Aflibercept

Récepteur soluble : aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

L’aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) est un produit de Regeneron Pharmaceuticals. Il s’agit d’une protéine de fusion soluble qui associe des éléments de liaison au ligand pris dans les composants extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF fusionnés à la partie Fc d’une IgG1 178. Il présente une affinité pour le VEGF au moins 200 fois supérieure à celle du ranibizumab179, et l’aflibercept est censé pénétrer toutes les couches de la rétine180. Contrairement au bevacizumab et au ranibizumab qui n’inhibent que le VEGF-A, l’aflibercept se lie également au VEGF-B et au PlGF.179,181 L’aflibercept a fait l’objet d’essais cliniques de phase I et II dans la DMLA humide, et a récemment terminé les essais cliniques de phase III. L’étude de phase I, connue sous le nom de CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), a démontré l’innocuité et une amélioration fonctionnelle et anatomique avec une dose de 0,5 et 2 mg.182 L’étude de phase II, connue sous le nom de Clear-IT 2, a évalué les effets biologiques et l’innocuité de l’aflibercept pendant une période de dosage fixe de 12 semaines chez des patients atteints de DMLA exsudative, suivie d’un dosage PRN jusqu’à un an.183,184 Les patients ont été randomisés 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 pour recevoir de l’aflibercept pendant la phase de dosage fixe (du jour 1 à la semaine 12) : 0,5 ou 2 mg toutes les 4 semaines le jour 1 et aux semaines 4, 8 et 12 ; ou 0,5, 2 ou 4 mg toutes les 12 semaines le jour 1 et à la semaine 12. A la semaine 12, le traitement par aflibercept a entraîné une diminution moyenne significative de l’épaisseur de la rétine centrale par rapport à la ligne de base dans tous les groupes combinés (P < 0,0001). La réduction obtenue avec les schémas posologiques de 2 mg toutes les 4 semaines et de 0,5 mg toutes les 4 semaines était significativement plus importante que celle obtenue avec chacun des schémas posologiques trimestriels. L’acuité visuelle a augmenté significativement de 5,7 lettres en moyenne à 12 semaines dans le groupe combiné (P < 0,0001), avec le gain moyen le plus important de >8 lettres dans les groupes de dosage mensuel.

Dans la phase de dosage PRN de l’étude jusqu’à la semaine 52, la diminution de l’épaisseur centrale de la rétine observée à la semaine 12 par rapport à la ligne de base est restée significative aux semaines 12-52 (-130 µm par rapport à la ligne de base à la semaine 52) et la taille du CNV a régressé par rapport à la ligne de base. Après avoir obtenu une amélioration significative de l’acuité visuelle pendant les 12 semaines, la dose PRN pendant 40 semaines a maintenu les améliorations de l’acuité visuelle jusqu’à 52 semaines (gain de 5,3 lettres ; P < 0,0001). Les améliorations les plus importantes et le maintien constant de l’acuité visuelle sont généralement survenus chez les patients ayant reçu initialement 2 mg toutes les 4 semaines pendant 12 semaines. Ces patients ont montré un gain de 9 lettres à 52 semaines. Dans l’ensemble, une moyenne de 2 injections a été administrée après la phase de 12 semaines à dose fixe, et le délai moyen avant la première réinjection était de 129 jours. Dix-neuf pour cent des patients n’ont reçu aucune injection et 45 % ont reçu 1 ou 2 injections. Au cours de l’étude d’un an, l’administration PRN de VEGF-TRAP EYE aux semaines 16 à 52 a permis de maintenir les améliorations anatomiques et visuelles significatives établies pendant la phase de 12 semaines à dose fixe avec une faible fréquence de réinjection, et le médicament a été généralement sûr et bien toléré.

Selon les résultats de la phase II, l’aflibercept semble être un nouveau traitement anti-VEGF nécessitant moins d’injections intravitréennes par rapport au ranibizumab et au bevacizumab. Cette possibilité est actuellement testée dans les études de phase III VIEW 1 et VIEW 2 (VEGF Trap-Eye : Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), récemment achevées, dans lesquelles l’aflibercept est comparé au schéma posologique mensuel standard de 0,5 mg de ranibizumab (NCT00509795). Dans ces deux études parallèles de phase III, les patients atteints de DMLA exsudative sont randomisés 1 : 1 : 1 : 1 entre aflibercept 0,5 mg par mois, aflibercept 2 mg par mois, aflibercept 2 mg tous les 2 mois (après trois doses de charge mensuelles), ou ranibizumab 0,5 mg tous les mois pendant la première année des études. L’administration selon les besoins (PRN) des deux agents, avec une dose administrée au moins tous les 3 mois (mais pas plus souvent qu’une fois par mois), est évaluée pendant la deuxième année de chaque étude. Le critère d’évaluation principal était la non-infériorité statistique dans la proportion de patients qui ont maintenu (ou amélioré) leur vision sur 52 semaines par rapport au ranibizumab.

Après 1 an, il n’y avait pas de différence dans les résultats lorsque les trois groupes aflibercept étaient comparés au groupe ranibizumab.185,186 Cela était vrai en ce qui concerne l’acuité visuelle, l’épaisseur rétinienne centrale OCT et les résultats de sécurité. Le résultat le plus important pour les patients et les cliniciens a été l’observation que l’aflibercept 2 mg dosé tous les 2 mois était équivalent au ranibizumab dosé mensuellement, ce qui suggère que l’aflibercept pourrait être dosé moins fréquemment. Le manuscrit des principaux résultats de la phase III devrait être publié en 2012.