultat indique que les cycles circadiens de sommeil et d’éveil des patients souffrant de PC étaient statistiquement beaucoup plus fiables que ceux des patients souffrant de VS. Il est important de noter que cela restait vrai lorsque l’on prenait en compte la morphologie du rythme (c’est-à-dire son mésor et son amplitude), ce qui indique que l’effet du diagnostic sur la fiabilité statistique des rythmes circadiens n’est pas dû à de simples différences dans la quantité de mouvements d’un patient, mais reflète plutôt des différences dans la rythmicité circadienne avec laquelle ces mouvements se produisent.

On considère qu’une horloge biologique maîtresse dans les noyaux suprachiasmatiques hypothalamiques (SCN) maintient la synchronisation des rythmes circadiens. Le SCN module à son tour l’activité du système activateur réticulaire ascendant (ARAS) – un circuit de noyaux sous-corticaux responsables de la promotion de l’éveil (voir pour une revue). Une région du SRAA – le thalamus central – est connue pour être cruciale dans la régulation de l’éveil et a été liée aux troubles de la conscience dont souffrent les patients atteints de VS et de MCS. En effet, l’étendue de l’atrophie dans cette région du thalamus a été associée au degré d’invalidité de ces patients. Plus généralement, une plus grande atrophie du thalamus a été observée chez les patients atteints de SV par rapport aux patients atteints de PC en utilisant l’imagerie du tenseur de diffusion in vivo (DTI). Les rythmes circadiens veille-sommeil plus faibles observés chez les patients VS dans la présente étude sont donc tout à fait cohérents avec ces modèles différentiels de dommages au thalamus.

Il a également été démontré que l’étiologie avait un faible effet sur la quantité de mouvements des patients pendant les périodes d’activité (amplitude) et la fiabilité statistique du rythme circadien (goodness-of-fit). De même, Bekinschtein et al. ont observé des rythmes circadiens de température fiables uniquement chez les patients TBI VS, mais pas chez les patients non TBI, tandis que De Weer et al. ont détecté des modifications de l’activité veille-sommeil uniquement chez les patients TBI MCS. La neuropathologie primaire associée au TBI est une lésion axonale diffuse avec une préservation relative du cortex, tandis que le non-TBI implique des dommages plus étendus au cortex et aux ganglions de la base. L’altération plus importante des rythmes circadiens chez les patients non TBI par rapport aux patients TBI rapportée ici est, par conséquent, cohérente avec les modèles généraux de neuropathologie associés aux deux étiologies. En effet, il a été démontré que les modèles murins de lésions cérébrales hypoxiques entraînent une altération du cycle veille-sommeil.

Des relations significatives ont également été observées entre les profils comportementaux des patients – tels qu’indexés par leurs sous-échelles CRS-R – et les aspects de leurs rythmes circadiens. Une relation positive significative a été trouvée entre la sous-échelle motrice et le mésor et l’amplitude du rythme. La sous-échelle motrice de l’ERC-R est notée du tonus moteur flasque, à son niveau le plus bas, à la manipulation d’objets et aux réponses motrices automatiques, à son niveau le plus élevé (avant l’émergence de la PC). Puisque les mouvements du poignet ont été utilisés pour mesurer indirectement les rythmes circadiens, il n’est pas surprenant que les plus grandes quantités de mouvements affichés par les patients au cours de la période d’enregistrement (mésor, amplitude) soient liées à leurs capacités globales à produire une sortie motrice pendant les évaluations comportementales. Ce résultat suggère la nécessité d’être prudent dans l’utilisation de l’actigraphie pour évaluer les rythmes circadiens veille-sommeil puisqu’ils dépendent de la production motrice pour qu’un rythme soit détecté. Néanmoins, nos analyses ont démontré que les changements significatifs dans la fiabilité statistique des rythmes entre les diagnostics ne dépendent pas de la quantité de mouvement produite, ce qui suggère que l’actigraphie peut être utilisée pour évaluer la fiabilité statistique des cycles circadiens veille-sommeil, quel que soit le degré d’activité manifesté par les patients.

Une combinaison des sous-échelles visuelle et motrice a prédit de manière significative la qualité de l’ajustement des rythmes circadiens. Le score de la sous-échelle visuelle décrit des comportements allant de l’absence de sursaut visuel à son niveau le plus bas, en passant par la fixation et la poursuite, jusqu’à la reconnaissance d’objets à son niveau le plus élevé. Cette relation est particulièrement intéressante car l’horloge maîtresse des rythmes circadiens, le SCN, est elle-même rythmée par les entrées de lumière de la rétine pendant la journée, ainsi que par la mélatonine de la glande pinéale pendant la nuit. Les mouvements oculaires plus déterminés des personnes ayant obtenu un score élevé à la sous-échelle visuelle peuvent permettre à différents niveaux de lumière d’atteindre la rétine – peut-être grâce à une plus grande capacité à s’orienter vers la lumière ou à maintenir l’ouverture des yeux pendant de plus longues périodes – et, par conséquent, entraîner un renforcement du rythme via le SCN. La valeur prédictive de la sous-échelle visuelle pourrait donc être considérée comme conforme à notre compréhension des générateurs biologiques de la rythmicité veille-sommeil. Cette conclusion est toutefois nécessairement spéculative, car on ne sait pas si un fonctionnement visuel élevé est associé à un plus grand degré d’orientation vers la lumière ou à de plus longues périodes d’ouverture des yeux. Une étude plus approfondie de cette relation contribuera à notre compréhension des indices exogènes qui régissent les rythmes circadiens chez les patients atteints de VS/MCS.

Une relation significative a également été trouvée entre la sous-échelle visuelle du CRS-R et l’acrophase (temps d’activité maximale) du rythme, au-delà de la contribution des autres sous-échelles du CRS-R, ou du diagnostic du patient. La relation avec l’acrophase reflète la tendance des patients dont le fonctionnement visuel est plus élevé à être plus actifs plus tard dans l’après-midi que les patients dont le fonctionnement visuel est plus faible (Score visuel >= 1, acrophase moyenne (SD) 18:20 (trois heures) ; Score visuel = 0, acrophase moyenne (SD) 17:20 (deux heures)). Conformément à cette observation, l’exposition à des niveaux plus élevés de lumière a été associée à des pics d’activité plus tardifs chez les personnes institutionnalisées. Cependant, les pics d’activité des individus en bonne santé se produisent plus tôt dans la journée que ceux observés chez les patients ici, généralement entre environ 13h30 et environ 16h00. Il a été observé que les niveaux de lumière auxquels sont exposés les patients institutionnalisés sont considérablement plus faibles que ceux des individus non institutionnalisés, et comme les patients de l’étude actuelle résidaient dans un service hospitalier pendant la période d’enregistrement, il est probable qu’ils aient été exposés à des niveaux de lumière anormalement fluctuants par rapport aux individus sains. Malheureusement, nous n’avons pas été en mesure d’enregistrer les niveaux de lumière en même temps que l’actigraphie ; cependant, de futures études examinant leur contribution à la synchronisation de l’activité des patients VS et MCS seront d’une valeur inestimable.

Puisque nous avons déduit les rythmes circadiens des patients à partir de l’actigraphie du poignet, il est probable que les enregistrements contiennent certains niveaux d’activité exogène, peut-être des infirmières déplaçant le patient du lit à la chaise. Comme ces patients ont tous été admis dans le même service de l’hôpital universitaire de Liège dans le cadre du même protocole de recherche, ils ont tous reçu des niveaux de soins équivalents et ont été soumis aux mêmes évaluations tout au long de la journée – par exemple, tests comportementaux, TEP et IRM. Par conséquent, le bruit exogène potentiel dans les données serait alors réparti de manière égale entre tous les patients. Nos conclusions concernant les effets du diagnostic, de l’étiologie et du profil comportemental sur les cycles veille-sommeil resteraient donc valables malgré cette confusion potentielle. L’utilisation d’enregistrements vidéo simultanés permettrait d’exclure l’activité générée de manière exogène et validerait davantage nos résultats.

Certains médicaments prescrits peuvent également avoir un effet sur les rythmes circadiens détectés par actigraphie. Par exemple, le traitement de la spasticité (par exemple, avec le baclofène) est courant chez les patients atteints de VS/MCS et peut augmenter la quantité de mouvement qui sera détectée par actigraphie, tandis que les médicaments psychoactifs (par exemple, l’amantadine) peuvent également servir à moduler de manière exogène le niveau d’éveil d’un patient. La prudence à cet égard ne se limite toutefois pas à l’actigraphie, puisque les médicaments psychoactifs modifieront également l’EEG au repos d’un patient, modulant ainsi le niveau d’éveil qui sera déduit de la polysomnographie. En raison des différences dans les souhaits des familles et des médecins, une grande variété de médicaments sont prescrits aux patients atteints de VS et de MCS (voir le tableau 2 pour plus de détails). Par conséquent, il n’est pas possible de contrôler statistiquement chacun de ces médicaments individuellement, ni leurs nombreuses interactions. Néanmoins, il n’y a pas de raison de croire que les médicaments prescrits seraient systématiquement différents entre les groupes VS et MCS en raison de la rareté des recommandations de traitement pour tous les patients souffrant de troubles de la conscience (). De futurs essais cliniques contrôlés sont nécessaires afin de fournir un aperçu des effets de médicaments spécifiques non seulement sur la rythmicité circadienne, mais aussi sur le résultat des patients VS/MCS en général.

Une dernière mise en garde est que l’absence apparente de rythmes circadiens fiables chez certains de nos patients peut être le résultat d’un manque de sensibilité de la méthode d’actigraphie, plutôt que la véritable absence de ces rythmes. Bien que l’actigraphie du poignet ait été validée pour l’évaluation du sommeil chez les patients atteints de tétraplégie C5 à C7, ces patients sont néanmoins capables de mouvements du poignet, petits mais volontaires. Les patients du VS, en revanche, sont par définition incapables de produire des mouvements volontaires, bien que les mouvements spontanés soient courants. De même, en raison de l’hétérogénéité des lésions cérébrales de ces patients, il n’est pas certain que la présence d’un éveil détecté par actigraphie soit nécessairement indicative d’un éveil cérébral simultané. Une validation future de la relation entre la polysomnographie et les mesures actigraphiques du sommeil et de l’éveil chez les patients atteints de VS et de MCS est nécessaire afin de caractériser pleinement la nature de leurs rythmes circadiens.