Activités anti-inflammatoires dirigées par les pathogènes et l’hôte des antibiotiques macrolides

Abstract

Les antibiotiques macrolides possèdent plusieurs propriétés secondaires, bénéfiques, qui complètent leur activité antimicrobienne primaire. Outre des niveaux élevés de pénétration tissulaire, qui peuvent contrer les agents pathogènes bactériens apparemment résistants aux macrolides, ces agents possèdent également des propriétés anti-inflammatoires, non liées à leur activité antimicrobienne primaire. Les macrolides ciblent les cellules des systèmes immunitaires inné et adaptatif, ainsi que les cellules structurelles, et sont bénéfiques pour contrôler les réponses inflammatoires nocives au cours des infections bactériennes aiguës et chroniques. Ces activités anti-inflammatoires secondaires des macrolides semblent être particulièrement efficaces pour atténuer l’inflammation médiée par les neutrophiles. Cela pourrait contribuer à l’utilité de ces agents dans le traitement des troubles inflammatoires aigus et chroniques d’origine microbienne et non microbienne, principalement dans les voies respiratoires. Cet article est axé sur les différents mécanismes de l’activité anti-inflammatoire médiée par les macrolides qui ciblent à la fois les agents pathogènes microbiens et les cellules des systèmes immunitaires inné et adaptatif, en mettant l’accent sur leur pertinence clinique.

1. Introduction

Les macrolides, qui sont principalement des antibiotiques, appartiennent au groupe polykétide des produits naturels . Ils tirent leur nom de leurs caractéristiques structurelles, un noyau lactone macrocyclique auquel sont attachés divers désoxy-sucres, le plus souvent le cladinose et la désosamine . Les antibiotiques macrolides les plus importants sont des composés à 14, 15 et 16 chaînons. La structure moléculaire de l’érythromycine à 14 chaînons, le prototype des macrolides, est présentée à la figure 1. Les problèmes d’administration du médicament résultant de l’instabilité de l’acide ont incité à concevoir de nouveaux macrolides. Ces composés comprennent (i) la clarithromycine, la roxithromycine, la dirithromycine et les cétolides et fluorocétolides, qui ont tous une structure cyclique à 14 chaînons ; (ii) l’azithromycine à 15 chaînons ; et (iii) les agents à 16 chaînons que sont la spiramycine, la rokitamycine et la josamycine.

Figure 1

La structure moléculaire de l’érythromycine, le prototype macrolide à 14 chaînons .

Les antibiotiques macrolides sont généralement utilisés pour traiter les infections des voies respiratoires et des tissus mous causées par des bactéries à Gram positif. Ils sont également actifs contre les rickettsies, les chlamydiae et Mycoplasma pneumoniae, ainsi que certains agents pathogènes bactériens à Gram négatif, notamment Bacteroides fragilis, Bordetella pertussis, les espèces de Campylobacter, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Moxarella catarrhalis et les espèces de Neisseria. Les macrolides plus avancés, l’azithromycine et la clarithromycine, ainsi que les cétolides/fluorocétolides, présentent plusieurs avantages distincts par rapport à l’érythromycine. Il s’agit notamment d’un spectre d’activité étendu, d’une pharmacocinétique, d’une pharmacodynamique et d’une tolérabilité améliorées, et d’une administration uniquotidienne. L’azithromycine et, dans une moindre mesure, la clarithromycine se distinguent par leurs concentrations élevées et prolongées aux sites d’infection, atteignant des niveaux tissulaires 10 à 100 fois et 2 à 20 fois supérieurs aux concentrations sériques, respectivement. Les deux agents sont également concentrés au niveau intracellulaire par les macrophages alvéolaires, atteignant des niveaux d’environ 400 fois (clarithromycine) et 800 fois (azithromycine) supérieurs aux concentrations sériques. Le cétolide, la télithromycine, a également une excellente pénétration dans les tissus broncho-pulmonaires et les macrophages, tandis que les macrolides et les agents de type macrolide sont également accumulés par les leucocytes polymorphonucléaires (PMNL), qui, à leur tour, effectuent la livraison active de ces agents aux sites d’infection bactérienne .

En ce qui concerne leur mécanisme d’action antimicrobienne, les macrolides sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes. Ceci est obtenu par la liaison réversible de ces agents au site P de la sous-unité 50S du ribosome bactérien . L’interaction macrolide/ribosome a plusieurs conséquences apparentes, qui entraînent toutes l’inhibition de la synthèse des protéines bactériennes. Il s’agit (i) d’une interférence avec la peptidyltransférase, empêchant l’allongement de la chaîne polypeptidique ; (ii) d’une inhibition de la translocation ribosomique ; et (iii) d’un détachement intempestif du peptidyl-ARNt du ribosome. Les macrolides, les cétolides et les fluorocétolides possèdent respectivement 1, 2 et 3 sites de liaison ribosomique. Bien qu’ils soient principalement bactériostatiques, les concentrations élevées dans les tissus et dans les macrophages/PMNL atteintes par les macrolides et les agents de type macrolide peuvent favoriser une activité bactéricide in vivo.

Malgré leur activité antimicrobienne primaire, les macrolides, contrairement à la plupart des autres classes d’antibiotiques, possèdent également des propriétés anti-inflammatoires bénéfiques. Ces derniers effets sont obtenus par deux mécanismes distincts. Premièrement, en raison de leur mécanisme primaire d’action antimicrobienne ciblant les ribosomes, ils inhibent la production de toxines microbiennes pro-inflammatoires et d’autres facteurs de virulence. De manière surprenante, ce mécanisme d’activité anti-inflammatoire dirigé contre les agents pathogènes a également été décrit pour un certain nombre d’agents pathogènes bactériens ostensiblement résistants aux macrolides, comme décrit ci-après. Deuxièmement, les macrolides ont été signalés comme possédant des activités anti-inflammatoires secondaires qui ciblent les cellules des systèmes immunitaires inné et adaptatif ainsi que les cellules structurelles.

Le reste de cet article est consacré à l’examen des activités anti-inflammatoires des macrolides et de leur pertinence thérapeutique.

2. Activités anti-inflammatoires des macrolides ciblées sur les pathogènes

Les antibiotiques coopèrent avec les défenses de l’hôte pour éradiquer les pathogènes microbiens. Dans ce cadre, les agents pathogènes exposés aux antibiotiques sont affaiblis, ce qui augmente leur vulnérabilité aux défenses cellulaires et humorales de l’hôte. Si ces interactions entre les antibiotiques et les défenses de l’hôte sont clairement bénéfiques, certains antibiotiques peuvent déclencher des réponses inflammatoires exagérées ayant des conséquences potentiellement néfastes pour l’hôte infecté. Il s’agit notamment des antibiotiques bactéricides ciblant la paroi cellulaire, en particulier les bêta-lactames, ainsi que les fluoroquinolones, qui déclenchent la libération de toxines intracellulaires pro-inflammatoires et de composants de la paroi cellulaire à partir de bactéries endommagées et en voie de désintégration. Il s’agit par exemple de la toxine pneumococcique, la pneumolysine, ainsi que des lipopolysaccharides et des acides lipoteichoïques dérivés de la paroi cellulaire. Ces derniers déclenchent des réponses inflammatoires exagérées par plusieurs mécanismes, notamment (i) des interactions avec des récepteurs de type Toll et des récepteurs de type NOD (nucléotide oligomérisation) sur/dans les cellules immunitaires et inflammatoires, ainsi que sur les cellules épithéliales, et (ii) l’activation des cascades du complément. Les activités nocives et pro-inflammatoires des bêta-lactames et des fluoroquinolones ont été démontrées dans un certain nombre d’études, soit en mesurant la libération de toxines intracellulaires après l’exposition de bactéries sensibles à ces agents antimicrobiens in vitro , soit dans des modèles animaux d’infection expérimentale dans lesquels la survie est corrélée aux pouvoirs antimicrobiens et pro-inflammatoires des antibiotiques .

Contrairement aux bêta-lactames et aux fluoroquinolones, les antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines bactériennes, notamment les macrolides et les agents de type macrolide, empêchent la libération de toxines protéiques pro-inflammatoires par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, ainsi que la production d’autres facteurs de virulence tels que les adhésines bactériennes et le biofilm. Par conséquent, les actions ciblées sur les agents pathogènes des macrolides ont une propension bien moindre à déclencher des réactions inflammatoires nocives que celles des agents brusquement bactéricides, une affirmation qui est soutenue par un ensemble considérable de preuves expérimentales. Cela inclut un certain nombre d’études in vitro qui ont démontré les effets inhibiteurs des macrolides et des agents de type macrolide, souvent à des concentrations inhibitrices subminimales (CIM), sur la production de toxines bactériennes pro-inflammatoires/cytocides telles que (i) la pneumolysine de Streptococcus pneumoniae, (ii) la leucocidine de Panton-Valentin et l’α-hémolysine de Staphylococcus aureus, et (iii) les toxines de type shiga des souches entérohémorragiques d’Escherichia coli. En revanche, une libération exagérée de ces toxines a été observée lorsque les bactéries ont été exposées à des bêta-lactamines ou à des fluoroquinolones .

Ces résultats ont été confirmés dans des modèles animaux d’infection expérimentale. Spreer et al. dans plusieurs études utilisant un modèle de méningite expérimentale chez le lapin ont rapporté que l’administration d’un agent de type macrolide, la clindamycine, ainsi que la rifampicine, mais pas la bêta-lactamine, la ceftriaxone, réduisait significativement les concentrations de pneumolysine dans le liquide céphalo-rachidien . Ce phénomène a été associé à une réponse inflammatoire atténuée et à une diminution des lésions neuronales. Plus récemment, d’autres chercheurs ont étudié les effets d’un traitement par (i) ampicilline seule, (ii) azithromycine ou clindamycine seule, ou (iii) ampicilline associée à l’azithromycine ou à la clindamycine sur la survie en utilisant un modèle murin de pneumonie secondaire à pneumocoques associée à la grippe. Le taux de survie le plus faible chez les animaux traités par antibiotique a été observé chez les souris traitées uniquement par l’ampicilline, tandis que les taux les plus élevés ont été observés chez celles traitées par l’azithromycine ou la clindamycine, individuellement ou en association avec l’ampicilline. L’amélioration de la survie dans les groupes traités par l’azithromycine/clindamycine a été associée à une réponse inflammatoire atténuée dans les voies respiratoires caractérisée par une diminution à la fois du nombre de cellules inflammatoires et des concentrations de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que par des modifications histopathologiques moins sévères .

En plus des effets susmentionnés des macrolides sur l’amortissement des réponses potentiellement nocives dans le cadre d’infections bactériennes aiguës causées par des agents pathogènes sensibles aux macrolides, il convient de noter que ces agents ont également été signalés pour inhiber la production de toxines pro-inflammatoires par des agents pathogènes ostensiblement résistants aux macrolides. Nonobstant les effets inhibiteurs des macrolides sur la production de toxines de shiga par E. coli mentionnés précédemment, ces agents ont également été signalés comme inhibant la production de pneumolysine par des souches de pneumocoques résistantes aux macrolides, à la fois in vitro et in vivo. Dans une étude antérieure, Lagrou et al. ont signalé que l’exposition d’une souche de Streptococcus pneumoniae exprimant l’ermAM, produisant de la méthylase ribosomale et résistant aux macrolides, à une concentration inférieure à la CMI d’érythromycine empêchait l’adhérence de la bactérie aux cellules épithéliales nasales humaines. Bien que la croissance des bactéries n’ait pas été affectée, l’exposition à l’érythromycine a presque complètement atténué la production de pneumolysine, qui était la cause probable de l’interférence avec l’adhérence bactérienne. Ces résultats ont été confirmés dans une étude ultérieure dans laquelle Fukuda et al. ont signalé que l’azithromycine et la clarithromycine à des concentrations de 1 à 4 μg/mL inhibaient la production de pneumolysine par des souches de pneumocoques résistantes aux macrolides, coexprimant l’ermB et le mefE/A in vitro. L’administration de ces agents à des souris (40-200 mg/kg) infectées expérimentalement par des pneumocoques résistants aux macrolides a entraîné une survie prolongée, associée à une diminution des concentrations de pneumolysine dans les voies respiratoires. Des résultats similaires ont été décrits par Anderson et al, qui ont rapporté que l’exposition d’une souche de S. pneumoniae exprimant l’ermB et résistant aux macrolides à une gamme de macrolides et d’agents de type macrolide a entraîné une atténuation significative de la production de pneumolysine, tandis que l’amoxicilline, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la doxycycline et la tobramycine étaient inefficaces .

Plus récemment, Cockeran et al. ont tenté d’identifier la base moléculaire des effets inhibiteurs des macrolides sur la production de pneumolysine par des souches du pneumocoque résistantes aux macrolides . Ils ont observé que l’exposition de 8 souches différentes exprimant l’ermB et résistantes aux macrolides (chacune avec une valeur de CMI >256 μg/mL) à la clarithromycine a entraîné une prolongation significative de la phase de latence de la croissance bactérienne (4,9-12,2 heures par rapport à 1,2-4,9 heures pour les bactéries non exposées). Bien que l’induction rapide du gène de l’ermB soit évidente, d’après une multiplication par 4 de l’ARNm dans les 15 minutes suivant l’exposition à l’antibiotique, la synthèse de la méthylase ribosomale est probablement entravée par la liaison de la clarithromycine au tunnel de sortie des peptides de la grande sous-unité ribosomale, ce qui bloque l’allongement de la chaîne peptidique. La conséquence est une susceptibilité transitoire due à une acquisition lente du phénotype de résistance complète.

Des mécanismes supplémentaires qui ont été signalés pour étayer l’efficacité des macrolides dans les modèles murins d’infection expérimentale comprennent des niveaux élevés d’accumulation intracellulaire de ces agents par les phagocytes et les cellules épithéliales ainsi que leurs propriétés anti-inflammatoires secondaires bénéfiques décrites ci-après .

2.1. Macrolides et Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste persistant qui colonise les voies respiratoires des personnes immunodéprimées en provoquant une réponse inflammatoire chronique et inefficace. Cela entraîne à son tour des lésions tissulaires provoquées par l’inflammation et un dysfonctionnement pulmonaire, ce qui est particulièrement grave chez les patients atteints de mucoviscidose. Bien que les macrolides n’affectent pas la croissance de P. aeruginosa, ils sont néanmoins protecteurs en inhibant la production de facteurs de virulence favorisant la persistance et pro-inflammatoires. Il s’agit notamment (i) des pili de type IV proadhésifs, (ii) de l’élastase pseudomonale qui endommage les tissus, (iii) du rhamnolipide proinflammatoire et (iv) de l’alginate et du biofilm. L’alginate est un exopolysaccharide qui fonctionne comme une capsule antiphagocytaire, tandis que le biofilm est une matrice polymère extracellulaire auto-générée dans laquelle l’agent pathogène est isolé à la fois contre les antibiotiques et les défenses cellulaires et humorales de l’hôte.

Ces activités anti-infectieuses et anti-inflammatoires dirigées contre P. aeruginosa des macrolides, y compris l’érythromycine, la clarithromycine et l’azithromycine, semblent cibler le quorum sensing chez P. aeruginosa. Le quorum sensing est un mécanisme de communication intercellulaire microbienne, utilisant des molécules de signalisation diffusibles appelées autoinducteurs, qui permettent aux bactéries de détecter et de réguler la densité de leur population et d’augmenter leur virulence. Les bactéries Gram-négatives utilisent le plus souvent des autoinducteurs de la famille de type I, connus sous le nom de L-homosérine lactones N-acylées, comme principaux médiateurs de la détection du quorum. L’azithromycine et la clarithromycine inhibent toutes deux la production de cette classe d’autoinducteurs par P. aeruginosa. Il est important de noter que ces effets étaient évidents à des concentrations inférieures à la CMI des deux macrolides, soit 2 μg/mL dans le cas de l’azithromycine. Dans le cas de la formation du biofilm, la qualité du biofilm, par opposition à l’initiation de la synthèse, semble être altérée par les macrolides, ce qui entraîne une modification de l’architecture, de la structure et de la densité, favorisant la pénétration des antibiotiques. Les activités anti-inflammatoires des macrolides dirigées contre les pathogènes sont résumées dans le tableau 1.

En tant que stratégie pour contrer P. aeruginosa en particulier, les activités antimicrobiennes/anti-inflammatoires susmentionnées des macrolides sont d’un bénéfice avéré dans la thérapie à long terme de la mucoviscidose , ainsi que des autres troubles inflammatoires chroniques des voies respiratoires décrits ci-après. Cependant, les avantages de l’administration à long terme des macrolides doivent être mis en balance avec les risques potentiels, qui comprennent le développement d’une résistance aux macrolides et, ce qui est particulièrement préoccupant, une susceptibilité accrue à l’infection par des mycobactéries non tuberculeuses en raison de l’interférence avec l’acidification lysosomale .

3. Effets des macrolides sur les mécanismes immunitaires innés et adaptatifs

En plus de l’activité anti-inflammatoire dirigée contre les pathogènes, les macrolides ont également été signalés pour inhiber les activités pro-inflammatoires des cellules des systèmes immunitaires innés et adaptatifs.

3.1. Immunité innée

Dans le cadre de l’immunité innée, l’activité anti-inflammatoire prédominante des macrolides semble être obtenue via la modulation des activités pro-inflammatoires des neutrophiles, en particulier, l’inhibition de la production du puissant activateur et chimioattractant des neutrophiles, IL-8 . L’augmentation de l’IL-8 dans les expectorations et le lavage broncho-alvéolaire est associée à la gravité des maladies inflammatoires chroniques telles que la fibrose kystique (FC) et la panbronchiolite diffuse (BPD). Il a été démontré que l’azithromycine, l’érythromycine et la clarithromycine atténuent la production et la sécrétion d’IL-8 par les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, les macrophages alvéolaires et les fibroblastes gingivaux humains, ainsi que d’autres cytokines telles que (i) IL-1α et IL-2 par les macrophages et les splénocytes murins, respectivement ; (ii) IL-1β, GM-CSF, TNF-α et MCP-1 par les macrophages ; et (iii) IL-1β, IL-6 et TNF-α par les monocytes du sang périphérique. On pense que cela résulte de la suppression de la translocation nucléaire de plusieurs facteurs de transcription par les macrolides, en particulier le facteur nucléaire (NF-) κB, l’activateur-protéine (AP-) 1 et la protéine de spécificité 1 dans divers types de cellules inflammatoires et structurelles. On pense que l’inhibition de la signalisation intracellulaire par les voies de la kinase 1 et 2 régulée par le signal extracellulaire (ERK 1/2) et de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) p38 est à l’origine de la régulation négative du NF-κ-B, de l’AP-1 et de la protéine de spécificité 1 en réponse à la clarithromycine. En outre, il a été démontré que l’azithromycine atténue l’induction de l’IL-12p40 médiée par le LPS/IFN-γ, probablement par l’inhibition de la liaison de l’AP-1, du facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT) et de la protéine de liaison de la séquence consensus de l’interféron (ICSBP) au site de liaison de l’ADN du promoteur de l’IL-12p40. Cela peut également s’avérer être un mécanisme important pour réguler les effets anti-inflammatoires de l’azithromycine dans les macrophages.

Il est intéressant de noter que la capacité des antibiotiques macrolides à moduler l’expression des cytokines par les neutrophiles humains et leur capacité à diminuer ou à augmenter les cytokines dépendrait de la présence ou de l’absence de bactéries . Il a été démontré que la clarithromycine inhibe la production d’IL-6 et de TNF-α par les neutrophiles amorcés par le lipopolysaccharide (LPS), tout en augmentant leur expression en présence de bactéries. Shinkai et al. ont signalé que la clarithromycine augmentait initialement la sécrétion d’IL-8 par les cellules épithéliales bronchiques via la signalisation ERK, mais qu’elle inhibait ensuite la signalisation ERK, entraînant une réduction (normalisation) de la sécrétion de la chimiokine. Il est suggéré que l’immunomodulation se produit, en partie, par des cycles séquentiels d’inhibition et d’activation de ERK 1/2. Cette modulation de ERK 1/2 et des facteurs de transcription est cohérente et non liée aux propriétés antimicrobiennes des macrolides.

Malgré l’interférence avec la production d’IL-8 par les monocytes/macrophages et divers types de cellules structurelles, plusieurs autres mécanismes ont été décrits par lesquels les macrolides inhibent la migration des neutrophiles. Il s’agit notamment (i) d’une diminution de la synthèse et de l’expression des molécules d’adhésion endothéliale ICAM-1 et VCAM-1, peut-être en conséquence d’une diminution de la synthèse d’IL-1β et de TNF-α par les macrophages tissulaires et d’autres types de cellules, (ii) d’une interférence avec l’expression des β2-intégrines sur les neutrophiles activés, (iii) d’une diminution de la synthèse du leucotriène B4, un puissant chimioattractant des neutrophiles, probablement comme conséquence secondaire des effets inhibiteurs sur les cytokines/chimiokines, et (iv) une interférence avec la synthèse et la libération des métalloprotéinases matricielles (MMP-), 2, 7 et 9 des fibroblastes des polypes nasaux, ainsi que des neutrophiles, via un antagonisme de l’activation de NF-κB et AP-1. Les MMP facilitent la migration des neutrophiles.

En outre, les macrolides peuvent également interférer avec les mécanismes de signalisation initiés par l’activation des récepteurs de type Toll (TLR). Les TLR jouent un rôle clé dans la défense innée de l’hôte contre les pathogènes viraux et microbiens en favorisant la libération des cytokines mobilisant les neutrophiles, IL-8, et TNF-α, à partir des macrophages tissulaires et des cellules épithéliales notamment. Le traitement de cellules dendritiques dérivées de monocytes par l’érythromycine a entraîné une régulation positive de TLR2, une régulation négative de TLR3 et aucun effet sur l’expression de TLR4. Cependant, on a signalé que la clarithromycine régulait à la baisse l’expression de TLR4 sur les monocytes infectés par Helicobacter pylori. Ces résultats indiquent que les macrolides peuvent réguler sélectivement à la baisse les réponses inflammatoires qui résultent de l’interaction des virus et des bactéries à Gram négatif avec TLR3 et TLR4, respectivement, tout en maintenant l’interaction des bactéries à Gram positif avec TLR2 .

Les autres interactions anti-inflammatoires des macrolides avec les neutrophiles comprennent l’interférence avec la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) par ces cellules . Bien que plusieurs mécanismes puissent exister, il a été proposé que l’activité de stabilisation de la membrane sous-tende ces effets en neutralisant les actions sensibilisantes des phospholipides bioactifs tels que la lysophosphatidylcholine, le facteur d’activation des plaquettes (PAF) et le lysoPAF sur le complexe générateur de superoxyde associé à la membrane des neutrophiles, la NADPH oxydase . On a également signalé que les macrolides induisent une phospholipidose dans les cellules eucaryotes, dont l’ampleur semble être en corrélation avec l’activité anti-inflammatoire. Les macrolides ont également été signalés comme supprimant la production d’un autre type de ROS, l’oxyde nitrique, par les macrophages activés, probablement en interférant avec l’induction de l’oxyde nitrique synthase inductible via l’antagonisme du NF-κB. Les interactions anti-inflammatoires des macrolides avec les cellules du système immunitaire inné sont résumées dans le tableau 2.

En plus de leurs effets sur les neutrophiles et les macrophages, les macrolides, comme il a été fait allusion à ce qui est mentionné précédemment, peuvent également réguler à la baisse les activités pro-inflammatoires des cellules structurelles, en particulier les cellules épithéliales. Les cellules épithéliales des voies respiratoires constituent non seulement une barrière mécanique contre les micro-organismes inhalés, mais elles participent également à la destruction directe des agents pathogènes microbiens, ainsi qu’à l’activation d’autres cellules du système immunitaire inné. Les voies respiratoires supérieures et inférieures sont tapissées d’un épithélium cylindrique cilié hautement spécialisé qui, avec la couche de mucus recouvrant ces cellules, constitue l’escalator mucociliaire dont la fonction est de maintenir les voies respiratoires inférieures exemptes d’agents pathogènes. Il a été démontré que les macrolides stimulent la fréquence des battements ciliaires et améliorent la clairance mucociliaire. De plus, il a été démontré que l’érythromycine, l’azithromycine, la clarithromycine et la roxithromycine inhibent la chimiotaxie et l’infiltration des neutrophiles dans les voies respiratoires et suppriment ensuite la synthèse et la libération de mucus en inhibant l’expression du gène muc5ac . La clarithromycine inhibe l’expression du gène muc5ac, tandis que l’azithromycine inhibe la production de muc5ac d’une manière dépendante de ERK 1/2. Les macrolides peuvent également diminuer la production d’expectorations en inhibant la sécrétion de chlorure. En plus de ces effets anti-inflammatoires des macrolides sur les cellules épithéliales, ces agents ont également été signalés pour protéger l’épithélium respiratoire cilié contre les effets dommageables des phospholipides bioactifs dérivés de l’hôte .

3.2. Immunité adaptative

Bien que les lymphocytes soient essentiels pour les réponses immunitaires adaptatives aux agents pathogènes, ils peuvent également jouer un rôle néfaste dans les conditions inflammatoires telles que l’auto-immunité et l’asthme bronchique. Plusieurs études ont décrit les effets anti-inflammatoires des macrolides sur les lymphocytes, en particulier sur les lymphocytes T. Ces effets comprennent l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T et l’inhibition de l’inflammation des lymphocytes T. Il s’agit notamment de l’inhibition de la prolifération (i) des cellules T Jurkat traitées par l’érythromycine et ses dérivés non antibactériens ; (ii) des cellules T CD4, lorsque des cellules dendritiques traitées et non traitées par la clarithromycine et la roxithromycine ont été utilisées comme cellules présentatrices d’antigènes ; (iii) les cellules mononucléaires du sang périphérique traitées par l’azithromycine, la clarithromycine et la roxithromycine et activées par la concanavaline A ou la toxine-1 du syndrome du choc toxique ; et (iv) les cellules T de patients souffrant d’asthme bronchique sensible aux allergènes d’acariens traités par la roxithromycine et stimulés par un antigène d’acariens. En revanche, les patients atteints de mucoviscidose traités par la clarithromycine (250 mg/jour) et suivis pendant un an ont montré une augmentation soutenue des réponses prolifératives ex vivo des lymphocytes du sang périphérique activés par le mitogène des cellules T, la phytohémagglutinine , reflétant peut-être les effets inhibiteurs transitoires des macrolides.

Les effets des macrolides sur la production de cytokines par les lymphocytes T ont également été décrits dans un certain nombre d’études. Dans leur étude, Pukhalsky et al. ont signalé une inversion du rapport IFN-γ/IL-4 sérique chez les patients atteints de mucoviscidose traités par la clarithromycine, compatible avec une élévation potentiellement bénéfique du rapport Th1/Th2 . D’autres ont également signalé que la roxithromycine et la clarithromycine augmentaient le rapport Th1/Th2 en diminuant la production d’IL-4 et d’IL-5, sans affecter les niveaux d’IL-2 et d’IFN-γ dans plusieurs systèmes expérimentaux, y compris (i) des cellules T isolées du sang de sujets sains et de sujets atteints de rhinite allergique , (ii) les réponses induites par l’antigène des acariens de la poussière de maison dans les lymphocytes du sang périphérique de patients asthmatiques bronchiques sensibles aux acariens, et (iii) les leucocytes mononucléaires, isolés du sang de donneurs sains et stimulés par le 12-myristate 13-acétate de phorbol (PMA) et l’ionomycine. Contrairement à ces résultats, Park et al. ont signalé que des patients atteints de panbronchiolite diffuse, recevant un traitement à long terme par l’érythromycine, présentaient des niveaux réduits d’IL-2 et d’IFN-γ, dans un contexte d’augmentation des niveaux d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire, ce qui suggère un passage de la production de cytokines Th1 à Th2 après le traitement par le macrolide . L’inhibition de la production de cytokines par les lymphocytes T par les macrolides a également été démontrée dans diverses autres études .

La chimiotaxie et l’apoptose des cellules T sont également affectées par le traitement par les macrolides. Les cellules Th1, Th2, mais pas les cellules régulatrices T, traitées avec la roxithromycine, ont suscité des réponses chimiotactiques réduites aux chimiokines IP10 (IFN-γ-inducible protein 10) et TARC (thymus- and activation-regulated chemokine) . En outre, l’érythromycine, la clarithromycine, l’azithromycine et la josamycine ont été signalées comme induisant l’apoptose des lymphocytes, réduisant potentiellement le nombre de lymphocytes dans les poumons des patients atteints de maladies chroniques des voies respiratoires .

En dehors des effets sur les cellules T, les macrolides semblent également affecter les lymphocytes B, spécifiquement l’expression des molécules de costimulation. Asano et al. ont signalé que le traitement des lymphocytes B isolés de la rate de souris BALB/c avec de la roxithromycine (5,0 μg/mL) a entraîné une suppression significative de l’expression des molécules costimulatrices, CD40, CD80 et CD86, induite par une stimulation antigénique in vitro . Les interactions anti-inflammatoires des macrolides avec les cellules du système immunitaire adaptatif sont présentées dans le tableau 3.

D’un point de vue mécanistique, ces activités immunomodulatrices des macrolides semblent être polymodales. Néanmoins, le poids de la preuve favorise l’inhibition de la phosphorylation de la kinase 1/2 régulée par le signal extracellulaire (ERK 1/2) et l’activation du NF-κB comme étant les mécanismes prédominants.

4. Immunolides

L’efficacité clinique des macrolides dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques apparemment non microbiennes des voies respiratoires a déclenché la conception et le développement d’une nouvelle classe de macrolides, connus sous le nom d’immunolides, qui sont atténués en ce qui concerne l’activité antimicrobienne dans le cadre de la rétention des propriétés anti-inflammatoires . Il s’agit notamment (i) des dérivés de la 9-(S)-dihydroérythromycine, dont l’impressionnante activité anti-inflammatoire a été démontrée dans un modèle murin d’œdème d’oreille induit par l’ester de phorbol, et (ii) plus récemment, de la série EM900 de nouveaux macrolides non antibiotiques dérivés de l’érythromycine-A à 12 chaînons. On a constaté que l’EM900 favorise la différenciation des monocytes en macrophages, tout en supprimant l’activation de NF-κB et l’expression des gènes de l’IL-1β, de l’IL-8 et du TNF-α dans une lignée de cellules épithéliales des voies respiratoires humaines (A549) activée par l’IL-1β, ainsi que l’expression du gène de la mucine (muc5ac) dans les cellules HM3-muc5ac. Bien que prometteur, le développement des immunolides reste au stade préclinique. Néanmoins, nous sommes convaincus que c’est la combinaison des propriétés antimicrobiennes et immunomodulatrices, telles que décrites précédemment, qui est la plus susceptible de conférer une activité anti-inflammatoire optimale au groupe d’antibiotiques macrolides/azalides/cétolides.

5. Conditions cliniques pour lesquelles les macrolides sont utilisés principalement pour leurs propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices

Plusieurs des conditions médicales pour lesquelles les macrolides sont utilisés principalement pour leurs propriétés alternatives, plutôt que pour leur activité antimicrobienne, sont des troubles chroniques des voies respiratoires, des voies respiratoires supérieures et inférieures, dans lesquels l’inflammation joue un rôle pathogène majeur . Alors que dans certains de ces troubles, tels que la MPL et la FK, les preuves de l’utilisation des macrolides sont bien acceptées, de sorte que ces agents ont été inclus au niveau international comme faisant partie de la norme de soins, dans d’autres conditions, cependant, les preuves sont un peu moins bien établies, et ici ces agents sont utilisés de manière beaucoup plus sélective, et en particulier dans les cas qui ne répondent pas de manière adéquate à un traitement plus standard. Les autres mécanismes par lesquels les macrolides semblent avoir des effets bénéfiques sont principalement liés aux effets cytoprotecteurs de ces agents sur l’épithélium cilié humain, à leur activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice, et à leur activité inhibitrice des mécanismes de détection du quorum d’un certain nombre d’agents pathogènes importants des voies respiratoires, comme mentionné précédemment. Le tableau 4 indique certaines des conditions les plus courantes pour lesquelles l’utilisation des macrolides a été envisagée. Ci-après sont présentés de brefs résumés des preuves des avantages et/ou rôles possibles des macrolides dans diverses conditions médicales, basés sur un aperçu des études et revues scientifiques appropriées.

5.1. Panbronchiolite diffuse (DPB)

La DPB est un trouble inflammatoire chronique des voies respiratoires survenant dans de nombreux groupes de population, mais étant plus fréquente chez les individus d’origine japonaise . La principale présentation est la toux, la production d’expectorations et l’essoufflement progressif, et les patients sont très souvent colonisés par des isolats pseudo-monoculaires. En l’absence de traitement, l’issue du DPB est sombre. La thérapie chronique à base de macrolides à faible dose est le traitement de choix et a eu un impact positif majeur sur l’histoire naturelle de cette pathologie.

5.2. La mucoviscidose (CF)

La CF est une maladie héréditaire autosomique récessive survenant principalement dans les populations caucasiennes dans laquelle des anomalies du transport ionique des cellules épithéliales se produisent à la suite de défauts dans le régulateur transmembranaire de la CF, entraînant une augmentation de la viscosité des expectorations, une stase des sécrétions, une infection et une inflammation des voies respiratoires, et une bronchectasie progressive. Une myriade d’études ont été menées au cours des 10 dernières années pour évaluer le rôle possible d’un traitement à long terme par macrolides dans cette affection. L’évaluation de l’ensemble de ces études montre clairement que le traitement par macrolides à long terme est bénéfique en ce qui concerne les paramètres cliniques pertinents chez les patients atteints de fibrose kystique. Le traitement par macrolides figure en bonne place dans les directives de prise en charge, en particulier chez les patients infectés par Pseudomonas aeruginosa qui présentent une détérioration de la fonction pulmonaire. Il est intéressant de noter que les mécanismes d’action des macrolides chez ces patients atteints de FK semblent être liés non seulement à leurs activités antineutrophiles et anti-inflammatoires, mais aussi à leurs effets néfastes sur la biologie de P. aeruginosa, qui ont été bien caractérisés.

5.3. Bronchiectasie non-CF

La bronchiectasie est une affection survenant le plus souvent à la suite d’une infection et d’une inflammation chroniques des voies respiratoires. Dans cette affection, l’obstruction des voies respiratoires principalement associée à une infection bactérienne, et l’inflammation des voies respiratoires qui lui est associée, conduisent à un « cercle vicieux » d’infection et d’inflammation chroniques avec des dommages progressifs à l’épithélium cilié qui tapisse les voies respiratoires et par la suite à ses structures sous-jacentes. Cette affection est associée non seulement à une maladie des voies respiratoires ponctuée d’exacerbations infectieuses aiguës récurrentes, mais aussi à une débilité systémique chronique entraînant une morbidité considérable, voire la mort. Étant donné que l’inflammation chronique des voies respiratoires est au cœur de sa pathogenèse et que peu d’autres thérapies se sont avérées capables de modifier l’évolution naturelle de l’affection, il n’est pas surprenant que des thérapies anti-inflammatoires de toutes sortes aient été essayées dans cette affection, parmi lesquelles les macrolides semblent être les plus prometteuses . L’intérêt pour l’utilisation des macrolides dans la bronchectasie non FK s’est développé à la suite de leur utilisation réussie chez les patients atteints de FK. Des effets bénéfiques de l’utilisation à long terme des macrolides dans la bronchectasie non FK ont été constatés dans de petits essais cliniques. Dans la plupart de ces études, il y avait des preuves claires d’une diminution du volume des expectorations et, dans certaines, d’une diminution de la fréquence des exacerbations. En outre, dans un petit nombre d’entre elles, on a constaté une amélioration des paramètres de la fonction pulmonaire ou une diminution de l’hyperréactivité des voies respiratoires. La recommandation commune pour cette affection est d’essayer un traitement par macrolides dans des cas sélectionnés pendant 3 à 6 mois et d’interrompre le traitement s’il n’y a pas de preuve claire d’un bénéfice pour le patient en termes d’amélioration de la qualité de vie ou de réduction de la fréquence des exacerbations.

5.4. Bronchiolite oblitérante (BOs)

La BO est l’une des manifestations du rejet chronique après une transplantation pulmonaire ou de moelle osseuse et constitue une cause majeure de survie limitée et de décès chez les transplantés pulmonaires. Bien que la pathogénie exacte n’ait pas encore été élucidée, elle semble être la conséquence d’agressions répétées des voies respiratoires. Plus récemment, un intérêt considérable a été porté à l’utilisation des macrolides pour cette maladie grave pour laquelle les autres thérapies ont été plutôt décevantes ou sont associées à des effets secondaires considérables. Des études ont été entreprises pour étudier non seulement les effets des macrolides comme traitement de cette affection, mais aussi, plus récemment, sa prévention. En passant en revue les diverses études thérapeutiques, il a été dit qu’il existe des différences dans le spectre clinique et la réponse aux macrolides des patients atteints de BO et que les cas associés à une pathogénie à prédominance neutrophilique répondent aux macrolides, tandis que ceux associés à une réponse à prédominance fibroproliférative (BO dite traditionnelle) ne le font pas.

5.5. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Dans les définitions plus récentes de la BPCO, il est dûment reconnu que dans cette affection, il existe un processus inflammatoire anormal dans les voies respiratoires, qui, bien qu’initialement le plus souvent associé au tabagisme, devient à un certain stade auto-entretenu et contribue à la détérioration progressive qui peut être observée chez les patients atteints de BPCO, même chez ceux qui ont arrêté de fumer. Bien que les macrolides puissent être utilisés pour le traitement antibiotique des exacerbations aiguës de la BPCO, des études ont également été menées dans lesquelles ces agents sont utilisés pour leurs activités anti-inflammatoires, immunomodulatrices et leurs effets sur la sécrétion de mucus. Dans la plupart de ces études, une réduction de la production d’expectorations, ainsi qu’une amélioration de la qualité des expectorations, ont été notées, tandis que dans certaines, une amélioration de la qualité de vie, de divers critères d’évaluation clinique, et parfois des paramètres de la fonction pulmonaire, a été observée. De manière importante, certaines études ont suggéré que le traitement par macrolides peut modifier l’évolution de la BPCO en réduisant à la fois le nombre et la durée des exacerbations aiguës .

5.6. Asthme

Il est reconnu depuis un certain nombre d’années que l’asthme est un trouble inflammatoire chronique des voies respiratoires, l’inflammation étant médiée par une variété de cellules et de médiateurs qui sont responsables des manifestations, y compris les symptômes, les anomalies de la fonction pulmonaire et l’hyperréactivité des voies respiratoires. Le traitement repose donc essentiellement sur des agents anti-inflammatoires, en particulier les corticostéroïdes inhalés, mais il est également reconnu que plusieurs autres médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme ont une activité anti-inflammatoire. Bien qu’une grande partie de l’inflammation des voies respiratoires puisse être due à des réponses allergiques/atopiques, il a également été suggéré qu’une infection chronique des voies respiratoires inférieures par Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae, deux micro-organismes qui réagissent au traitement par macrolides, peut être à l’origine de l’inflammation des voies respiratoires et de l’asthme et est donc potentiellement accessible au traitement par macrolides. Toutes ces considérations justifient l’utilisation des macrolides dans l’asthme, dans l’espoir d’obtenir un contrôle plus efficace de l’asthme. Bien qu’un certain nombre d’études aient été entreprises au cours des dernières années en utilisant différents macrolides, certaines montrant des bénéfices modestes, les données globales suggèrent qu’il n’y a pas de rôle pour un traitement par macrolides à long terme dans l’asthme, bien qu’un tel traitement puisse être bénéfique dans certains sous-groupes de patients, tels que ceux décrits précédemment .

5.7. Pneumonie

L’antibiothérapie chez les patients atteints de pneumonie est de courte durée, visant à traiter l’infection et à éradiquer le micro-organisme. Cependant, un débat considérable est toujours en cours pour savoir quel régime antibiotique constitue une thérapie optimale dans les cas hospitalisés de pneumonie communautaire (PAC), y compris ceux qui nécessitent une admission en unité de soins intensifs (USI). Une myriade d’études portant sur des patients hospitalisés plus gravement atteints de PAC ont suggéré que le résultat est amélioré par l’utilisation d’une antibiothérapie combinée, le plus souvent par l’ajout d’un macrolide au traitement standard par bêta-lactamines. Cette conclusion doit être contrebalancée par d’autres études suggérant que le résultat est similaire lorsque l’on compare la monothérapie par fluoroquinolone à l’association bêta-lactame/macrolide chez les patients hospitalisés dans un état non critique. Ainsi, pour les cas non hospitalisés, la plupart des directives recommandent l’une ou l’autre option, alors que chez les patients hospitalisés, la thérapie combinée est toujours recommandée, quel que soit l’agent utilisé. Il est intéressant de noter que, dans une étude portant sur des patients intubés en soins intensifs, les résultats étaient meilleurs avec l’utilisation d’une association de macrolides plutôt que de fluoroquinolones. La raison pour laquelle la thérapie combinée avec les macrolides est associée à un meilleur résultat chez les patients atteints de PAC est incertaine et peut être multifactorielle ; cependant, beaucoup pensent qu’elle peut être liée aux effets immunomodulateurs anti-inflammatoires de ces agents. Deux études récentes semblent étayer cette thèse. Dans la première étude, l’utilisation de macrolides a été associée à une diminution de la mortalité chez les patients atteints de PAC et de septicémie grave, même lorsque l’infection était due à des agents pathogènes résistants aux macrolides. En outre, un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo, entrepris pour déterminer si les patients atteints de septicémie et de pneumonie sous ventilation mécanique (PVA), principalement due à des agents pathogènes à Gram négatif, avaient un meilleur pronostic lorsqu’un macrolide était ajouté à l’antibiothérapie standard, a démontré que la clarithromycine accélérait la résolution de la PVA et le sevrage de la ventilation mécanique et retardait le décès chez ceux qui mouraient finalement de septicémie. En outre, dans une revue très récente de la littérature, Kovaleva et al. ont conclu que les macrolides semblent atténuer la réponse inflammatoire au cours de la PAC. À l’appui de cette affirmation, Walkey et Weiner ont rapporté, également très récemment, que les patients souffrant de lésions pulmonaires aiguës (LPA), principalement associées à une pneumonie, qui étaient traités par des macrolides, présentaient une mortalité à 180 jours significativement plus faible et un délai plus court pour l’arrêt réussi de la ventilation mécanique par rapport aux patients traités par des fluoroquinolones ou des céphalosporines .

5.8. Troubles des voies respiratoires supérieures

Un certain nombre d’études ont également été entreprises sur l’utilisation des macrolides dans les affections des voies respiratoires supérieures, telles que la rhinosinusite chronique, et semblent prometteuses . Ces études souffrent clairement des problèmes méthodologiques discutés ci-après et doivent être répétées de manière appropriée avant de pouvoir tirer des conclusions sur la valeur des macrolides et leur utilisation dans les maladies des voies aériennes supérieures, bien que des recommandations pour l’utilisation des macrolides apparaissent dans de nombreuses directives internationales sur la gestion de la rhinosinusite, dans certaines circonstances. Comme dans beaucoup des conditions déjà discutées, on pense que ces avantages potentiels sont liés à l’activité anti-inflammatoire, immunomodulatrice des macrolides et à leurs effets sur la virulence et les dommages tissulaires causés par les bactéries colonisatrices chroniques .

6. Conclusions

Il est clair, d’après les différentes études, que les macrolides ont un rôle bien défini dans des conditions telles que la DPB et la CF, et peut-être des effets bénéfiques supplémentaires sur la morbidité, voire la mortalité, dans divers autres troubles des voies respiratoires. En outre, d’autres études ont également mis en évidence des effets bénéfiques potentiels dans divers troubles non liés aux voies respiratoires. Beaucoup de ces études souffrent du fait qu’elles sont limitées en termes de taille, de nombre de patients et de durée du traitement et du suivi. Il est donc clair que dans nombre de ces conditions, des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier des questions telles que : chez quels patients ces agents doivent être utilisés, quel(s) macrolide(s) est/sont le(s) meilleur(s), quels sont les schémas posologiques appropriés, pendant combien de temps le traitement doit être poursuivi et quels sont les effets secondaires à long terme ?