7-Hydroxymitragynine

Douleur neuropathiqueEdit

(E)-Méthyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-éthyl-7a-hydroxy-8-méthoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindoloquinolizin-2-yl)-3-méthoxyacrylate (7-hydroxymitragynine), l’un des principaux composants actifs de la plante médicinale traditionnelle Mitragyna speciosa, est un alcaloïde indole structurellement différent de la morphine. La 7-Hydroxymitragynine induit un puissant effet antinociceptif sur la douleur aiguë de la souris par l’intermédiaire des récepteurs μ-opioïdes. Dans cette étude, nous avons développé les agonistes μ- et δ-opioïdes à double action MGM-15 et MGM-16 à partir de la 7-hydroxymitragynine pour le traitement de la douleur aiguë et chronique. MGM-16 a montré une puissance supérieure à celle de la 7-hydroxymitragynine et de MGM-15 dans des tests in vitro et in vivo. MGM-16 a présenté une forte affinité pour les récepteurs opioïdes μ- et δ-, avec des valeurs K(i) de 2,1 et 7,0 nM, respectivement. MGM-16 a montré des effets agonistes complets sur les récepteurs μ- et δ-opioïdes dans un test de liaison à la guanosine 5′-O-(3-thiotriphosphate) et dans un test fonctionnel utilisant des contractions électriques de l’iléon de cobaye et du canal déférent de souris. L’administration systémique du MGM-16 a produit des effets antinociceptifs dans un modèle de douleur aiguë chez la souris et des effets antiallodyniques dans un modèle de douleur chronique. L’effet antinociceptif du MGM-16 était environ 240 fois plus puissant que celui de la morphine dans le test de la paille de la queue chez la souris, et son effet antiallodynique était environ 100 fois plus puissant que celui de la gabapentine chez des souris ayant subi une ligature partielle du nerf sciatique, surtout en cas d’administration orale. L’effet antinociceptif du MGM-16 a été complètement et partiellement bloqué par l’antagoniste sélectif μ, le chlorhydrate de β-funaltrexamine (β-FNA), et par l’antagoniste sélectif δ, le naltrindole, respectivement, lors d’un test de frottement de la queue. L’effet antiallodynique du MGM-16 a été complètement bloqué par le β-FNA et le naltrindole dans un modèle de douleur neuropathique. Ces résultats suggèrent que le MGM-16 pourrait devenir une classe de composé ayant une utilité thérapeutique potentielle pour le traitement de la douleur neuropathique.