Acitrétine : revue de sa pharmacologie et de son utilisation thérapeutique

Synopsis : L’acitrétine (étrétine), un rétinoïde monoaromatique de deuxième génération utilisé dans le traitement du psoriasis sévère et d’autres dermatoses, est le principal métabolite actif de l’étrétinate et possède un index thérapeutique similaire ; c’est-à-dire un rapport similaire entre l’efficacité clinique et les effets indésirables. Lorsqu’elle est utilisée seule à une dose d’entretien de 30 à 50 mg par jour, l’acitrétine est efficace dans le traitement du psoriasis, entraînant une réduction de la sévérité de la desquamation, de l’érythème et de l’induration. L’efficacité semble être encore améliorée par l’association avec la photochimiothérapie psoralène-ultraviolet A (PUVA) ou l’irradiation ultraviolet B (UVB). Ces associations réduisent le temps nécessaire à la disparition des lésions et la dose totale de rayonnement, améliorant ainsi la sécurité globale. Des études comparatives ont confirmé l’équivalence de l’acitrétine et de l’étrétinate en termes d’efficacité et de toxicité. Les effets indésirables sont liés à la dose et sont généralement typiques de l’hypervitaminose A. L’alopécie et les symptômes cutanéo-muqueux tels que chéilite et assèchement des muqueuses sont particulièrement fréquents. On observe également une hypertriglycéridémie et une élévation du taux de cholestérol. L’examen du profil pharmacocinétique de l’acitrétine révèle son principal avantage par rapport à l’étrétinate. L’acitrétine est moins lipophile que l’étrétinate, et son absence de séquestration dans les sites de stockage graisseux « profonds » se traduit par une demi-vie d’élimination terminale relativement courte de 50 à 60 heures, contre 120 jours pour l’étrétinate. En raison de son potentiel tératogène, l’acitrétine est strictement contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, sauf si des mesures contraceptives efficaces sont utilisées. L’étrétinate a été identifié dans les échantillons de plasma de certains patients traités par l’acitrétine. Ainsi, l’acitrétine a une place établie dans le traitement des troubles kératinisants, bien que son utilisation chez les femmes en âge de procréer doive être accompagnée de mesures contraceptives efficaces, avec une période contraceptive supplémentaire de 2 ans après la fin du traitement.

Propriétés pharmacodynamiques : L’étude des propriétés pharmacodynamiques de l’acitrétine a été limitée dans une certaine mesure par l’absence d’un modèle expérimental approprié. Alors que les résultats in vitro utilisant des fibroblastes de peau humaine normale ont été contradictoires, l’acitrétine module généralement la prolifération cellulaire dans les cultures provenant d’états hyperprolifératifs tels que le psoriasis ou la néoplasie, et inhibe la croissance et la différenciation des cellules épidermiques. L’acitrétine inhibe également l’hyperplasie induite chimiquement et provoque la régression ou inhibe la croissance et le développement d’un certain nombre de lignées cellulaires de carcinome établies ou transplantables. Le mécanisme d’action de l’acitrétine dans les troubles hyperprolifératifs n’a pas encore été complètement élucidé ; cependant, il semble y avoir un certain nombre d’effets cellulaires. Les sites récepteurs cibles candidats comprennent la protéine de liaison de l’acide rétinoïque cellulaire (CRABP), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) et les récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque (RAR). L’acitrétine se lie de manière compétitive à la CRABP, une protéine présente en forte concentration dans les plaques psoriasiques, et induit une élévation marquée des niveaux de CRABP dans l’épiderme normal. Cependant, la 13-cis-acitrétine ne se lie pas au CRABP et l’acitrétine peut agir par l’intermédiaire de l’activation des RAR après sa conversion en une substance qui se lie à ces récepteurs. En outre, le récepteur de l’EGF peut être impliqué puisqu’on a constaté que l’acitrétine influençait sa modulation normale de la croissance cellulaire à la fois dans les fibroblastes normaux et dans les lignées cellulaires de carcinome squameux. Les protéines kinases dépendant de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l’ornithine décarboxylase sont des médiateurs probables de la réponse clinique. De plus, l’acitrétine démontre des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires. On suppose que les mécanismes impliquent l’inhibition de l’accumulation des leucocytes polymorphonucléaires dans la couche cornée, l’inhibition de la blastogenèse lymphocytaire par les mitogènes et la stimulation de la cytotoxicité médiée par les cellules T.

Études pharmacocinétiques : Après administration orale du médicament à des patients atteints de psoriasis, les concentrations plasmatiques maximales d’acitrétine varient de 98 à 526 µg/L et sont atteintes environ 1,9 heure après une dose unique de 40 mg. L’acitrétine est largement distribuée dans l’organisme et sa biodisponibilité systémique est d’environ 60 %. Elle est fortement liée à l’albumine et a une forte affinité pour le CRABP. Moins de 5 % de l’acitrétine se lie aux lipoprotéines, ce qui se traduit par l’absence relative de séquestration dans les sites de stockage  » profonds  » des graisses et par une demi-vie d’élimination terminale courte par rapport à l’étrétinate. Des études à doses multiples ont indiqué une demi-vie d’élimination de 50 à 60 heures, et ni l’acitrétine ni son homologue isomérique, la 13-cis-acitrétine, ne sont détectables dans le plasma 3 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement à long terme. L’interconversion isomérique est prévalente après l’administration orale d’acitrétine : les concentrations plasmatiques maximales moyennes du métabolite 13-cis-isomère sont plus faibles et surviennent légèrement plus tard qu’avec l’acitrétine. Les concentrations plasmatiques minimales de ce métabolite après une administration à long terme d’acitrétine sont environ 5 fois plus élevées que celles de la molécule mère et la demi-vie d’élimination terminale est environ 15 fois plus longue. L’acitrétine est excrétée principalement par les voies rénale et hépatique, sous forme de glucuronides dans la bile ou de produits à chaînes latérales raccourcies dans les urines. Dans le sang, la 13-cis-acitrétine et 3 autres métabolites ont été identifiés. La chromatographie liquide/spectroscopie de masse a permis d’identifier de l’étrétinate dans des échantillons de plasma de certains patients traités par acitrétine. Les résultats obtenus jusqu’à présent sont préoccupants en ce qui concerne un effet tératogène potentiel chez les patientes. Par conséquent, une augmentation de la période de contraception post-thérapeutique à 2 ans au lieu des 2 mois préconisés précédemment est appropriée jusqu’à ce que la clarification de ces résultats récents ait été obtenue.

Efficacité thérapeutique : Des essais comportant une phase initiale en double aveugle et une phase ultérieure non comparative d’une durée maximale de 6 mois ont démontré l’efficacité de l’acitrétine administrée par voie orale (généralement 25 à 75 mg/jour) dans le traitement du psoriasis sévère. Les variantes du psoriasis vulgaire sont notamment sensibles au traitement et l’acitrétine semble également être efficace contre les formes sévères de psoriasis pustuleux et érythrodermique. Des études préliminaires sur de petites populations de patients et un certain nombre de rapports de cas individuels suggèrent que l’acitrétine, à raison de 30 à 50 mg/jour, est bénéfique dans une variété d’autres troubles cutanés, notamment la maladie de Darier, le lupus érythémateux et l’ichtyose récessive sévère liée au chromosome X. La rareté de ces affections ne permet pas d’en évaluer l’efficacité. La rareté de ces affections empêche la réalisation d’essais adéquats à grande échelle. Le double aveugle dans les essais contrôlés par placebo est difficile à maintenir en raison de la nature omniprésente et distinctive des effets indésirables induits par l’acitrétine. Cependant, les stratégies de double aveugle ont été utilisées efficacement dans des études où une phase de recherche de dose précédait une phase non comparative à plus long terme. Les évaluations subjectives ont révélé une bonne à excellente (⩾ 50 %) disparition du psoriasis sévère chez > 75 % des patients : la sévérité de la desquamation, de l’érythème et de l’induration épidermique, ainsi que le pourcentage d’atteinte de la surface corporelle, sont réduits. Des études comparatives menées chez des patients atteints de psoriasis indiquent que l’acitrétine est comparable à l’étrétinate en termes d’efficacité thérapeutique et d’effets indésirables. Lorsque l’acitrétine est associée à la photochimiothérapie par psoralène-ultraviolet A (PUVA), l’efficacité clinique est améliorée, comme en témoignent un taux de rémission complète plus élevé et un délai plus court pour la disparition du psoriasis. L’irradiation totale requise est également réduite. Des résultats similaires sont également obtenus lorsque l’acitrétine est associée à une irradiation par ultraviolets B.

Effets indésirables : Le traitement par l’acitrétine a des effets indésirables distinctifs généralement typiques de l’hypervitaminose A. Bien que l’incidence des effets indésirables cliniques cutanéo-muqueux soit élevée, leur gravité ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement, et ils sont complètement inversés à l’arrêt du traitement. Les effets indésirables sont généralement liés à la dose, bien que l’alopécie dépende également de la durée du traitement. Les réactions cutanéo-muqueuses sont les plus fréquentes – assèchement des muqueuses des yeux, du nez et des lèvres, et chéilite chez presque tous les patients. Les autres symptômes cliniques comprennent l’alopécie, la desquamation de la peau, le prurit et une peau « collante ». Des modifications du profil lipidique sont souvent observées. Une hypertriglycéridémie apparaît chez 35 % des patients traités par l’acitrétine 50 mg/jour, mais des augmentations du cholestérol sérique sont moins fréquemment rapportées. Les taux d’enzymes hépatiques sont également affectés négativement, des hépatites ont été rapportées et le traitement par acitrétine peut avoir un effet indésirable sur les os. Comme pour l’étrétinate, l’acitrétine est un puissant tératogène.

Posologie et administration : La posologie initiale de l’acitrétine a généralement été comprise entre 10 et 75 mg/jour par voie orale. Après quelques semaines, la dose doit être ajustée individuellement pour obtenir une réponse thérapeutique optimale avec des effets indésirables tolérables. Les doses d’entretien dans ces essais ont varié de 30 à 50 mg/jour. Certaines autorités préconisent un traitement à faible dose au début, suivi d’une augmentation progressive de la dose. En raison de sa puissante tératogénicité et de la détection d’étrétinate chez les patients traités par l’acitrétine, le médicament est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que des mesures contraceptives efficaces ne soient adoptées. Il est essentiel d’éviter toute grossesse pendant une période complète de 2 ans après la fin du traitement, au lieu des 2 mois préconisés précédemment.