Aducanumab : le début de la fin de la maladie d’Alzheimer?

Dans les histoires écrites sur la maladie d’Alzheimer, 2019 apparaîtra comme une année charnière, une année où les chercheurs, les cliniciens, les patients et leurs familles sont passés d’un désespoir écrasant à un optimisme étourdissant.

L’année s’est déroulée avec une série de déceptions. L’une des plus importantes est survenue le 21 mars lorsque la société Biogen, basée à Boston, a annoncé qu’elle avait mis fin à deux essais cliniques sur l’aducanumab, un traitement prometteur pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Le médicament avait échoué à une « analyse de futilité », ce qui signifiait qu’il ne serait pas en mesure d’atteindre ses objectifs. D’autres mauvaises nouvelles sont arrivées dans les semaines et les mois qui ont suivi. Une classe entière de médicaments appelés inhibiteurs de la BACE (prononcez  » base  » comme au baseball) avait échoué.

Lors de la réunion internationale annuelle des chercheurs sur la maladie d’Alzheimer qui s’est tenue à Los Angeles en juillet, une déception omniprésente était mêlée d’embarras, accentué par le fait que la réunion avait lieu le jour du 50e anniversaire de la réussite de la mission Apollo sur la lune. Il y a un demi-siècle, nous avons pu envoyer quelqu’un sur la lune, le faire marcher et revenir à la maison mais, malgré tout le temps, les efforts et l’argent que nous avons consacrés depuis lors, malgré toutes les avancées en génomique, protéomique et autres « omiques », malgré la médecine de précision, nous n’avons pas réussi à faire une brèche dans cette maladie.

publicité

Cinq mois plus tard, lors de la conférence Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) du jeudi 5 décembre, je me suis à nouveau réuni en Californie avec d’autres chercheurs sur la maladie d’Alzheimer. Cette fois, l’ambiance était à la fête. La foule réunie dans la salle de bal Indigo de l’hôtel Hilton San Diego Bayfront ressemblait davantage à une cérémonie de remise de prix qu’à une séance matinale d’une réunion scientifique. Il y avait des accolades, des rires et des tapes dans le dos.

Pourquoi ce changement ? Biogen avait, d’une manière ou d’une autre, appuyé sur le bouton de l’aducanumab. Selon sa réanalyse des données des essais cliniques, l’aducanumab n’était pas un flop mais un succès, et la société avait décidé de demander à la FDA d’approuver l’aducanumab pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

publicité

Samantha Budd Haeberlein, qui dirige le développement clinique de stade avancé pour la maladie d’Alzheimer chez Biogen, a passé 45 minutes à expliquer les événements compliqués qui ont précédé et suivi l’analyse de futilité. L’un des messages clés était que la société avait recueilli davantage de données dans les trois mois entre le début de l’analyse de futilité et la décision de mettre fin à l’essai, mais que ces données n’avaient pas été prises en compte dans l’analyse. Après les avoir ajoutées à l’analyse, une image différente est apparue : La dose la plus élevée d’aducanumab pourrait juste ralentir le déclin cognitif et fonctionnel causé par la maladie d’Alzheimer.

L’expression très utilisée « un coup de feu entendu dans le monde entier » vient de l’aube de la Révolution américaine. Elle évoque le moment où la guerre a éclaté pour la première fois à Boston et dans ses environs entre les troupes britanniques et les rebelles américains. Elle a envoyé un message à George III de Grande-Bretagne et à tous les autres monarques et aux aristocraties qu’ils soutenaient : Vos jours sont comptés.

La réinterprétation de ses données par Biogen doit encore être soumise à la FDA et à un examen par les pairs, bien sûr. Mais si elle tient la route, je crois que l’aducanumab sera un coup entendu dans le monde entier : le début de la fin de la maladie d’Alzheimer.

Il ne mettra pas fin à Alzheimer parce qu’il guérit la maladie. Ce n’est pas ce qu’il fait. L’aducanumab semble ralentir, mais n’arrête pas, et ne renverse certainement pas, le déclin cognitif et fonctionnel des patients. Compte tenu des litiges passés sur les effets des médicaments antérieurs contre la maladie d’Alzheimer, les experts débattront vigoureusement des avantages de l’aducanumab.

Mais tant que les avantages seront jugés supérieurs aux risques, l’aducanumab ne traitera pas seulement les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Il traitera notre culture de la maladie d’Alzheimer.

Lorsqu’une maladie est courante, que ses causes sont inconnues et qu’il n’existe aucun traitement efficace, les stigmates fleurissent. Les stigmates de la maladie d’Alzheimer sont intenses. Ils poussent les gens à éviter de chercher un diagnostic. Ils incitent certains cliniciens à cacher le diagnostic. Les patients qui apprennent leur diagnostic font l’expérience de l’auto-stigmatisation. Ils commencent à douter de leurs capacités et de leur valeur aux yeux des autres. Les amis disparaissent. Les soignants s’inquiètent de l’avenir.

La stigmatisation entraîne toutes sortes de jeux de langage. Lorsque Ronald Reagan a annoncé son diagnostic de la maladie d’Alzheimer, il n’a en fait pas dit qu’il en était atteint. Dans une lettre manuscrite adressée à ses concitoyens américains en 1994, le grand communicateur expliquait : « On m’a récemment annoncé que je faisais partie des millions d’Américains qui seront atteints de la maladie d’Alzheimer. » Le « sera » est remarquable. Il l’a distancé de son diagnostic.

Ce qui rend l’aducanumab si puissant, c’est qu’il cible l’une des pathologies de la maladie d’Alzheimer, et ce, chez des personnes qui ne sont pas encore diagnostiquées comme étant atteintes de démence. Un peu d’histoire est nécessaire pour expliquer cette nouvelle façon d’étiqueter les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et pourquoi elle est si importante.

Pendant une grande partie du 20e siècle, la maladie d’Alzheimer et la démence étaient intimement liées. Une personne devait avoir une démence pour être diagnostiquée comme ayant la maladie d’Alzheimer. C’était logique. Il fallait être malade pour avoir une maladie.

La plupart des participants aux essais de Biogen n’étaient cependant pas atteints de démence. Ils souffraient de ce que l’on appelle une déficience cognitive légère, connue sous le nom de DCL. Caractérisé en 1999 par des chercheurs de la Mayo Clinic, le DCL décrit des changements dans les capacités cognitives des individus qui, bien que perceptibles et souvent gênants, ne sont pas invalidants. Ces personnes ne souffrent ni de démence, ni de vieillissement normal. Ils sont en quelque sorte entre les deux.

La raison pour laquelle le domaine s’est intéressé au DCL est que l’équipe de Mayo a montré qu’il s’agissait d’un facteur de risque de développer la maladie d’Alzheimer, comme le tabagisme ou l’obésité. Les chercheurs de Mayo ont signalé qu’une personne atteinte de DCL avait environ 15 % de chances par an de passer du DCL à la démence.

Un autre événement est important. En 2002, des chercheurs de l’Université de Pittsburgh ont stupéfié le domaine de la maladie d’Alzheimer lorsqu’ils ont annoncé la découverte d’un radiotraceur qu’ils ont appelé composé B de Pittsburgh et qui pouvait visualiser l’amyloïde dans le cerveau d’une personne vivante. Avant cela, la seule façon de voir cette pathologie caractéristique de la maladie d’Alzheimer était de pratiquer une autopsie du cerveau. Une personne atteinte de démence devait mourir pour que ses soignants puissent connaître la cause de sa démence. L’imagerie amyloïde a mis fin à cette histoire d’horreur gothique.

Ce qui me ramène aux essais de Biogen. Quatre-vingt pour cent des participants ne souffraient pas de démence. Ils avaient un MCI et des scanners TEP qui ont montré des quantités élevées d’amyloïde dans leur cerveau. Certains spécialistes de la maladie d’Alzheimer qualifient ce phénomène de  » maladie d’Alzheimer prodromique « , d’autres de  » DCL causé par la maladie d’Alzheimer « . D’autres encore préfèrent l’étiquette abrupte de « maladie d’Alzheimer ».

Les patients rejetteront chacune de ces étiquettes. Il y a une ambiguïté exaspérante autour de ce qu’est réellement le DCL. C’est comme un jambon à moitié désossé. Le terme maladie d’Alzheimer est inacceptable pour les personnes atteintes de DCL. Il se cache derrière la démence, qu’elles n’ont pas.

Alzheimer est la sénilité du 21e siècle. Les patients et leurs familles donneront leur propre nom à ce qu’ils ont et à la raison pour laquelle ils se font soigner. Ils diront peut-être qu’ils ont une amyloïde anormale ou, en un mot, une amyloïdose.

Ce changement de nom est judicieux. Un médicament qui cible une pathologie cible la stigmatisation. Il offre une certaine explication de ce qui ne va pas, l’espoir d’un traitement et un moyen de repenser et même de renommer une maladie.

Les statines qui réduisent le cholestérol, testées pour la première fois dans les années 1980, ont refondu les maladies cardiaques en un test de « bon » et de « mauvais » cholestérol. Après que la fluoxétine a été baptisée Prozac et que le psychiatre et auteur Peter Kramer a conseillé à l’Amérique de l’écouter, les antidépresseurs ont refondu la dépression. Le Prozac et ses nombreux cousins n’ont pas seulement traité la dépression et l’anxiété des Américains. La prise de Prozac a transformé la dépression en un problème d’équilibre de la sérotonine. Une maladie mentale stigmatisante est devenue une expérience quasi universelle.

Il en sera de même pour la refonte de la maladie d’Alzheimer. Car l’aducanumab n’est pas seulement un médicament – c’est aussi une idée. Tout comme la Révolution américaine et le coup de feu entendu dans le monde entier.

Jason Karlawish, M.D., est professeur de médecine, d’éthique médicale et de politique de santé, et de neurologie à l’Université de Pennsylvanie et codirecteur du Penn Memory Center. Il déclare avoir reçu des subventions pour des essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer de la part d’Eli Lilly and Co. et de Novartis.