Alpelisib dans le traitement du cancer du sein : A Short Review on the Emerging Clinical Data

Introduction

Le cancer du sein est la première cause de cancer et la deuxième cause de décès par cancer chez la femme.1 Le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs 2 négatifs du facteur de croissance épidermique humain (HR+/HER2 négatif) représente plus de 70% de tous les cancers du sein.1 Récemment, on a assisté à un changement de paradigme dans le traitement du cancer du sein métastatique HR+/HER2 négatif avec le développement de thérapies ciblées, qui ont permis aux patientes de vivre plus longtemps et avec moins de toxicité. Les inhibiteurs de la kinase 4/6 dépendante des cyclines (CDK 4/6i), dont le palbociclib, le ribociclib et l’abemaciclib, associés à un inhibiteur de l’aromatase (IA) ou au fulvestrant, ont révolutionné le traitement du cancer du sein métastatique HR+/HER2 négatif et sont devenus le traitement standard de première intention dans ce contexte.2-Les autres options de traitement du cancer du sein HR+/HER2 négatif comprennent le fulvestrant, antagoniste des récepteurs d’œstrogènes (ER) en monothérapie, et l’évérolimus, inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), qui se sont tous deux avérés efficaces dans le traitement du cancer du sein HR+/HER2 négatif6,7. Dans cette revue, nous aborderons le rôle de la voie Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) dans le cancer du sein et le développement des inhibiteurs de la PI3K comme option thérapeutique pour les patientes atteintes de cancer du sein. Nous discuterons également en détail de l’Alpelisib, le premier inhibiteur de la PI3K approuvé pour le traitement du MBC HR+/HER2 négatif.

La voie PI3K/AKT/mTOR et le cancer du sein

La voie PI3K/AKT/mTOR joue un rôle critique dans la régulation de la prolifération, de la croissance et de la survie des cellules. Dans le cancer du sein, des stratégies thérapeutiques ont été développées pour cibler ces trois sites importants de cette voie. BOLERO-2 était une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, qui comparait l’évérolimus, un inhibiteur de mTOR, en association avec l’exémestane, à l’exémestane et au placebo dans le cancer du sein métastatique HR+/HER2 négatif7. La survie médiane sans progression (SSP), selon l’évaluation centrale, est passée de 4,1 mois à 10,6 mois (HR 0,36, p<0,001).7 Le capivasertib, un inhibiteur d’AKT, a été étudié dans le cadre de l’essai de phase II FAKTION.8 Cette étude a comparé le capivasertib plus le fulvestrant à l’association fulvestrant et placebo dans les cancers féminins HR+/HER2 négatifs. La SSP médiane était de 10,3 mois dans le groupe capivasertib contre 4,8 mois dans le groupe placebo (HR 0,58, p= 0,0018).8

LesPI3Ks sont une famille de lipides kinases.9 La stimulation de la tyrosine kinase du récepteur active cette voie, qui déclenche à son tour l’activation de la PI3K (figure 1).10 La PI3K de classe I est encore divisée en sous-classe IA et IB.11 Les PI3K de classe IA sont des hétérodimères constitués d’une sous-unité catalytique p110α et d’une sous-unité régulatrice p85. Il existe quatre isoformes catalytiques de PI3K, notamment α, β, γ et Δ11.

Figure 1 Des stratégies thérapeutiques ont été développées pour cibler diverses étapes de la voie PI3K/AKT/mTOR, bloquant ainsi la prolifération, la croissance et la survie des cellules.

PIK3CA est un oncogène qui code pour l’isoforme catalytique p110α.11 Trois mutations courantes de PIK3CA comprennent E545K et E542K sur l’exon 9 et H1047R sur l’exon 20.11 La mutation de PIK3CA entraîne une activation par gain de fonction de l’isoforme catalytique p110α, ce qui provoque un effet en aval qui conduit finalement à une croissance, une prolifération et une survie cellulaires non régulées11.

PIK3CA est l’une des trois mutations somatiques les plus fréquentes dans le cancer du sein.12 Environ 20 à 50 % de tous les cancers du sein présentent une mutation PIK3CA. Les cancers du sein HR positifs et HER2 positifs sont les deux sous-types qui présentent le plus souvent cette mutation, avec une incidence de 35 % et 23 %, respectivement.11,13 Une meilleure compréhension du rôle de la mutation PIK3CA dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses a conduit au développement de thérapeutiques ciblées visant à inhiber directement la voie PI3K.

Inhibiteurs de la PI3K

Inhibiteurs de la Pan-PI3K

Les premières stratégies d’inhibition de la PI3K ont impliqué une pan-inhibition des quatre isoformes de la PI3K. La pan-inhibition peut potentiellement être efficace dans un large éventail de types de tumeurs, mais elle peut également être associée à une plus grande toxicité.

Buparlisib

Le buparlisib est un inhibiteur oral de la pan-PI3K14. L’étude BELLE-2 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, évaluant l’efficacité du buparlisib dans le cancer du sein.14 Dans cette étude, 1147 patientes présentant un CBM ou un cancer localement avancé inopérable HR+/HER2 négatif dont la maladie avait progressé sur ou après l’IA et qui avaient reçu jusqu’à une ligne précédente de chimiothérapie ont été incluses. Les patientes ont été assignées au hasard pour recevoir le fulvestrant avec ou sans buparlisib. L’ajout du buparlisib a amélioré la SSP médiane dans la population totale de patients de 5,0 mois à 6,9 mois (HR 0,78, p=0,00021). Chez les patientes dont la voie PI3K était activée, la PFS médiane était de 6,8 mois dans le groupe de l’association contre 4,0 mois dans le groupe du fulvestrant seul (HR 0,76, p=0,014). Les effets indésirables (EI) de grade 3-4 les plus fréquents dans le groupe de l’association étaient une augmentation des tests des fonctions hépatiques (LFT), une hyperglycémie et des éruptions cutanées.14

Dans l’étude de phase III BELLE-3, 432 femmes post-ménopausées ont été assignées de manière aléatoire au fulvestrant avec ou sans l’ajout de buparlisib. Les patientes étaient atteintes d’un cancer localement avancé ou d’un cancer du sein localement avancé HR+/HER2 négatif qui avait rechuté sur ou après un traitement endocrinien et un inhibiteur mTOR. L’ajout du buparlisib a permis d’améliorer la SSP médiane de 1,8 mois à 3,9 mois (HR 0,67, p=0,00030). Les EI de grade 3-4 les plus fréquents dans le groupe buparlisib comprenaient l’élévation des LFT, l’hypertension et la fatigue.15 En raison des toxicités et des problèmes de sécurité avec seulement une modeste amélioration de la PFS, ce médicament n’a pas progressé dans la suite du développement.

Pictilisib

Pictilisib est également un inhibiteur pan PI3K. L’essai de phase II PEGGY a randomisé 183 patientes pré et post-ménopausées avec un CBM HR+/HER2 négatif pour recevoir une chimiothérapie (paclitaxel) avec soit le pictilisib, soit un placebo. Il n’y a pas eu d’amélioration statistiquement significative de la SSP avec l’ajout du pictilisib. Dans la population en intention de traiter (ITT), la PFS médiane était de 7,8 mois dans le groupe placebo contre 8,2 mois avec l’ajout du pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). Chez les patients présentant une mutation du gène PIK3CA, la DSSP médiane était de 5,8 mois dans le groupe placebo contre 7,3 mois avec l’ajout du pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). Le pictilisb a été associé à des EI graves plus fréquents et à des réductions de dose/arrêts de traitement par rapport au placebo.16

Inhibiteurs de PI3K spécifiques d’une isoforme

Les inhibiteurs de PI3K spécifiques d’une isoforme peuvent offrir la possibilité de doses plus élevées et potentiellement d’une plus grande efficacité avec moins de toxicité par rapport à l’inhibiteur pan PI3K.11 Le taselisib est un inhibiteur de la PI3K épargneur de bêta qui a été étudié dans l’essai clinique de phase III SANDPIPER.17 Dans cette étude, 516 femmes ménopausées ont été randomisées entre fulvestrant plus placebo ou fulvestrant plus taselisib. Le groupe de traitement combiné a amélioré la SSP évaluée par les investigateurs de 5,4 mois à 7,4 mois (HR 0,70, p = 0,0037). Les EI de grade 3/4 les plus fréquents étaient la diarrhée, l’hyperglycémie, la colite et la stomatite.17

L’alpelisib (NVP-BYL719) est un inhibiteur sélectif de la PI3K alpha biodisponible par voie orale.10 L’innocuité et la tolérabilité de ce médicament ont été décrites pour la première fois in vivo dans des tumeurs solides mutées par la PIK3CA. Cela a conduit à d’autres études évaluant le rôle de l’alpelisib dans le cancer du sein muté PIK3CA.

Alpelisib dans le traitement du cancer du sein muté PIK3CA

A la suite de données précliniques démontrant la tolérabilité et l’efficacité de l’alpelisib, la première étude de phase Ia chez l’homme a été réalisée pour montrer l’efficacité et la tolérabilité de l’alpelisib dans les tumeurs solides avancées altérées par PIK3CA18. Dans cette étude, 134 patients atteints de tumeurs solides avancées non résécables ont été recrutés. Les types de tumeurs solides les plus fréquents étaient le sein (26,9%), le colorectal (26,1%) et la tête et le cou (14,2%). Les résultats ont montré un profil de sécurité favorable jusqu’à une dose quotidienne de 400 mg et une dose de 150 mg deux fois par jour. Une réponse tumorale objective a été observée à une dose de 270 mg ou plus une fois par jour. Le taux de réponse globale a été observé chez 8 patients (6,0 %), avec une réponse partielle chez sept patients et une réponse complète. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2 négatif, la SSP médiane était de 5,5 mois. Les EI les plus fréquents étaient l’hyperglycémie (52 %), les nausées (51 %), la diminution de l’appétit (42 %), la diarrhée (40 %) et les vomissements (31 %). Dans la phase d’augmentation de la dose, des toxicités limitant la dose (TLD) sont apparues chez neuf patients au total. Les TLD comprenaient une hyperglycémie (n=2 à la dose de 450mg une fois par jour et n=4 à la dose de 200mg deux fois par jour), des nausées (n=2 à la dose de 450mg une fois par jour) et une hyperglycémie et une hypophosphatémie combinées (n=1 à la dose de 150mg deux fois par jour).18

Comme indiqué précédemment, l’incidence de la mutation PIK3CA dans le cancer du sein HR+ est d’environ 35 %.11,13 Il a été démontré que l’inhibition de la PI3K par l’alpelisib entraîne une augmentation de la transcription du récepteur des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein19. Par conséquent, une stratégie qui a été étudiée est l’association d’un inhibiteur de PI3K à un traitement endocrinien dans les cancers du sein HR+ mutés par PIK3CA afin d’obtenir une réponse thérapeutique soutenue plus importante par rapport à un traitement endocrinien seul20. Dans une étude de phase Ib, des doses quotidiennes uniques croissantes d’alpelisib (300 mg, 350 mg et 400 mg) en association avec une dose fixe de fulvestrant (500 mg) ont été étudiées chez 87 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR+ muté par PIK3CA ou de type sauvage par PIK3CA.20 Les patientes avaient reçu une médiane de cinq lignes antérieures de traitement antinéoplasique. La dose maximale tolérée (DMT) était de 400 mg et la dose de 300 mg une fois par jour a été déterminée comme étant la dose recommandée pour la phase 2. La SSP médiane dans le groupe PIK3CA altéré par l’alpelisib était de 9,1 mois (IC 95%, 6,6-14,6) contre 4,7 mois (IC 95%, 1,9-5,6) dans le groupe de type sauvage. Le taux de réponse globale dans le groupe PIK3CA modifié était de 29% et aucune réponse tumorale objective n’a été observée dans le groupe de type sauvage. Les EI de grade 3-4 les plus fréquents avec l’administration de 400 mg d’alpelisib une fois par jour comprenaient l’hyperglycémie (22%) et le rash maculopapulaire (13%).20

Avec la preuve de l’efficacité et de la tolérance de l’alpelisib en monothérapie et en association avec un traitement endocrinien, une étude de phase 3 a été réalisée pour confirmer davantage ces résultats.21 L’étude SOLAR -1 était une étude de phase 3 randomisée qui visait à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association de l’alpelisib et du fulvestrant chez les patientes présentant une mutation PIK3CA HR+/HER2 négative et ayant reçu un traitement endocrinien antérieur mais pas de chimiothérapie préalable.21 Au total, 572 patientes ont été recrutées dans l’étude, 341 patientes présentaient une mutation PIK3CA. Après un suivi médian de 20 mois, la SSP médiane chez les patientes présentant une mutation PIK3CA était de 11,0 mois dans le groupe de l’association alpelisib plus fulvestrant, contre 5,7 mois dans le groupe fulvestrant seul (HR 0,65, p<0,001). Le taux de réponse global chez les patientes présentant une mutation PIK3CA était de 26,6 % dans le groupe combiné contre 12,8 % dans le groupe fulvestrant seul. Les EI de grade 3-4 les plus fréquents dans la cohorte alpelisib plus fulvestrant comprenaient l’hyperglycémie (36,6%) et les éruptions cutanées (9,9%). Une diarrhée de grade 3 est survenue chez 6,7% des patients du groupe combiné. Aucune diarrhée de grade 4 n’a été signalée. Le taux d’abandon dans le groupe de l’association était de 25 %, contre 4,2 % dans le groupe du fulvestrant seul.21 Les résultats de l’étude de phase 3 SOLAR-1 ont conduit à l’approbation par la FDA, le 24 mai 2019, de l’alpelisib en association avec le fulvestrant pour les femmes et les hommes ménopausés atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique HR+/HER2 négatif, muté par PIK3CA, après progression sur ou après un régime à base d’endocrine.19

Mécanismes de résistance et mécanismes d’amélioration de la réponse à l’alpelisib

Il existe de multiples mécanismes de résistance aux inhibiteurs de la PI3K. L’effet des inhibiteurs de PI3K spécifiques d’une isoforme, comme l’alpelisib, peut être contourné en activant d’autres isoformes et en favorisant ainsi la signalisation en aval de la voie PI3K/AKT/mTOR.22 D’autres mécanismes incluent l’activation d’effecteurs en aval comme AKT ou mTOR.22

La perte de PTEN s’est également avérée être une cause de résistance aux inhibiteurs de PI3K. Dans une étude, l’ADN tumoral circulant (ADNc) et le tissu tumoral ont été analysés chez des patientes atteintes d’un CBM HR+/HER2 négatif qui ont participé à un essai de phase I/II sur l’alepelisib en association avec l’IA.23 Les auteurs ont cherché à identifier les mécanismes de résistance qui pourraient expliquer pourquoi un sous-ensemble de patientes n’a pas obtenu de bénéfice clinique avec l’alepelisib et a rapidement progressé après l’initiation du traitement. Le bénéfice clinique n’a été observé que chez les patients porteurs d’une mutation PIK3CA. Le CtDNA a ensuite été utilisé pour identifier des mutations PTEN chez 25 % des patients. Trois de ces patients présentaient une perte de PTEN dans les échantillons pré-traitement et tous ont connu une progression rapide de la maladie après le début du traitement par alpelisib et AI. On a également découvert dans des modèles de xénogreffes tumorales que les mutations de l’ESR1 entraînaient une progression rapide de la maladie après le début du traitement par l’alpelisib et l’IA. Cela renforce l’idée qu’il existe un dialogue croisé entre la signalisation PI3K et ER et que les mutations dans ESR1 peuvent favoriser davantage la résistance et contribuer à la progression de la maladie.23

Bien qu’il existe des mécanismes de résistance à l’alpelisib, il existe également des mécanismes de réponse améliorée à cette thérapie. 10-15% de toutes les tumeurs mutantes PIK3CA, tous types de cancer confondus, contiennent des mutations multiples de PIK3CA, principalement des mutations doubles de PIK3CA.24 Les mutations doubles de PIK3CA sont couramment trouvées dans les cancers du sein HR+/HER2 négatifs. Il a été démontré que les mutations doubles en cis augmentent la signalisation de la voie PI3K en aval et la prolifération cellulaire/tumorale par rapport aux mutations simples. Une analyse a été effectuée sur l’ADNc de l’étude SANDPIPER pour détecter la présence de mutations PIK3CA. Les patients présentant une seule mutation PIK3CA et recevant le taselisib ont présenté un taux de réponse global de 18,1 %. Mais les patients présentant de multiples mutations PIK3CA recevant le taselisib avaient un taux de réponse global de 30,2%.24

Ensemble, les données ci-dessus suggèrent que l’identification d’autres mutations (ie, ESR1, PTEN) en plus de PIK3CA et la quantification du nombre de mutations PIK3CA uniques peuvent être nécessaires pour créer des stratégies thérapeutiques sur mesure pour les patients atteints de MBC HR+/HER2 négatif.

Test de mutation PIK3CA

La FDA a approuvé le test de mutation PIK3CA Therascreen® pour la détection de la mutation PIK3CA chez les patients25. Ce test diagnostique a été utilisé dans l’étude SOLAR-1 et il permet de détecter 11 mutations PIK3CA dans les échantillons de tissus tumoraux et/ou dans l’ADNc.21 Cependant, il existe une hétérogénéité considérable des mutations PIK3CA dans le cancer du sein et il pourrait y avoir d’autres mutations PIK3CA qui ont des implications cliniques importantes et qui ne sont pas détectées par le test Therascreen®. Dans une étude, le panel Therascreen® a détecté quatre mutations PIK3CA courantes (H1047R, E545K, E542K, H1047L), soit 67 % de toutes les mutations PIK3CA de l’ensemble des données de l’étude.25 De plus, il a été démontré que le test Therascreen® pouvait détecter 80 % des patientes présentant une mutation PIK3CA connue. Chez les patients connus pour être porteurs d’une double mutation PIK3CA, le test Therascreen® n’a identifié les deux mutations PIK3CA que chez 5 % des patients.25 Cette étude met en évidence les limites du test Therascreen® et le fait que 20 % des patients porteurs d’une mutation PIK3CA connue pourraient ne pas être détectés. En outre, l’importance clinique et le bénéfice d’un traitement par alpelisib chez les patients présentant des mutations PIK3CA non identifiées par le test Therascreen® mais pouvant être détectées sur d’autres tests de séquençage de nouvelle génération ne sont pas clairs.

Administration/Sécurité et toxicité

La dose initiale d’alpelisib est de 300mg une fois par jour. Il existe deux réductions de dose disponibles qui sont 250mg une fois par jour et 200mg une fois par jour. Le fulvestrant est administré à raison de 500 mg par voie IM les jours 1, 15 et 29 et une fois par mois par la suite.19

Les EI de grade 3-4 les plus fréquents observés chez les patients ayant reçu l’alpelisib comprenaient l’hyperglycémie, une réaction cutanée sévère et la diarrhée. Les effets indésirables supplémentaires qui sont listés dans les informations de prescription de la FDA incluent une hypersensibilité sévère et une pneumonite. Des directives de surveillance spécifiques ont été établies pour traiter ces effets secondaires. Tous les patients doivent avoir une glycémie à jeun (FPG) et une HbA1C avant l’initiation du traitement par l’alpelisib. La glycémie à jeun est ensuite contrôlée une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines. L’HbA1c est contrôlée tous les 3 mois et selon les indications cliniques. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 contrôlé ont été inclus dans l’essai SOLAR-1, mais les patients atteints de diabète de type 1 et de diabète de type 2 non contrôlé ont été exclus. Il est recommandé aux patients qui développent une hyperglycémie de grade 1 ou plus d’initier ou d’intensifier un traitement anti-hyperglycémique.19

Des réactions cutanées sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et l’érythème polymorphe (EM) ont été rapportées chez 0,4% et 1,1% des patients de l’étude SOLAR-1, respectivement. Des directives spécifiques sont décrites pour les patients susceptibles de développer une réaction cutanée, notamment l’initiation de corticostéroïdes topiques et/ou oraux et d’antihistaminiques oraux et l’interruption ou l’arrêt définitif de l’alpelisib. Dans un sous-groupe de patients de l’étude SOLAR-1, 86 patients ont reçu une prophylaxie incluant des antihistaminiques et l’incidence des éruptions cutanées de tous grades était de 27% contre 54% dans la population globale. De même, l’incidence des éruptions cutanées de grade 3 était de 12 % dans le groupe de patients recevant un antihistaminique prophylactique, contre 20 % dans la population globale. Par conséquent, l’antihistaminique prophylactique est un élément à prendre en considération chez les patients qui commencent à prendre l’alpelisib.19

Une diarrhée de tous grades est survenue chez 58% des patients de l’étude SOLAR-1 et 6,7% des patients ont présenté une diarrhée de grade 3. Aucun épisode de diarrhée de grade 4 n’a été observé. Les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée comprennent l’initiation et/ou l’intensification des médicaments antidiarrhéiques et l’interruption du traitement par l’alpelisib.19

La pneumonite est un événement indésirable moins fréquent puisqu’elle est survenue chez 1,8% des patients recevant l’alpelisib dans l’étude SOLAR-1. Des symptômes tels que l’essoufflement, la toux ou des infiltrats interstitiels à l’examen radiologique font craindre une pneumonite chez les patients sous alpelisib. L’arrêt définitif de l’alpelisib est conseillé chez tout patient qui développe une pneumonite.19

Directives futures

Le CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib ou abemaciclib) en association avec soit un IA, soit le fulvestrant est le traitement standard de première ligne pour les CBM HR+/HER2 négatifs.2-5 Une meilleure compréhension de la voie PI3K/AKT/mTOR a conduit au développement de thérapies qui ciblent spécifiquement cette voie. Le tableau 1 met en évidence les essais cliniques en cours évaluant des stratégies thérapeutiques supplémentaires pour cibler cette voie.

Tableau 1 Essais cliniques en cours étudiant les thérapies ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR

Dans l’étude SOLAR-1, seuls 5 à 6 % des patients, tous groupes confondus, avaient reçu un traitement antérieur par une CDK 4/6i21. L’alpelisib a été approuvé en association avec le fulvestrant chez les patientes ayant progressé sous traitement endocrinien.19 Cela soulève la question du rôle de l’alpelisib chez les patientes ayant progressé sous CDK 4/6i. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour répondre à cette question. Les premiers résultats de l’étude BYLieve ont été récemment publiés.26 Cette étude de phase II ouverte et non comparative évalue le rôle de l’alpelisib dans le traitement du cancer du sein muté PIK3CA HR+/HER2 négatif. Les premiers résultats font état d’une cohorte de patientes ayant reçu un traitement antérieur immédiat par CDK 4/6i + IA et qui ont ensuite reçu l’alpelisib + fulvestrant. A 6 mois, la proportion de patientes sans progression de la maladie était de 50,4% (IC 95%, 41,2-59,6).26 Des cohortes supplémentaires attendent d’être rapportées, cela inclut les patientes ayant reçu un traitement préalable immédiat par CDK 4/6i+fulvestrant, une chimiothérapie systémique ou un traitement endocrinien.

L’alpelisib a également été étudié dans le cancer du sein HER2 positif. L’amplification de HER2 et la mutation PIK3CA peuvent souvent être toutes deux observées simultanément dans le cancer du sein. Il a été démontré que cette cooccurrence entraîne une diminution de la réponse aux thérapies dirigées contre HER2.27 Hanker et ses collègues ont développé un modèle murin de cancers du sein HER2+ et PIK3CA mutés. Ils ont constaté que la double amplification de HER2 et la mutation de PI3KCA entraînaient une accélération de la progression de la maladie et conféraient une résistance à l’herceptine seule et en association avec le pertuzumab et le lapatinib. Il est intéressant de noter que la résistance a été surmontée par un traitement à l’aide d’un inhibiteur de la PI3K.27 Dans une étude de phase I menée par Jain et ses collègues, des patientes atteintes d’un cancer du sein HER+ dont la maladie avait progressé après un traitement au taxane et au trastuzumab ont été traitées par l’alpelisib en association avec le T-DM1.28 Dix-sept patientes ont été recrutées et le nombre médian de traitements antérieurs était de trois. Chez les quatorze patients évaluables pour la réponse, le taux de réponse global était de 43 %. Les toxicités les plus fréquentes étaient la fatigue, les éruptions cutanées, la thrombocytopénie et l’anémie, l’hyperglycémie, l’élévation des enzymes hépatiques et les toxicités gastro-intestinales.28 Ces études montrent des résultats prometteurs avec l’alpelisib dans le traitement du cancer du sein HER2 positif mais d’autres études devront être menées pour confirmer ces résultats.

Conclusion

La voie PI3K/mTOR joue un rôle important dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules. Des études précliniques et cliniques ont démontré que l’inhibition de cette voie peut constituer une stratégie thérapeutique clé dans le traitement du CBM HR+/HER2 négatif. L’alpelisib est le premier PI3Ki approuvé pour le traitement du cancer du sein HR+/HER2 négatif chez les patientes présentant une mutation PIK3CA et ayant reçu un traitement endocrinien préalable19 D’autres études devront être menées pour évaluer le rôle de l’alpelisib chez les patientes précédemment traitées par CDK 4/6i et son rôle dans d’autres sous-types de cancer du sein, notamment les maladies HER2 positives. Le développement de l’alpelisib ajoute aux options non chimiothérapeutiques pour les patientes atteintes d’un CBM HR+/HER2 négatif et constitue une nouvelle démonstration de l’évolution des soins du cancer vers la médecine personnalisée et les thérapeutiques ciblées.