Ampyra

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel la dalfampridine exerce son effet thérapeutique n’a pas été entièrement élucidé. La dalfampridine est un bloqueur des canaux potassiques à large spectre. Dans les études animales, il a été démontré que la dalfampridine augmente la conduction des potentiels d’action dans les axones démyélinisés par l’inhibition des canaux potassiques.

Pharmacodynamique

AMPYRA ne prolonge pas l’intervalle QTc et n’a pas d’effet cliniquement important sur la durée du QRS.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

La dalfampridine administrée par voie orale est rapidement et complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue des comprimés AMPYRA à libération prolongée n’a pas été évaluée, mais la biodisponibilité relative est de 96 % par rapport à une solution orale aqueuse. Le comprimé à libération prolongée retarde l’absorption de la dalfampridine par rapport à la formulation en solution, donnant une augmentation plus lente jusqu’à une concentration maximale plus faible (Cmax), sans effet sur l’étendue de l’absorption (AUC). Des doses uniques de 10 mg d’AMPYRA comprimé administrées à des volontaires sains à jeun ont donné des concentrations maximales allant de 17,3 ng/ml à 21,6 ng/ml survenant 3 à 4 heures après l’administration (Tmax). En comparaison, la Cmax avec la même dose de 10 mg de dalfampridine dans une solution orale était de 42,7 ng/mL et est survenue environ 1,3 heure après l’administration. L’exposition a augmenté proportionnellement à la dose.

La dalfampridine est largement non liée aux protéines plasmatiques (97-99%). Le volume apparent de distribution est de 2,6 L/kg.

Il n’y a pas de différence apparente dans les valeurs des paramètres pharmacocinétiques après administration des comprimés AMPYRA à des volontaires sains ou à des patients atteints de SEP.

Lorsque la dalfampridine est prise avec de la nourriture, il y a une légère augmentation de la Cmax (12-17%) et une légère diminution de l’ASC (4-7%). Ces modifications de l’exposition ne sont pas cliniquement significatives, et le médicament peut donc être pris avec ou sans nourriture .

Métabolisme et élimination

L’élimination de la dalfampridine et de ses métabolites est presque complète après 24 heures, avec 95,9 % de la dose récupérée dans les urines et 0,5 % dans les fèces. La majeure partie de la radioactivité excrétée dans les urines était la drogue mère (90,3 %). Deux métabolites ont été identifiés : 3-hydroxy-4-aminopyridine (4,3 %) et 3-hydroxy-4-aminopyridine sulfate (2,6 %). Il a été démontré que ces métabolites n’ont aucune activité pharmacologique sur les canaux potassiques.

La demi-vie d’élimination apparente de la dalfampridine après administration de la formulation en comprimés à libération prolongée d’AMPYRA est de 5,2 à 6,5 heures. La demi-vie plasmatique du conjugué sulfate est d’environ 7,6 heures et la demi-vie de la 3-hydroxy-4-aminopyridine n’a pas pu être calculée car les concentrations de la plupart des sujets étaient proches ou inférieures à la limite de quantification.

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que le CYP2E1 était la principale enzyme responsable de la 3-hydroxylation de la dalfampridine. L’identité des enzymes CYP suspectées de jouer un rôle mineur dans la 3-hydroxylation de la dalfampridine n’a pas pu être établie de manière univoque.

Populations spécifiques

Pédiatrie

La sécurité et l’efficacité d’AMPYRA chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Gériatrique

Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que la clairance de la dalfampridine diminue modestement avec l’augmentation de l’âge, mais pas suffisamment pour nécessiter une modification de la dose.

Genre

Une analyse pharmacocinétique de la population a suggéré que les patients de sexe féminin devraient avoir une concentration plasmatique maximale de dalfampridine plus élevée que les patients de sexe masculin. L’ampleur de ces différences est faible et ne nécessite pas de modification de la dose.

Insuffisance rénale

.

La pharmacocinétique de la dalfampridine a été étudiée chez 9 sujets masculins et 11 sujets féminins présentant des degrés divers de fonction rénale. L’élimination du médicament est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance corporelle totale de la dalfampridine a été réduite d’environ 45 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 51-80 ml/min), d’environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr = 30-50 ml/min) et d’environ 75 % chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (ClCr <30 ml/min). La demi-vie terminale de la dalfampridine est environ 3,3 fois plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, mais n’est pas prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la dalfampridine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. La dalfampridine étant principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, l’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter de manière significative la pharmacocinétique de la dalfampridine ou la posologie recommandée.

Race

Il y avait trop peu de non-Caucasiens dans la population de patients pour évaluer l’effet de la race.

Interactions médicamenteuses

Effets des médicaments coadministrés sur la dalfampridine

Interféron

La cinétique de la dalfampridine n’a pas été affectée par la coadministration d’injections sous-cutanées de 8 millions d’unités d’interféron bêta-1b.

Baclofène

Sur la base d’une analyse de population, la cinétique de la dalfampridine n’a pas été affectée par le baclofène.

Cimétidine

Dans une étude clinique à dose unique, 23 volontaires sains ont pris l’inhibiteur OCT2 cimétidine 400 mg toutes les 6 heures en même temps que la dalfampridine 10 mg en dose unique. Le rapport test-référence pour l’AUC0-∞ était de 125 % (intervalle de confiance à 90 % : 121 % à 130 %) en raison d’une réduction de la clairance de la dalfampridine .

Effets de la dalfampridine sur les médicaments coadministrés

Les données in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que la dalfampridine n’était pas un inhibiteur direct ou dépendant du temps du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5. La dalfampridine n’est pas susceptible d’affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes.

Autres études in vitro avec des hépatocytes humains en culture avec 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM et 25 μM de dalfampridine ont eu peu ou pas d’effet sur les activités enzymatiques de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,ou CYP3A4/5. Par conséquent, le potentiel d’induction des hépatocytes humains par la dalfampridine à des concentrations thérapeutiques est faible.

In vitro, la dalfampridine n’est pas un substrat ou un inhibiteur du transporteur p-glycoprotéine. Il est peu probable que la pharmacocinétique d’AMPYRA soit affectée par des médicaments qui inhibent le transporteur de la p-glycoprotéine, et la dalfampridine n’est pas susceptible d’affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du transporteur de la p-glycoprotéine.

Etudes cliniques

L’efficacité d’AMPYRA dans l’amélioration de la marche chez les patients atteints de sclérose en plaques a été évaluée dans deux essais adéquats et bien contrôlés impliquant 540 patients. Les patients de ces deux essais cliniques avaient une durée moyenne de la maladie de 13 ans et un score moyen de l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke de 6.

L’essai 1 était une étude randomisée, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, d’une durée de 21 semaines (une semaine après la sélection, deux semaines de rodage en simple aveugle avec placebo, 14 semaines de traitement en double aveugle et 4 semaines de suivi sans traitement) chez 301 patients atteints de sclérose en plaques dans 33 centres aux États-Unis et au Canada : 229 patients affectés à AMPYRA 10 mg deux fois par jour et 72 patients affectés au placebo. Un total de 283 patients (212 AMPYRA et 71 placebo) ont terminé toutes les visites de l’étude. Les critères d’inclusion des patients incluaient la capacité de marcher 25 pieds en 8-45 secondes. Les critères d’exclusion des patients comprenaient des antécédents de crises ou des signes d’activité épileptiforme sur un EEG de dépistage et l’apparition d’une exacerbation de la SEP dans les 60 jours.

L’essai 2 était une étude randomisée, contrôlée par placebo, à groupes parallèles, d’une durée de 14 semaines (une semaine après le dépistage, deux semaines de rodage en simple aveugle avec placebo, neuf semaines de traitement en double aveugle et deux semaines de suivi sans traitement) chez 239 patients atteints de sclérose en plaques dans 39 centres aux États-Unis et au Canada : 120 patients ont reçu 10 mg deux fois par jour et 119 ont reçu un placebo. Au total, 227 patients (113 AMPYRA et 114 placebo) ont terminé toutes les visites de l’étude. Les critères d’inclusion et d’exclusion des patients utilisés dans l’essai 1 ont été employés dans l’essai 2, et en outre, les patients souffrant d’insuffisance rénale grave ont également été exclus.

La mesure primaire de l’efficacité dans les deux essais était la vitesse de marche (en pieds par seconde) mesurée par la marche chronométrée de 25 pieds (T25FW), en utilisant une analyse des répondeurs. Un répondeur a été défini comme un patient ayant montré une vitesse de marche plus rapide pendant au moins trois visites sur quatre possibles pendant la période en double aveugle que la valeur maximale atteinte lors des cinq visites sans traitement en double aveugle (quatre avant la période en double aveugle et une après).

Une proportion significativement plus importante de patients prenant AMPYRA 10 mg deux fois par jour étaient des répondeurs, par rapport aux patients prenant le placebo, comme mesuré par le T25FW (essai 1 : 34,8 % contre 8,3 % ; essai 2 : 42,9 % contre 9,3 %). L’augmentation du taux de réponse dans le groupe AMPYRA a été observée dans les quatre principaux types d’évolution de la maladie de la SEP.

Pendant la période de traitement en double aveugle, une proportion significativement plus importante de patients prenant AMPYRA 10 mg deux fois par jour a présenté une augmentation de la vitesse de marche d’au moins 10 %, 20 % ou 30 % par rapport au départ, par rapport au placebo (Figure 1 et Figure 2).

Figure 1. Changement moyen de la vitesse de marche (%) par rapport à la ligne de base pendant la phase en double aveugle de l’essai 1

Figure 2 : Changement de la vitesse de marche moyenne (%) par rapport à la ligne de base pendant la phase en double aveugle de l’essai 2

Dans les essais 1 et 2, des améliorations cohérentes de la vitesse de marche ont été montrées comme étant associées à des améliorations sur une auto-évaluation du handicap ambulatoire par les patients, l’échelle de marche de la sclérose en plaques en 12 points (MSWS-12), à la fois pour les patients traités par le médicament et ceux traités par le placebo. Cependant, une différence entre le médicament et le placebo n’a pas été établie pour cette mesure de résultats.

La majorité des patients de ces essais (63%) utilisaient des médicaments immunomodulateurs (interférons, acétate de glatiramère ou natalizumab), mais l’ampleur de l’amélioration de la capacité de marche était indépendante du traitement concomitant avec ces médicaments. Aucune différence d’efficacité en fonction du degré de déficience, de l’âge, du sexe ou de l’indice de masse corporelle n’a été détectée. Il y avait trop peu de non-Caucasiens dans la population de patients pour évaluer l’effet de la race.