Abaloparatide et la colonne vertébrale : A Narrative Review

Introduction

L’ostéoporose est une affection courante et débilitante caractérisée par une diminution de la masse et de l’architecture osseuses entraînant une fragilité osseuse. On estime que plus de 10,2 millions d’Américains sont atteints d’ostéoporose et que 43,4 millions d’autres vivent avec une ostéopénie.1-3 Environ 16 % des hommes et 30 % des femmes de plus de 50 ans sont atteints d’ostéoporose3. L’ostéoporose expose les patients à un risque important de fractures, le plus souvent au niveau de la hanche, du poignet et de la colonne thoraco-lombaire, avec plus de 2 millions de fractures liées à l’ostéoporose par an.1,2,4 En outre, l’incidence des fractures par tassement vertébral est de 20 % chez les patients ostéoporotiques.5 L’ostéoporose et la fracture de fragilité ostéoporotique sont associées à des complications importantes, notamment une diminution de la qualité de vie, une réduction de l’indépendance, un risque de fracture supplémentaire et une mortalité accrue1.-4,6,7

Les médicaments antirésorptifs comme les bisphosphonates (et moins couramment le dénosumab) sont les agents typiques de première ligne pour le traitement médical de l’ostéoporose.1,4 Cependant, il a été démontré que de nouveaux agents anabolisants améliorent la masse et l’architecture osseuses, ainsi que réduisent le risque de fracture, dans une plus large mesure que les traitements antirésorptifs traditionnels. Le tériparatide (hormone parathyroïdienne (PTH) 1-34 recombinante humaine, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), qui a été le premier de sa catégorie à être autorisé aux États-Unis, est le médicament anabolisant contre l’ostéoporose le plus largement utilisé et a montré des avantages significatifs par rapport aux traitements antirésorptifs traditionnels8 .-19 Cependant, l’abaloparatide (peptide synthétique lié à la parathyroïde (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), le deuxième médicament de cette famille, est récemment devenu disponible pour l’utilisation.

L’objectif de cette revue est double. Premièrement, nous examinerons le mécanisme, les effets et les avantages de l’abaloparatide par rapport aux traitements alternatifs. Deuxièmement, nous examinerons la littérature actuelle concernant l’effet de l’abaloparatide sur les complications liées à l’ostéoporose dans la colonne vertébrale.

Science de base

L’abaloparatide est un analogue peptidique synthétique de 34 acides aminés de la PTHrP. La PTHrP est une protéine ayant une fonction similaire à celle de la PTH qui est exprimée dans presque tous les tissus humains et qui a de nombreuses fonctions régulatrices. Bien qu’elle ne soit pas normalement détectable dans des conditions physiologiques (sauf pendant la grossesse et la lactation), la PTHrP peut être détectée dans les cas de malignité où elle est associée à une hypercalcémie humorale de malignité.20,21

La PTH et la PTHrP influencent le renouvellement osseux via la voie du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa-β ligand (RANKL) dans les ostéoblastes. Dans cette voie, la PTH et la PTHrP stimulent les récepteurs de la PTH dans les ostéoblastes, induisant l’activation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), la formation osseuse ostéoblastique, puis l’activation des ostéoclastes. Cependant, il existe des différences d’activation entre la PTHrP et la PTH. Le récepteur de la PTH a au moins 2 conformations qui activent la voie du RANKL : R0 et RG. R0 est un récepteur indépendant de la protéine G qui est la cible principale du tériparatide (Forteo). Le récepteur R0 se lie à la PTH avec une grande affinité et entraîne une liaison et une activation prolongées qui conduisent à une poussée initiale de formation osseuse suivie d’une résorption osseuse due à l’activation des ostéoclastes en aval. Au contraire, RG, un récepteur dépendant de la protéine G ciblé par l’abaloparatide, se lie de manière réversible à la PTHrP avec une haute affinité, ce qui entraîne une activation transitoire qui maximise la formation osseuse initiale tout en limitant la résorption osseuse tardive et la différenciation des ostéoclastes .22,23

Figure 1 Modèle d’activation par l’hormone parathyroïdienne (PTH)/teriparatide et le peptide lié à la PTH (PTHrP/abaloparatide du récepteur de l’hormone parathyroïdienne de type 1 (PTH1R)).

L’efficacité de l’abaloparatide a été démontrée dans de multiples études sur les rongeurs et les primates. Varella et al ont démontré que l’administration quotidienne à long terme d’abaloparatide entraînait des gains dose-dépendants de la masse et de l’architecture osseuses, et une charge maximale à la rupture jusqu’à 2,7 fois supérieure à celle des témoins dans la colonne lombaire de rats ostéopéniques ovariectomisés.24 De même, Berhardsson et al ont confirmé ces résultats et ont également montré des augmentations des marqueurs de formation osseuse sans augmentation associée des facteurs de résorption osseuse associés à l’hypercalcémie.25 Chez des souris mâles ostéoporotiques induites par orchidectomie, Chandler et al ont montré une inversion de l’ostéoporose avec un traitement de 8 semaines par abaloparatide.26 Doyle et al ont transposé le modèle des rongeurs aux primates et ont montré qu’un traitement de 16 mois par abaloparatide entraînait une augmentation de la masse osseuse du corps entier et une plus grande force vertébrale lombaire chez les singes ovariectomisés.27 De plus, Sahbani et al ont comparé les effets de l’abaloparatide et du tériparatide chez des souris femelles de type sauvage. Ses résultats ont montré une augmentation du marqueur de formation osseuse, P1NP, et une diminution du marqueur de résorption osseuse, TRAcP-5b, par rapport à la tériparatide. De plus, bien que l’étude ait montré que l’abaloparatide a démontré une augmentation de l’épaisseur corticale par rapport au tériparatide, on ne sait pas si l’augmentation de l’épaisseur corticale était due à la différence de résorption endocorticale ou de formation osseuse périostée.28

Résultats cliniques

Les effets bénéfiques de l’abaloparatide dans les études humaines ont été cohérents avec ceux démontrés dans les modèles animaux. De plus, bien qu’il ait été démontré que le tériparatide améliore significativement la densité minérale et l’architecture osseuses par rapport au placebo et au traitement par bisphosphonates, le traitement par abaloparatide a montré des résultats cliniques supérieurs. Dans un essai clinique multicentrique, multinational, en double aveugle et contrôlé par placebo, Leder et al ont observé des augmentations de la DMO lombaire allant jusqu’à 6,7 % sur 24 semaines avec l’abaloparatide contre seulement 5,5 % et 1,6 % dans les groupes tériparatide et placebo, respectivement (p = <0,001)29. L’augmentation de la DMO lombaire a triplé celle de la DMO de la hanche. De même, Bilezikian et al, dans un essai de contrôle randomisé de phase 2 chez des femmes ménopausées âgées de 55 à 85 ans, ont démontré des améliorations dose-dépendantes du score osseux trabéculaire lombaire systématiquement plus importantes après 12 semaines avec l’abaloparatide par rapport au tériparatide et au placebo6. L’amélioration du SCT lombaire indique une amélioration de la microarchitecture osseuse et correspond à une diminution du risque de fracture et à une amélioration de la résistance des vis pédiculaires.30,31

Le traitement par abaloparatide augmente la résistance biomécanique et la formation osseuse, ce qui entraîne une réduction substantielle des fractures de fragilité. L’essai contrôlé randomisé (ECR) ACTIVE a comparé les effets cliniques de l’abaloparatide à ceux du tériparatide et du placebo. Cet essai était un ECR en double aveugle d’une durée de 18 mois mené auprès de 2 463 patients atteints d’ostéoporose. Les sujets ont été randomisés pour recevoir des injections quotidiennes de 80 microgrammes d’abaloparatide, 20 microgrammes de tériparatide ou un placebo (les doses d’abaloparatide et de tériparatide correspondent aux doses standard recommandées pour ces médicaments). Le critère d’évaluation principal de l’étude était les nouvelles fractures par tassement vertébral qui sont survenues dans 0,58%, 0,84% et 4,22% des groupes abaloparatide, tériparatide et contrôle, respectivement (p = <0,001). Les deux traitements actifs présentaient un risque significativement plus faible que le placebo. Les sujets du groupe abaloparatide ont montré une amélioration significativement plus importante de la DMO au niveau de la colonne lombaire, du col du fémur et de la hanche totale par rapport au tériparastide et au placebo à tous les points temporels à partir de 6 mois ; une incidence significativement plus faible d’hypercalcémie dans le groupe abaloparatide (3,4%) par rapport au groupe tériparatide (6,4%) (p = 0,01). Dans l’ensemble, Miller et ses collègues ont conclu que le traitement par abaloparatide réduisait le risque de nouvelles fractures vertébrales et non vertébrales sur 18 mois par rapport au placebo. Cependant, la puissance de l’étude était insuffisante pour faire une affirmation définitive concernant la comparaison entre l’abaloparatide et le tériparatide.32,33

Des études post hoc supplémentaires ont montré que le traitement par tériparatide est également bénéfique dans des populations particulières. McClung et al ont démontré une augmentation de 12 % de la DMO à 12 mois avec le traitement par abaloparatide, ce qui était similaire aux résultats obtenus chez les patients plus jeunes34. Cosman et al ont également démontré que les personnes présentant un risque élevé de fracture ostéoporotique, notamment celles ayant un score T < -3.0, des antécédents de fracture ostéoporotique non vertébrale et un âge >75 ans présentaient une réduction du risque de fracture ostéoporotique majeure significativement plus importante avec l’abaloparatide qu’avec le tériparatide (78 % de réduction avec l’abaloparatide contre 23 % avec le tériparatide) (p = 0,007).35 Elle a conclu que l’abaloparatide entraîne une amélioration de la DMO dans tous les groupes d’âge et pour tous les facteurs de risque. De plus, Reginster et al ont ajouté que l’abaloparatide est potentiellement un traitement plus efficace que le tériparatide, sur la base des comparaisons du nombre nécessaire pour traiter, montrant que le NNT pour l’ABL dans ACTIVE était de 28 pour les fractures vertébrales, 55 pour les fractures non vertébrales, 37 pour les fractures cliniques et 34 pour les fractures ostéoporotiques majeures. Les NNT pour ces types de fractures pour le tériparatide dans ACTIVE étaient respectivement de 30, 92, 59 et 75.36

Bien que des études aient montré que les traitements anabolisants apportent un bénéfice substantiel en termes de DMO et de risque de fracture, ces traitements peuvent entraîner une perte de masse osseuse peu de temps après leur arrêt, en particulier si un agent antirésorptif n’est pas administré par la suite. Leder et al ont montré une diminution de la DMO de -4,2 ± 4,3 % au niveau du col du fémur, de -4,5 ± 3,6 % au niveau de la hanche et de -10 ± 5,4 % au niveau de la colonne vertébrale chez des patients 1 à 2 ans après avoir terminé un traitement de 24 mois par abaloparatide. Leder et ses collègues ont également constaté que les sujets traités par dénosumab pendant 1 à 2 ans après la fin du traitement par abaloparatide ne présentaient pas la même perte de DMO avec seulement -0,6 ± 2,7 % au niveau du col du fémur, -0,8 ± 3,1 % au niveau de la hanche totale et -1,2 ± 4,7 % au niveau de la colonne vertébrale.37

Bone et al ont étudié plus avant ce phénomène dans l’essai ACTIVExtented. Dans cet essai, les patients des bras abaloparatide et placebo de l’essai ACTIVE ont été réinscrits à la fin de l’essai pour recevoir 24 mois de traitement par alendronate. Les auteurs ont constaté que la protection continue contre les nouvelles fractures était substantielle dans le groupe abaloparatide/alendronate (ABL/ALN), comme le montre la réduction de 84 % du risque relatif de subir une nouvelle fracture vertébrale radiographique (incidence de 0,9 % dans le groupe ABL/ALN contre 5,6 % dans le groupe placebo/ALN). De plus, les taux d’incidence Kaplan-Meier pour les autres types de fractures rapportés étaient significativement inférieurs pour le groupe abaloparatide/alendronate par rapport au groupe placebo/alendronate et les gains de DMO obtenus pendant ACTIVE étaient encore plus importants dans le groupe abaloparatide/alendronate38. Un résumé des caractéristiques de l’étude est inclus dans le tableau 1, et un résumé des résultats de l’étude est inclus dans le tableau 2.

Tableau 1 Résumé des caractéristiques de l’étude

Tableau 2. Résumé des résultats de l’étude

Initiation à l’abaloparatide (Tymlos)

L’abaloparatide est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose et présentant un risque élevé de fracture. Les facteurs de « risque » qui qualifient les patients pour l’utilisation de l’abaloparatide comprennent des antécédents de fracture ostéoporotique, des facteurs de risque multiples de fracture, ou des patients qui ont échoué ou sont intolérants à d’autres traitements disponibles contre l’ostéoporose. Le schéma posologique typique est de 80 microgrammes/jour en injection sous-cutanée pendant une durée maximale de 18 mois. Avant l’instauration du traitement, il est recommandé de procéder à une reconstitution des réserves de calcium et de vitamine D. L’abaloparatide subit un métabolisme rénal, il peut donc être nécessaire d’ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance rénale.39

Il existe de multiples contre-indications au traitement par abaloparatide. La plus préoccupante pour les patients peut être liée à son augmentation dose-dépendante de l’incidence des ostéosarcomes chez les rats F344 qui sont prédisposés au sarcome ostéogénique. Il convient de noter que cette relation a été observée à des doses 4 à 28 fois supérieures à la dose de 80 mcg/jour administrée aux humains. Bien que l’on ne sache pas si l’abaloparatide provoque un ostéosarcome chez l’homme à des doses cliniquement pertinentes, il n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque accru d’ostéosarcome. Il s’agit notamment des patients atteints de la maladie de Paget, d’élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline, d’épiphyses ouvertes, de métastases osseuses ou d’autres tumeurs malignes du squelette, de troubles héréditaires prédisposant à l’ostéosarcome, ou d’une irradiation antérieure par faisceau externe ou par implant du système squelettique.

Les patients doivent être informés des effets secondaires possibles de l’abaloparatide. Une hypotension orthostatique survient chez environ 4 % des patients sous traitement par abaloparatide. Comme elle survient généralement dans les 4 heures suivant l’injection, il est conseillé aux patients de s’asseoir ou de s’allonger pendant et immédiatement après l’administration afin de minimiser cet effet secondaire. Les autres effets secondaires comprennent les étourdissements (10 %) et la tachycardie (2 %). Bien que les réactions au site d’administration du médicament, notamment la rougeur (58 %), l’œdème (10 %) et la douleur (9 %), soient fréquentes, les réactions graves sont rares et ne limitent généralement pas son utilisation. Le traitement par l’abaloparatide peut également entraîner des anomalies de laboratoire. L’augmentation de l’acide urique sérique est fréquente (25 %) mais n’est pas associée à une augmentation de la goutte ou de l’arthralgie. L’hypercalcémie, définie comme un taux de calcium sérique corrigé en fonction de l’albumine ≥10,7 mg/ml, survient chez environ 3 % des patients mais entraîne rarement l’arrêt du traitement.33,39

Selon le coût d’acquisition en gros d’un stylo-injecteur d’abaloparatide, le coût mensuel du traitement par abaloparatide est d’environ 1721 $40 . Bien que ces coûts soient substantiels et potentiellement lourds pour certains patients, ils représentent environ la moitié du coût mensuel du traitement par tériparatide (environ 3295 $). Le et ses collègues ont réalisé une analyse coût-efficacité comparant l’abaloparatide et le tériparatide. À l’aide d’un modèle de simulation d’événements discrets (DES) et des résultats de l’essai ACTIVE, les auteurs ont conclu que le traitement ABO/ALN offrait aux patients un coût total actualisé moyen sur 10 ans de 26 837 $ par patient, contre 46 783 $ pour le TPTD/ALN. Dans l’ensemble, le traitement ABL/ALN a fourni une plus grande valeur, avec des années de vie ajustées sur la qualité plus élevées à des coûts inférieurs à ceux du TPTD/ALN dans les sous-groupes généraux (333 266 $/QALY contre 951 016 $/QALY) et à haut risque (188 891 $/QALY contre 537 998 $/QALY).40 Hiligsman a réalisé une étude similaire avec des résultats cohérents confirmant que le traitement ABL/ALN était plus rentable que le TPTD/ALN.41

Utilisation en chirurgie de la colonne vertébrale

L’ostéoporose joue un rôle important dans les résultats de la chirurgie de la colonne vertébrale, car une fusion vertébrale réussie nécessite un stock osseux adéquat pour la fixation de l’implant et une physiologie osseuse pour soutenir la fusion. De nombreuses études cadavériques et cliniques ont montré une défaillance accrue des implants chez les patients dont la DMO est compromise, ce qui entraîne des complications telles que la pseudarthrose, la cyphose progressive, la fracture et l’affaissement et/ou l’arrachement de l’implant.42,43 Au contraire, les études ont montré un consensus général concernant les avantages des médicaments anabolisants contre l’ostéoporose, en particulier le tériparatide, sur les résultats de la fusion vertébrale. Ces avantages comprennent un délai plus court jusqu’à la fusion, un couple d’insertion plus élevé, une plus grande force d’extraction et des taux plus faibles d’arrachement des vis et de cyphose jonctionnelle proximale.5,8,10-19 De plus, Kong et al ont constaté que les patients recevant du tériparatide pendant 12 mois après une cyphoplastie percutanée présentaient un risque plus faible de nouvelle fracture par tassement vertébral et des améliorations plus importantes de la douleur et de la qualité de vie que le placebo à tous les points de temps jusqu’à 24 mois après la chirurgie.44 Alors que les données publiées n’ont évalué que l’utilisation du tériparatide dans la chirurgie de la colonne vertébrale, des travaux similaires sont en cours et nécessaires pour démontrer les avantages cliniques de l’abaloparatide.

Conclusion

L’abaloparatide est un traitement anabolisant de deuxième génération utilisé pour le traitement de l’ostéoporose. Il diffère du traitement anabolisant de 1ère génération, le tériparatide, en ce qu’il se lie de manière réversible au récepteur de la PTH de configuration RG avec une haute affinité, entraînant une activation transitoire des ostéoblastes qui maximise la formation osseuse initiale tout en limitant la résorption osseuse tardive et la différenciation des ostéoclastes. Des études animales et humaines ont montré les effets bénéfiques sur la DMO, l’architecture osseuse et la protection contre les fractures. Les autres avantages du traitement par abaloparatide sont son profil d’effets secondaires relativement bénins et son coût économique. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’effet de l’abaloparatide sur les résultats de la chirurgie rachidienne.