Amyloïdose rénale chez le chien : Une étude rétrospective de 91 cas avec comparaison de la maladie entre les chiens Shar-Pei et Non-Shar-Pei

Discussion

Cette étude caractérise les signes cliniques, les résultats clinicopathologiques, les complications cliniques et l’issue des chiens atteints de PR dans une grande cohorte, et compare ces résultats entre les PNS et les PSC. Les enquêtes rétrospectives sur la PR canine en général, et spécifiquement chez les CSP, avaient un nombre limité de chiens, et une comparaison directe de la PR entre les CSP et les NSP n’a pas été faite dans une seule étude.1, 7, 8

L’amylose rénale est reconnue le plus souvent chez les chiens d’âge moyen ou plus âgés. Dans la présente étude, les CSP étaient significativement plus jeunes que les NSP, en accord avec les rapports précédents.1 La présentation relativement précoce de la maladie chez les CSP soutient la prédisposition génétique de la race pour la PR. Un trait autosomique récessif prédisposant les CSP à la PR a été suggéré précédemment.1, 7, 10

Les conditions prédisposantes sont suggérées comme précédant l’apparition de l’amyloïdose réactive par l’induction de la production de SAA. La proportion de maladies inflammatoires et néoplasiques antérieures, vraisemblablement prédisposantes, enregistrées chez les CSP avait tendance à être plus faible par rapport aux NSP, ce qui vient étayer leur prédisposition génétique hypothétique à la PR qui joue un rôle dans la pathogenèse de la maladie. Le diagnostic global de maladies comorbides dans la présente étude (64%) est plus élevé que dans les rapports précédents (53% et 23%).1, 7 Les maladies comorbides étaient principalement (80%) des conditions inflammatoires chroniques (infectieuses et non infectieuses), tandis que les néoplasies représentaient les autres (20%), principalement des néoplasies de la glande mammaire. Les conditions inflammatoires et néoplasiques chroniques induisent la production de SAA hépatique, ce qui prédispose à l’amylose secondaire (réactive).2, 13 Les études rétrospectives ne peuvent cependant pas prouver une relation de cause à effet, et cette association mérite une étude plus approfondie. La fièvre familiale du Shar-Pei était la maladie prédisposante historique la plus fréquente chez les CSP, ce qui confirme l’hypothèse selon laquelle la FSF est une maladie inflammatoire héréditaire d’origine génétique dans cette race.9 Cette maladie se caractérise par des épisodes de maladie courts, intermittents et chroniques, qui se résolvent souvent spontanément. Ainsi, ses signes cliniques pourraient avoir été négligés par les propriétaires de chiens, ou avoir été jugés non pertinents lors de la présentation, et donc non déclarés, et donc la proportion de FSF actuellement déclarée pourrait être une sous-estimation de sa véritable occurrence chez les CSP.

Les signes cliniques les plus fréquemment observés dans cette étude étaient l’anorexie, les vomissements, la léthargie, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids, la léthargie et la cachexie, qui sont tous non spécifiques et compatibles avec l’IRC. Les signes cliniques du syndrome néphrotique étaient étonnamment rares, surtout si l’on considère la protéinurie profonde causée par la PR, et n’ont été enregistrés que chez 10 % des chiens. Cependant, une proportion similaire (15 %) a été rapportée précédemment dans la glomérulonéphrite canine.14 Chez les chiens présentant un syndrome néphrotique, la concentration médiane d’albumine sérique était < 1 g/dL, ce qui suggère que cette manifestation clinique ne se produit qu’en cas d’hypoalbuminémie sévère. Il est intéressant de noter que le syndrome néphrotique n’a pas été enregistré chez les CSP, probablement en raison de leur dépôt amyloïde principalement médullaire, plutôt que glomérulaire, ce qui entraîne une protéinurie moins sévère par rapport aux NSP.8

La forte proportion de leucocytose dans l’étude (61%) est probablement associée à la forte occurrence de maladies inflammatoires et néoplasiques prédisposantes (64%) dans les deux groupes. Dans les CSP, la leucocytose est probablement associée à la proportion élevée de FSF. Dans la fièvre méditerranéenne familiale humaine, une condition similaire, environ 66% des patients présentent une leucocytose, même entre les épisodes de fièvre, et leurs concentrations de protéines de phase aiguë sont chroniquement augmentées.15 En outre, la leucocytose pourrait également avoir résulté d’une inflammation, secondaire au dépôt amyloïde des organes extrarénaux, qui a été plus fréquemment détecté dans les CSP par rapport aux NSP.

L’hypoprotéinémie a été enregistrée précédemment chez environ 70% des chiens atteints de PR.1, 7 L’hypoalbuminémie a été universellement identifiée dans cette étude, et a été la principale cause de l’hypoprotéinémie et de la diminution du rapport A/G. De même, la protéinurie et l’augmentation du rapport CUP étaient les anomalies urinaires les plus fréquemment détectées, résultant d’un dépôt amyloïde glomérulaire et d’une perte d’albumine urinaire persistante. La protéinurie était moins grave et moins fréquente chez les CSP que chez les NSP, ce qui est probablement attribuable à la proportion et à la gravité moindres de l’atteinte glomérulaire observée chez les premiers8, et probablement aussi au taux de filtration glomérulaire plus faible chez les CSP. La corrélation négative significative entre le rapport CUP et la concentration d’albumine sérique suggère que l’albumine est la principale protéine perdue dans l’urine, bien que des tests de confirmation tels que le rapport albumine-protéine urinaire ou l’électrophorèse des protéines urinaires n’aient pas été effectués. Une inflammation concomitante a probablement aussi contribué au développement de l’hypoalbuminémie, car l’albumine est une protéine de phase aiguë négative.16 De plus, la diminution de la production hépatique d’albumine pourrait avoir joué un rôle dans la pathogenèse de l’hypoalbuminémie en cas d’amylose hépatique, qui était plus fréquente chez les PSC que chez les PS. L’hypoalbuminémie, plus sévère chez les NSP, explique probablement la proportion plus élevée d’hypocalcémie et la concentration sérique médiane de calcium total plus faible dans ce groupe.

L’azotémie était la deuxième anomalie de biochimie sérique la plus fréquente dans cette étude, très probablement causée par une lésion rénale primaire, bien qu’une composante prérénale ait également pu être présente chez les chiens présentant une déshydratation. La concentration médiane de créatinine sérique était significativement plus élevée chez les CSP que chez les NSP, ce qui suggère que l’insuffisance rénale était plus avancée chez les CSP au moment de la présentation. L’amylodiose rénale et l’azotémie chez les CSP se développent à un âge relativement jeune par rapport aux NSP, ce qui peut entraîner une azotémie plus sévère au moment du diagnostic. Certains CSP peuvent avoir été présentés plus tard dans l’évolution de leur maladie en raison d’un diagnostic présumé d’amylose par leurs vétérinaires référents et de l’absence de traitement spécifique.

Malgré la différence significative de concentration de créatinine sérique entre les CSP et les NSP, il n’y avait pas de différence significative de concentration d’azote uréique sanguin entre ces groupes. Il y a plusieurs explications possibles à ces observations, mais comme il n’y avait pas de différences entre les groupes dans l’apparition de l’anorexie, des saignements gastro-intestinaux et de la déshydratation, une raison de la concentration relativement faible d’azote uréique sanguin chez les CSP pourrait être une diminution du taux de génération d’urée causée par une insuffisance hépatique. Cette dernière était couramment observée chez les CSP, comme en témoigne la forte occurrence de l’hyperbilirubinémie (75%) et du dépôt amyloïde hépatique.

L’activité sérique médiane plus élevée des enzymes hépatobiliaires et de la concentration totale de bilirubine, ainsi que la proportion plus élevée d’anomalies hépatobiliaires chez les CSP suggèrent également que l’amyloïdose systémique affecte couramment le foie dans cette race. Ceci est cohérent avec les observations précédentes d’amyloïdose chez les chats abyssins et les CSP, documentant une large distribution tissulaire du dépôt amyloïde, y compris le foie.8, 17

L’hypercholestérolémie a été détectée chez un 33% de nos chiens, sans différence de groupe. À l’inverse, dans les études précédentes sur la PR canine, l’hypercholestérolémie était l’anomalie biochimique la plus fréquemment rapportée.1, 7, 8 Cette incohérence est probablement liée à la proportion plus faible de syndrome néphrotique chez nos chiens. L’hypercholestérolémie dans la PR canine est associée à des concentrations élevées de SAA, qui est principalement transporté dans la circulation en association avec les HDL (HDLSAA). La pertinence physiologique de ce complexe reste controversée. La SAA peut jouer un rôle dans l’élimination du cholestérol de l’inflammation ou des sites de destruction des tissus, ou dans la réquisition des HDL pendant la réaction de phase aiguë, délivrant ainsi des phospholipides et du cholestérol aux cellules impliquées dans la réparation des tissus.18

L’isosthénurie a été observée chez environ la moitié des chiens, compatible avec la présence d’une IRC, et en accord avec les rapports précédents sur la PR canine.1, 7, 19 Il est intéressant de noter que la polyurie et la polydipsie n’ont été signalées par les propriétaires de chiens que dans 29 % des cas, peut-être parce que les propriétaires de chiens atteints d’IRC chronique, à progression lente et soutenue, s’habituent à la forte consommation d’eau quotidienne de leur animal et à sa polyurie, les percevant ainsi comme normales. Une faible gravité spécifique de l’urine diminue la sensibilité de la bandelette urinaire pour la détection de la protéinurie20, ce qui montre la nécessité d’utiliser des méthodes quantitatives plus précises pour mesurer la protéinurie, telles que le rapport UPC, le rapport albumine/créatinine urinaire ou la quantification de la microalbumine urinaire spécifique de l’espèce. Néanmoins, la protéinurie était invariablement présente dans les CSP et les NSP, avec une magnitude significativement plus élevée dans les NSP, probablement attribuable à une atteinte glomérulaire plus sévère et plus fréquente. De plus, à en juger par l’ampleur de l’azotémie, les CSP affectées ont probablement un taux de filtration glomérulaire inférieur à celui des NSP, et par conséquent une surface glomérulaire moindre à partir de laquelle les protéines sériques peuvent être perdues. L’occurrence constante de protéinurie observée chez les CSP dans la présente étude est plus élevée que dans les études précédentes (25-43%), mais elle est cohérente avec la présence de dépôts amyloïdes glomérulaires, enregistrés chez 79% de nos CSP. Bien que 16/91 des chiens présents présentaient une cystite documentée, le ratio CSP n’a été mesuré que chez les animaux dont le sédiment urinaire était inactif, et donc, l’infection des voies urinaires n’a probablement pas contribué au ratio CSP élevé. En outre, 92 % des chiens de l’étude présentaient un rapport UPC > 2, ce qui est cohérent avec l’origine glomérulaire de la plupart des protéines urinaires.21

L’hypoantithrombinémie a été observée chez 70 % des chiens chez lesquels l’antithrombine a été mesurée, probablement causée par une perte urinaire, une consommation (c’est-à-dire une coagulation intravasculaire disséminée), et potentiellement causée par une diminution de la production chez les chiens présentant une amylose hépatique sévère. En raison de la taille moléculaire similaire de l’antithrombine et de l’albumine, il faut s’attendre à une antithrombine urinaire en cas d’albuminurie rénale. Bien que l’antithrombine urinaire n’ait pas été mesurée, une antithrombinurie excessive était probablement présente, car l’activité antithrombine plasmatique et la concentration d’albumine sérique étaient significativement et positivement corrélées, et toutes deux étaient significativement et négativement corrélées avec le ratio CUP. Dans la présente étude, 14/16 chiens hypoantithrombinémiques avaient une albumine sérique < 2 g/dL, en accord avec les résultats précédents, ce qui suggère que les chiens ayant une concentration d’albumine sérique < 2 g/dL sont à risque d’hypoantithrombinémie et de thromboembolie conséquente22.

L’hyperfibrinogénémie était couramment observée, en accord avec les rapports précédents de maladie glomérulaire canine.22 Le fibrinogène étant une protéine de phase aiguë positive, l’hyperfibrinogénémie suggère une inflammation en cours.23 Elle était plus fréquente chez les CSP, ce qui soutient la présence d’une inflammation chronique, active et persistante. L’hyperfibrinogénémie et l’hypoantithrombinémie concomitantes ont probablement prédisposé ces chiens à la thrombose. La proportion de thromboembolie (21 %) est plus élevée que dans les études précédentes sur la PR canine (14 %).1 La pathogénie de l’état d’hypercoagulabilité dans la PR est multifactorielle et comprend une perte d’antithrombine urinaire, une production accrue de thromboxane plaquettaire (entraînant une augmentation de l’agrégation plaquettaire), et une hyperfibrinogénémie, avec une augmentation potentielle de la formation de complexes de fibrine24. Chez les patients atteints d’amylose humaine, la tendance à la thromboembolie est encore aggravée par l’augmentation des concentrations d’α2-antiplasmine, de cytokines procoagulantes, de facteurs de coagulation V, VII, VIII et X (qui augmentent tous au cours d’une réponse de phase aiguë) et de facteur de von Willebrand, l’augmentation de la viscosité plasmatique, la diminution des concentrations de plasminogène et de protéine S, la diminution du volume plasmatique et du débit sanguin, ainsi que la présence de lésions endothéliales et d’infections24, 25 Les présents résultats confirment le rôle de l’hypoantithrombinémie et de l’hyperfibrinogénémie dans la pathogenèse de la thromboembolie dans la PR canine. La thromboembolie est une complication potentiellement mortelle de la PR. La proportion de thromboembolie dans notre étude sous-estime probablement sa véritable prévalence dans la PR canine. Par conséquent, une surveillance hémostatique attentive doit être mise en place chez les chiens atteints de PR, en particulier chez ceux qui présentent une protéinurie marquée et une hypoalbuminémie (albumine sérique < 2 g/dL). La surveillance hémostatique doit inclure l’évaluation de la coagulation (par exemple, le temps de Quick et le fibrinogène), des anticoagulants (par exemple, l’antithrombine) et de la fibrinolyse (par exemple, les D-dimères). Sur la base d’observations antérieures, en cas d’hypoantithrombinémie sévère (<60%), un traitement par anticoagulants (par exemple, héparine de faible poids moléculaire) et aspirine à faible dose doit être fortement envisagé.26

Le temps médian avant la mort ou l’euthanasie était de 5 jours chez tous les chiens et chez les NSP et de seulement 2 jours chez les CSP, ce qui est considérablement plus court par rapport aux études antérieures sur l’amylose canine.22 L’insuffisance rénale sévère à la présentation était la cause la plus fréquente de décès, reflétée par le fait que la concentration de créatinine sérique était le seul analyte de laboratoire à la présentation qui était significativement associé au résultat, en accord avec les rapports précédents sur la maladie glomérulaire canine.Néanmoins, les véritables résultats sont difficiles à documenter avec une proportion élevée de chiens soumis à l’euthanasie.

La proportion plus élevée de dépôt amyloïde médullaire rénal, observée dans les CSP est en accord avec les rapports précédents.8 Cependant, la présence constante d’un dépôt amyloïde glomérulaire sévère et diffus dans les CSP est en contraste avec les observations précédentes.8 Il est tenable de spéculer que dans les CSP, le dépôt amyloïde se produit initialement dans la médulla rénale, et avec la progression de la maladie, son dépôt s’étend aux glomérules, comme une manifestation relativement tardive. En revanche, dans les PSN, le dépôt amyloïde glomérulaire se produit probablement initialement, et les autres sites rénaux sont affectés plus tard, avec la progression de la maladie. Cette hypothèse est soutenue par la néphropathie protéique plus sévère ainsi que par l’ampleur plus importante de l’hypoalbuminémie et la fréquence plus élevée du syndrome néphrotique observés dans les PSN. De même, les différences de distribution de l’amyloïde rénale entre les CSP et les NSP expliquent probablement les différences d’anomalies de laboratoire entre ces groupes, à savoir une azotémie plus sévère et une protéinurie plus légère chez les CSP. Ces différences de pathologie et d’anomalies de laboratoire dans la PR entre les races CSP et NSP suggèrent qu’il pourrait exister des différences intrinsèques dans la pathogenèse de la PR entre les races.

Les changements tubulointerstitiels et glomérulaires (par exemple, la fibrose) ont été rarement décrits dans la PR canine, ce qui suggère que la perfusion postglomérulaire est le plus souvent préservée, malgré le dépôt amyloïde glomérulaire en cours,8 contrairement aux observations dans l’amylose familiale des chats abyssins17. Dans la présente étude, les modifications tubulo-interstitielles et glomérulaires secondaires étaient fréquentes à la fois chez les CSP et les NSP, mais étaient plus sévères chez les NSP, tandis que l’amylose extrarénale (notamment hépatique et pancréatique) était plus fréquente chez les CSP, en accord avec les observations précédentes dans l’amylose familiale.8, 17 Les dépôts amyloïdes du système nerveux central étaient une découverte unique dans cette étude.

Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, les examens histopathologiques ont été réalisés par différents pathologistes, introduisant ainsi une variabilité, car l’interprétation des spécimens histopathologiques est subjective. Deuxièmement, il n’y a aucun moyen de s’assurer rétrospectivement que chaque biopsie rénale a été évaluée de manière similaire, y compris l’inspection minutieuse de toutes les parties de l’échantillon de biopsie rénale (c’est-à-dire les glomérules, les tubules et l’interstitium), et donc certaines lésions peuvent avoir été manquées ou sous-déclarées. Ces limitations sont probablement sans conséquence car la plupart des biopsies rénales ont été examinées dans une institution (UC Davis), tandis que les autres ont toutes été examinées par un seul pathologiste (HUVTH), en utilisant les directives établies par la 1ère institution (UC Davis). Troisièmement, chez 28 chiens, le diagnostic de PR était basé sur une biopsie percutanée plutôt que sur une nécropsie complète. Ainsi, les tissus prélevés chez les chiens lors de l’autopsie peuvent être biaisés en faveur de lésions plus sévères, tandis que les biopsies percutanées antemortem peuvent être biaisées en faveur de l’inclusion de lésions glomérulaires plus précoces. Enfin, certains des paramètres de laboratoire n’étaient disponibles que chez un petit nombre de chiens, diminuant ainsi la puissance statistique des comparaisons basées sur ces mesures.

En conclusion, les CSP développent une PR à un âge relativement plus jeune par rapport aux NSP, et présentent une azotémie plus sévère et une protéinurie plus légère. Le dépôt amyloïde rénal médullaire est plus fréquent chez les CSP par rapport aux NSP, alors que ces derniers présentent plus souvent un dépôt amyloïde glomérulaire. Cependant, l’atteinte glomérulaire est également fréquente dans les CSP. Les CSP ont une distribution plus large des dépôts amyloïdes tissulaires par rapport aux NSP, principalement hépatiques et pancréatiques. La concentration de créatinine à la présentation était un indicateur pronostique significatif et était positivement associée au décès ou à l’euthanasie.