Amphétamines | Troubles addictifs

Origin of amphetamine

L’amphétamine a été synthétisée pour la première fois en 1887 par L. Edelano. En 1920, Gordon Alles a découvert que le composé parent, le sulfate d’amphétamine, et son dextroisomère encore plus actif, le sulfate de dextroamphétamine, possédaient la capacité de stimuler le système nerveux central (SNC). En 1931, les laboratoires pharmaceutiques des États-Unis commencent à l’étudier et cinq ans plus tard, pendant la Prohibition, Smith Kline & French, la société pharmaceutique qui a acquis les brevets d’Alles, l’introduit dans la pratique médicale sous le nom commercial de Benzedrine® (bennies pour les habitués). Presque immédiatement, son isomère plus actif, la dextroamphétamine commercialisée sous le nom de Dexedrine® (dexies), est apparu sur le marché. Après leur inscription sur la liste des substances contrôlées, les deux types d’amphétamines sont apparus sur le marché noir américain sous des noms liés à leurs effets subjectifs tels que vitesse et uppers.

Structure et classification

Les amphétamines sont des amines sympathomimétiques, dont la formule chimique structurelle est similaire à celle de l’adrénaline (fig. 1). Les deux amphétamines les plus utilisées, dont sont dérivées les drogues les plus modernes de ce groupe, sont : le sulfate de d-amphétamine ou d-phényl-isopropylamine (dexédrine), qui correspond à l’isomère dextrogyre de cette substance, et le sulfate d’amphétamine racémique (benzédrine) (fig. 2). Le composé dextrogyre (dexédrine ou d-benzédrine) est deux fois plus actif que le composé racémique (benzédrine) et quatre fois plus actif que le composé lévogyre. Sur le plan pharmacologique, lorsqu’un composé dont la structure chimique ressemble à celle de l’adrénaline s’éloigne de celle-ci pour se rapprocher des amphétamines, il augmente son activité stimulante au niveau du SNC et diminue son activité à la périphérie du corps (système neurovégétatif).

Figure 5. VTA : aire tegmentale ventrale.

Inhibition de la recapture de la sérotonine

L’amphétamine augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine3 par déplacement du neurotransmetteur de son transporteur présynaptique spécifique. Lorsque l’amphétamine se lie aux transporteurs de sérotonine, elle empêche à la fois la sérotonine de pénétrer dans le terminal et inverse le mécanisme de recaptage de sorte que la sérotonine sort dans l’espace synaptique. Ce mécanisme semble plus sélectif pour des médicaments tels que la fenfluramine et la dexfenfluramine, qui libèrent également la sérotonine de leurs réserves intracellulaires et sont capables d’activer les récepteurs 5-HT1. L’augmentation de la sérotonine est également impliquée dans l’effet anorexigène produit par les amphétamines.

Augmentation de la libération de noradrénaline

Les amphétamines facilitent la libération de noradrénaline en étant transportées vers les terminaisons nerveuses par le mécanisme de recapture (fig. 4). Une fois arrivés aux terminaisons nerveuses, ils sont pris en charge par le transporteur vésiculaire en échange de noradrénaline, qui s’échappe vers le cytosol. Ils n’agissent que faiblement sur les récepteurs adrénergiques. Ce mécanisme expliquerait en partie les effets centraux des amphétamines, tels que l’augmentation de l’activité motrice, la diminution de la fatigue et les effets périphériques qui accompagnent ces drogues, tels que la tachycardie, la transpiration et la difficulté à uriner.

Disruption du transporteur vésiculaire de monoamines

Le transporteur vésiculaire de monoamines (VMAT2) est situé principalement dans le SNC et est responsable du transport des monoamines présentes dans le cytoplasme vers les vésicules de stockage. Les amphétamines peuvent perturber le gradient de protons dans les membranes de ces vésicules synaptiques et donc leur fonction. Ils inversent ainsi le flux de ces transporteurs, entraînant une augmentation des concentrations cytoplasmiques de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine. Étant donné que la VMAT2 peut jouer un rôle dans la stimulation locomotrice et les propriétés de renforcement produites par les amphétamines, elle pourrait être une cible pour le développement de stratégies thérapeutiques pour les processus addictifs liés à l’utilisation de psychostimulants4.

Effets pharmacologiques des amphétamines

Périphériquement

Les amphétamines produisent une vasoconstriction périphérique et, par conséquent, une augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique. Il augmente la fréquence cardiaque par une action bêta-adrénergique, bien qu’il puisse également la diminuer par réflexe. Au niveau du muscle lisse, il contracte le muscle radial de l’iris, ce qui entraîne une mydriase et une augmentation de la pression intraoculaire. Le péristaltisme est réduit, ainsi que les sécrétions. Détend la musculature bronchique par une action bêta-adrénergique. Elle contracte le sphincter de la vessie, rendant ainsi la miction plus difficile.

Au niveau du système nerveux central

Les amphétamines produisent une sensation de vigilance, de stimulation, une amélioration des performances intellectuelles et de l’exécution des tâches manuelles, une sensation d’énergie, une diminution de la fatigue, du sommeil et de la faim. Ils présentent un fort potentiel d’abus et peuvent entraîner une dépendance. Chez les animaux de laboratoire, les amphétamines provoquent une augmentation dose-dépendante de l’activité locomotrice et, à fortes doses, des stéréotypies. Il a été suggéré que chez l’homme, la frénésie alimentaire pourrait être une manifestation d’un comportement stéréotypé chez l’animal.

Tolérance

Les effets subjectifs et objectifs subissent le phénomène de tolérance suite à l’utilisation répétée des amphétamines et de leurs dérivés, de telle sorte que des doses plus élevées sont nécessaires pour obtenir le même effet.

Cette tolérance peut être chronique ou aiguë (tachyphylaxie). Le mécanisme proposé pour la tolérance ou la désensibilisation implique la phosphorylation du récepteur qui induit un découplage entre la protéine G et le récepteur lui-même5. La tolérance chronique et la tolérance aiguë sont en partie responsables de la tendance à abuser des dérivés des amphétamines à la recherche d’effets stimulants. La tachyphylaxie, en revanche, peut conduire à un surdosage potentiellement mortel. Une tolérance croisée entre les agents sympathomimétiques de type amphétamine a été observée en clinique, et une tolérance croisée entre l’effet anorexique de la cocaïne et de l’amphétamine a été démontrée chez le rat. En outre, une tolérance ou une sensibilisation inversée, caractéristique de l’usage de dérivés d’amphétamines et se manifestant par un état de surdosage après l’ingestion de doses habituelles, a été décrite.

Sensibilisation

La sensibilisation comportementale fait référence à une réactivité accrue à l’amphétamine après une administration répétée. L’aire tegmentale ventrale (ATV) a été impliquée dans l’induction de la sensibilisation comportementale médiée par les amphétamines6. L’expression de la sensibilisation est vraisemblablement due à une désensibilisation des récepteurs dopaminergiques D2 présynaptiques, qui modulent négativement la libération de dopamine dans certaines zones du cerveau comme le noyau accumbens. Ainsi, l’administration du médicament entraînera une nouvelle augmentation de la dopamine synaptique, avec pour conséquence une augmentation de l’intensité de l’effet. La sensibilisation peut être durable et semble s’installer plus rapidement lorsque le médicament est administré de façon intermittente. Récemment, un autre mécanisme a été décrit qui tente d’expliquer la sensibilisation. Ainsi, les amphétamines (d-amphétamine et fenfluramine) sont capables d’utiliser le transporteur présynaptique de la sérotonine en le déplaçant, ce qui empêche la phosphorylation conduisant à la distribution intracellulaire de la sérotonine et augmente le nombre de transporteurs disponibles dans la membrane pour les doses ultérieures de médicament. Cette redistribution des protéines de recaptage dans la membrane peut représenter certains des changements moléculaires impliqués dans la sensibilisation aux effets des stimulants. Ce phénomène serait responsable des états psychotiques qui accompagnent parfois la consommation de ces drogues.

Dépendance

Les amphétamines sont initialement prises en doses uniques et produisent une euphorie et un renforcement (phase d’amorçage) principalement en raison de leur capacité à libérer de la dopamine au niveau des terminaux dopaminergiques de la voie mésocorticolimbique (noyau accumbens et cortex préfrontal). Au fur et à mesure que la consommation augmente (phase de consolidation), une tolérance se développe, qui peut être surmontée en augmentant les doses ou en changeant la voie d’administration. À ce stade, l’épuisement de la dopamine commence. La tolérance s’installe et la consommation excessive commence pour maintenir l’euphorie. La frénésie dure environ 12 à 48 heures et se termine par l’épuisement du sujet, qui a besoin de plusieurs jours pour récupérer. Dans cette phase, les taux de dopamine sont très bas et une atteinte neuronale peut être présente.

Les critères généraux d’abus (usage moins fréquent que la dépendance) du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux IV (DSM-IV) sont valables pour les amphétamines et les drogues de synthèse. On observe qu’ils ne respectent pas les consignes, qu’ils consomment dans des situations à risque et qu’ils peuvent avoir des problèmes juridiques, sociaux et interpersonnels en raison de leur consommation et de ses conséquences.

Les critères généraux du DSM-IV pour la dépendance aux amphétamines s’appliquent également aux amphétamines. La dépendance aux amphétamines s’accompagne d’une tolérance intense, d’un manque et d’un retrait des activités habituelles. Un besoin irrésistible de consommer (craving) se développe. Des symptômes psychotiques apparaissent souvent lors de la consommation. L’arrêt brutal de la consommation chronique d’amphétamines se caractérise par l’apparition d’un syndrome de sevrage comportant différentes phases. La phase initiale (crash) commence en quelques heures et dure jusqu’à 9 jours. Apparaissent la dysphorie, la dépression, l’anergie, l’agitation, l’anxiété, l’insomnie, l’hypersomnolence, l’hyperphagie et un besoin intense de nourriture. La phase intermédiaire ou de retrait apparaît entre 1 et 10 semaines. Au départ, elle se manifeste par la fatigue, le manque d’énergie, l’anhédonie et la dépression. L’état de manque diminue et s’il n’y a pas de rechute, les symptômes dépressifs s’améliorent progressivement. Dans la troisième phase, qui est indéfinie, des épisodes intenses de manque peuvent apparaître, généralement liés à des signaux conditionnés, ce qui peut entraîner une rechute du patient. Chez les sujets ayant consommé de fortes doses, des idées suicidaires peuvent apparaître. Un tableau similaire a été décrit pour la cocaïne. Il n’existe pas de traitement pharmacologique spécifique de la dépendance aux amphétamines. Comme il semble qu’il puisse y avoir une diminution de la dopamine pendant le sevrage, des agonistes de la dopamine et des antidépresseurs ont été utilisés. Les résultats des médicaments psychotropes sont décevants. Une psychothérapie peut être utile. Les troubles induits par les amphétamines sont traités de manière symptomatique, les antipsychotiques pour les manifestations psychotiques et les anxiolytiques pour l’anxiété et les attaques de panique ou le trouble panique. Les effets pharmacologiques de la méthamphétamine ont récemment été examinés7.

Neptoxicité de la méthamphétamine

La neurotoxicité induite par une substance est définie comme une modification structurelle ou fonctionnelle délétère du SNC. Ainsi, la neurotoxicité produite par les amphétamines fait généralement référence à des altérations persistantes au niveau neurochimique et neuronal, y compris des lésions des axones et des terminaisons contenant des monoamines. Chez les rats et les singes, l’administration de méthamphétamine entraîne une diminution de la dopamine et de ses métabolites8. Chez le rat, la méthamphétamine réduit également les niveaux de sérotonine, les sites de recapture de la dopamine et de la sérotonine, l’activité des enzymes impliquées dans la synthèse des neurotransmetteurs (tyrosine hydroxylase et/ou tryptophane hydroxylase) et produit des altérations morphologiques des neurones9. Les modifications structurelles des neurones sont observées au niveau des axones, et comprennent l’apparition de varicosités ainsi qu’une diminution et un appauvrissement des axones. Les facteurs influençant le développement de la neurotoxicité de la méthamphétamine comprennent les doses utilisées, le nombre d’expositions à la drogue, l’intervalle entre les doses et la durée d’exposition des neurones à la drogue. Bien que les données sur l’homme soient très limitées, certaines études indiquent que la méthamphétamine chez l’homme peut produire une neurotoxicité dopaminergique persistante associée à des changements fonctionnels, mais une certaine régénération des neurones affectés a également été observée plusieurs mois après l’arrêt de la consommation de drogue10.

Etudes neurobiologiques chez les animaux de laboratoire

Effets sur l’activité locomotrice

Les amphétamines produisent une stimulation centrale11, terme utilisé pour décrire leurs effets sur l’activité locomotrice chez les animaux et sur le sommeil et l’activité électroencéphalographique. Au départ, l’amphétamine induit un état de vigilance accompagné d’une augmentation du comportement exploratoire, du toilettage, de la locomotion verticale et horizontale, suivie d’une diminution de ces activités au profit de comportements stéréotypés (réponse à la dose en forme de U inversé). Des études neuroanatomiques montrent que l’augmentation de l’activité locomotrice produite par les amphétamines est dépendante du système dopaminergique nigrostriatal et mésolimbique. En outre, la libération centrale de noradrénaline peut être importante dans l’hyperlocomotion. D’autre part, les stéréotypies semblent être médiées par la libération de dopamine nouvellement synthétisée dans les voies dopaminergiques nigrostriatales et mésolimbiques, et sont régulées par un équilibre entre les systèmes dopaminergiques et cholinergiques.

Effets sur le comportement agressif

Les effets de l’amphétamine sur le comportement agressif chez les animaux sont complexes et dépendent de la dose administrée et du paradigme expérimental utilisé. Le rôle des facteurs environnementaux et des déterminants génétiques dans ces effets est également important. Chez les animaux comme chez l’homme, les amphétamines peuvent produire des épisodes d’agressivité extrême ainsi qu’un retrait de tout échange social. Les mécanismes neurobiologiques impliqués dans les effets multiples de l’amphétamine sur le comportement agressif ont été liés à ceux qui concernent ses propriétés psychostimulantes. L’un des paradigmes utilisés pour étudier les effets de ces substances sur le comportement agressif est le test de l’intrus. Ce test implique des confrontations entre un animal résident et un intrus et examine des comportements biologiquement valides tels que la soumission, le comportement défensif, l’attaque et la fuite. Ainsi, il a été démontré que l’amphétamine augmente le comportement de défense et de fuite dans diverses conditions expérimentales et chez différentes espèces animales, et cet effet ne semble pas être médié par le système dopaminergique central. Cependant, les antagonistes de la dopamine inversent les effets de potentialisation du comportement agressif produits par l’administration aiguë d’une faible dose d’amphétamine.12

Effets sur l’apprentissage

La plupart des études animales suggèrent que l’amphétamine ne perturbe pas l’apprentissage, et dans certaines conditions peut même le renforcer. Cependant, il existe également des données montrant des effets délétères13. Ce qui est bien établi, c’est que l’acquisition de l’apprentissage sous amphétamine est mieux mémorisée si l’amphétamine plutôt que la solution saline est administrée le jour du test. De plus, lors du sevrage des amphétamines, des perturbations du comportement appris sous l’effet des amphétamines apparaissent. Ainsi, il a été démontré que l’état interne produit par l’amphétamine chez l’animal influence l’apprentissage de tâches apprises sous amphétamine (apprentissage dépendant de l’état). Cet état interne sert de stimulus discriminatoire. Les études neuropharmacologiques montrent que l’état induit par les amphétamines est médié par le système de neurotransmetteurs dopaminergiques au niveau de la voie mésolimbique. Il est important de noter que les propriétés discriminantes de l’amphétamine n’ont pas été associées à ses effets psychostimulants14.

Effets de renforcement positifs

La technique de l’autostimulation intracérébrale a été utilisée pour évaluer les effets « gratifiants » de l’amphétamine. Cette technique repose sur le fait que la stimulation électrique de certaines zones du cerveau produit une sensation agréable. Une propriété commune des drogues d’abus est de faciliter la stimulation électrique de ces centres en raison de leurs propriétés euphorisantes. L’amphétamine produit une augmentation de l’autostimulation intracrânienne et une diminution du seuil de courant nécessaire pour maintenir ce comportement15. Le mécanisme neurochimique impliqué dans cet effet semble être une interaction entre la libération centrale de dopamine et de noradrénaline16. D’autre part, un grand nombre d’études évaluant le potentiel de dépendance des drogues sont basées sur l’estimation de leurs propriétés renforçantes, car ce sont elles qui contribuent le plus à la recherche compulsive et à l’abus de drogues. Ainsi, le potentiel de renforcement d’une drogue, tel que déterminé par le paradigme de l’auto-administration intraveineuse de drogues chez l’animal, est l’indicateur le plus clair de son potentiel de dépendance chez l’homme. À cet égard, il a été démontré que l’amphétamine induit un comportement d’auto-administration chez les rats17 et les singes18 . L’amphétamine semble exercer ses propriétés renforçantes par son action sur les neurones dopaminergiques mésolimbiques. Ainsi, l’administration périphérique d’amphétamine augmente les niveaux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens des rats2 et la destruction des terminaux dopaminergiques dans le noyau accumbens bloque l’auto-administration d’amphétamine. Plusieurs études ont montré que les traitements à l’amphétamine qui produisent une sensibilisation des neurones dopaminergiques mésolimbiques augmentent le comportement de recherche et d’auto-administration de psychostimulants19 . Il a également été démontré que la stimulation des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique B (GABAB) par l’administration périphérique de baclofène réduit l’auto-administration d’amphétamine et les concentrations extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens du rat20.

Effets chez l’homme

Effets subjectifs

L’administration des principales amphétamines chez l’homme produit des effets stimulants, avec des sensations de bien-être, d’euphorie, d’énergie, une réduction de la fatigue et du sommeil, des sensations de vigilance, une amélioration des performances intellectuelles et psychomotrices et une diminution de la faim. Les effets commencent une heure après l’administration, sont maximaux dans les 1 à 3 heures et peuvent persister jusqu’à 8 à 12 heures21. Lorsque les effets agréables disparaissent, il peut y avoir une sensation de « crash », avec dysphorie, fatigue, dépression, abattement, irritabilité, insomnie ou somnolence. Ces crashs sont plus intenses si la consommation d’amphétamines a été importante ou répétée. Ils sont souvent consommés de manière compulsive (binge) pendant un ou deux jours, laissant l’individu dans un état d’épuisement physique et mental (comedown). L’individu peut mettre plusieurs jours à se rétablir jusqu’à ce qu’une autre frénésie commence.

Pharmacocinétique

L’amphétamine est rapidement absorbée après une ingestion orale. Les taux plasmatiques les plus élevés sont atteints en 1 à 3 heures, en fonction de l’activité physique et de la quantité de nourriture dans l’estomac. L’absorption complète se produit généralement 4 à 6 heures après l’ingestion. Les amphétamines se concentrent dans les reins, les poumons, le liquide céphalo-rachidien et le cerveau. Ce sont des substances hautement lipophiles qui traversent facilement la barrière hémato-encéphalique. Le volume normal de distribution est de 5 l/kg de poids corporel. Dans des conditions normales, environ 30 % de l’amphétamine est excrétée dans l’urine sans être métabolisée. Cependant, cette excrétion varie en fonction du pH de l’urine. Si le pH de l’urine est acide (pH 5,5-6,0), l’élimination se fait principalement par excrétion urinaire et près de 60 % de la dose excrétée n’est pas modifiée par le rein. Si le pH est alcalin (pH 7,5-8,0), l’élimination se fait principalement par désamination et moins de 7 % sont excrétés sous forme inchangée. La demi-vie varie de 16 à 31 heures. La principale voie métabolique de l’amphétamine implique sa désamination par le cytochrome P450 pour former de la para-hydroxyamphétamine et de la phénylacétone. Ce dernier composé est oxydé en acide benzoïque et excrété conjugué à l’acide glucuronique ou à la glycine. De petites quantités d’amphétamine sont converties en norépinéphrine par oxydation. L’hydroxylation produit un métabolite actif, la O-hydroxynorepinephrine, qui agit comme un pseudotransmetteur et peut servir de médiateur à certains effets du médicament, en particulier chez les utilisateurs chroniques.

Interactions médicamenteuses

Acétazolamide : peut augmenter les concentrations plasmatiques d’amphétamine.

Alcool : peut augmenter les concentrations plasmatiques d’amphétamine.

Acide ascorbique : en abaissant le pH urinaire, peut augmenter l’excrétion des amphétamines.

Furazolidone : les amphétamines peuvent induire une réponse hypertensive chez les patients traités par furazolidone.

Guanéthidine : les amphétamines inhibent la réponse antihypertensive de la guanéthidine.

Halopéridol : il existe des preuves limitées que l’halopéridol peut inhiber les effets de l’amphétamine. Cependant, la signification clinique de cette interaction n’est pas bien établie.

Carbonate de lithium : il existe quelques preuves isolées que cette substance peut inhiber les effets de l’amphétamine.

Monoamine oxydase (MAO) : les amphétamines provoquent une réaction hypertensive chez les patients traités par des inhibiteurs de la MAO.

Noradrénaline : l’abus d’amphétamines peut augmenter la réaction vasoconstrictrice de la noradrénaline.

Phénothiazines : l’amphétamine peut inhiber l’effet antipsychotique de ces substances et les phénothiazines peuvent inhiber l’effet anorexigène de l’amphétamine.

Bicarbonate de sodium : des doses élevées de cette substance inhibent l’élimination de l’amphétamine, augmentant ainsi ses effets.

Tabagisme : l’amphétamine semble induire une augmentation dose-dépendante du tabagisme.

Antidépresseurs tricycliques : augmentent théoriquement l’effet de l’amphétamine. Cependant, il n’existe pas de preuve clinique à ce sujet.

Effets indésirables chez l’homme

Les effets indésirables sont en partie une conséquence des effets pharmacologiques. Ceux-ci peuvent survenir à tout moment, à tel point que des doses bien tolérées un jour peuvent ne pas l’être un autre jour, entraînant des effets indésirables. Il ne faut pas oublier que de nombreux utilisateurs prennent plusieurs pilules le même soir en même temps que d’autres substances. Il est parfois difficile de discerner la cause de la toxicité. Fondamentalement, les effets indésirables peuvent être observés à deux niveaux :
1. Ils peuvent provoquer une hypertension artérielle, une tachycardie, des arythmies graves, une ischémie myocardique (angine de poitrine) et un infarctus aigu du myocarde. Ils sont associés à une incidence accrue d’hypertension pulmonaire. Des maux de tête, des tremblements, des tensions musculaires et maxillaires, des vertiges, une ataxie, une dystonie, des convulsions et un coma peuvent être observés. Des hépatites toxiques sévères avec nécrose hépatique, pouvant nécessiter une transplantation hépatique, ont été rapportées. Les effets digestifs comprennent des nausées et des vomissements, un iléus paralytique et une ischémie intestinale. Les effets mettant la vie en danger sont l’hémorragie sous-arachnoïdienne, l’hémorragie intracrânienne, l’infarctus cérébral et la thrombose du sinus veineux cérébral.
2. Psychologique. Une dysphorie, une insomnie, une irritabilité, une agitation, une hostilité et une confusion peuvent survenir. Avec les amphétamines, l’agressivité est souvent présente, entraînant des comportements violents et à risque. Les troubles psychiatriques comprennent l’anxiété, les crises d’angoisse, le délire paranoïaque ou de référence et les hallucinations.

Utilisation thérapeutique

Les indications thérapeutiques actuelles des amphétamines sont très limitées.

Elles ne sont pas recommandées pour réduire la faim dans le traitement de l’obésité. Les deux seules indications de leur utilisation sont le traitement de la narcolepsie et des troubles de l’attention chez les enfants. Chez ces enfants, la substance la plus utilisée est le méthylphénidate.

Remerciements

Le travail de recherche est financé par le ministère de l’Intérieur à travers le Plan national sur les drogues, par l’Institut de santé Carlos III (FIS 070709) et par le Réseau des troubles addictifs RD 06/001/001.

L’auteur déclare qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.

L’auteur déclare qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.